CN115286616A - 结合sigma-2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于放射性药物化学及临床核医学领域，具体涉及结合sigma‑2(σ2)受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用。所述化合物的结构通式如式(I)所示，其对于σ2受体具有纳摩尔数量级亲和性、高亚型选择性和特异性。当式(I)化合物中R1基团为CH2CH2 18F或R2基团为OCH2CH2 18F时，经过18F对‑OTs取代的标记前体进行亲核取代制备相应的示踪剂，具有较高的放射化学产率与放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于肿瘤增殖状态的PET显像，具有广阔的临床应用前景。
Figure DDA0003768747910000011

Description

结合sigma-2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及放射性药物化学及临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种结合sigma-2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用。
背景技术
癌症是仅次于心脑血管疾病的第二大死亡疾病，对人类健康有重大威胁。2021年全球癌症死亡病例996万例，中国超300万例，占全球总人数的1/3，其中肺癌、前列腺癌和乳腺癌是发病最高、造成死亡最多的癌症类型。脑恶性胶质瘤是目前世界性难题。所以，开发具有临床应用价值的肿瘤显像剂(特别是针对疑难病症脑胶质瘤)，有助于对癌症病人进行早期筛查以及个性化治疗。
Sigma(σ)受体是不同于阿片受体的一种新型受体，包括sigma-1(σ1)和σ2两种亚型。σ2受体作为肿瘤增殖标志物，在增殖状态下的肿瘤细胞中高度表达，是静息状态下的肿瘤细胞的10倍左右。其激动剂对乳腺癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌和结缔组织的各种癌细胞均有较强的抑制活性，且σ2受体激动剂的抗肿瘤增殖作用具有时间和剂量依赖性。
一直以来σ2受体在肿瘤研究领域中都非常活跃，其放射性核素(特别是99mTc和18F)标记的σ2配体常用于肿瘤显像研究。尽管有多种σ2受体放射性配体用于肿瘤显像报道，如PET显像剂[18F]ISO-1和[18F]RHM-4，以及SPECT显像剂[125I]RHM-4。但目前只有PET显像剂[18F]ISO-1进入了I期临床试验阶段，用于多项肿瘤研究(如乳腺癌，淋巴瘤，头颈癌)。尽管[18F]ISO-1进入了临床人体试验研究，但该探针还存在一些不足，如与σ2受体的亲和性和特异性不高，对σ1受体的亚型选择性较差，以及脂溶性相对较高(logD7.4＝3.06)所导致的组织非靶摄取较高，干扰肿瘤阳性信号的判断等。
因此，开发具有高亲和性、高选择性的σ2受体分子探针，可为肿瘤增殖状态可视化提供灵敏的工具。
放射性核素18F具有适宜的半衰期(T1/2＝109min)，制备方便，可用于PET无创、定量分析等优良性质。因此研究具有适宜亲和性、高选择性，且在生物体内代谢性质优良的18F标记的特异性σ2受体PET显像剂，对肿瘤增殖状态可视化研究具有重要的临床应用前景和意义。
发明内容
针对现有σ2受体分子探针存在的问题，本发明提供一种可结合σ2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物及其制备方法与应用。该化合物对于σ2受体具有纳摩尔数量级亲和性、高亚型选择性和特异性，可应用于肿瘤增殖状态的PET显像，具有广阔的临床应用前景。
第一方面，本发明所述的可结合σ2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物，其具有通式(I)所示结构：
Figure BDA0003768747890000021
式中：
n＝0时，R1为CH2CH2F或CH2CH2 18F，R2为H；
R1为CH3，R2为OCH2CH2F或OCH2CH2 18F；
n＝1时，R1为CH2CH2F或CH2CH2 18F，R2为H；
R1为CH3，R2为OCH2CH2F或OCH2CH2 18F。
优选地，当R1为CH2CH2 18F或R2为OCH2CH2 18F时，所述化合物可用于显像。
第二方面，本发明进一步提供上述化合物的制备方法。
方法一、当通式(I)中R1为CH2CH2F或CH2CH2 18F，R2为H时，对应的化合物通过下述合成途径制得：
Figure BDA0003768747890000031
上述合成途径对应的制备步骤如下：
(a)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物1(二碳酸二叔丁酯)在NaH作用下室温反应，得到化合物2；
(b)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物2与1,4-二溴丁烷在碳酸钾、三乙胺作用下反应，得到化合物3；反应温度为60-62℃；
(c)在溶剂乙腈中，化合物3与5,6-二甲氧基异吲哚啉或者6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碳酸钾、三乙胺作用下反应，得到化合物4或化合物5；
(d)在溶剂二氯甲烷中，化合物4或化合物5与三氟乙酸室温反应，得到化合物6或化合物7；
(e)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物6或化合物7与1-溴-2-氟乙烷在碳酸钾、四丁基碘化铵作用下反应，得到化合物8或9；反应温度为60-62℃；
(f)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物6或化合物7与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷或苄基2-溴乙基醚在碳酸钾、四丁基碘化铵作用下反应，得到化合物10或化合物11；反应温度为60-62℃；
(g)在溶剂甲醇中，化合物10在4mol/L盐酸甲醇溶液中室温搅拌或化合物11与10％钯碳在氢气环境下反应，得到化合物12或化合物13；
(h)在溶剂二氯甲烷作用下，化合物12或化合物13与对甲苯磺酰氯在三乙胺、4-二甲氨基吡啶作用下室温下反应，得到化合物14或化合物15；对甲苯磺酰氯于0℃条件下加入；
(i)密封条件下，在溶剂乙腈中，化合物14或化合物15与4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷在碳酸钾作用下反应，得到18F标记的四氢异喹啉类σ2受体化合物[18F]8或[18F]9。
上述各步骤具体条件如下：
各步骤的反应试剂与条件如下：
(a)二碳酸二叔丁酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，室温反应12小时；
(b)1,4-二溴丁烷，碳酸钾，三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，60℃反应12小时；
(c)5,6-二甲氧基异吲哚啉或者6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，碳酸钾，三乙胺，乙腈，加热回流12小时；
(d)三氟乙酸，二氯甲烷，室温反应12小时；
(e)1-溴-2-氟乙烷，碳酸钾，四丁基碘化铵，N,N-二甲基甲酰胺，65℃，反应12小时；
(f)(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷或苄基2-溴乙基醚，碳酸钾，四丁基碘化铵，N,N-二甲基甲酰胺，60℃，反应2小时；
(g)4mol/L盐酸甲醇室温搅拌2小时或10％钯碳，氢气，甲醇，50℃，反应12小时；
(h)对甲苯磺酰氯，三乙胺，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，0℃加料，室温反应12小时；
(i)4,7,13,16,21,24-六氧-1，10-二氮双环[8.8.8]二十六烷(K2.2.2)，碳酸钾，乙腈，100℃，反应10分钟。
作为具体实施方式之一，当通式(I)中R1为CH2CH2 18F，R2为H时，上述步骤(i)具体包括如下步骤：
S1.分别用NaHCO3(10％)10mL，H2O 10mL，乙醇10mL活化QMA柱，用于捕获氟离子。
S2.用配制的1mL K2.2.2/K2CO3洗脱液将[18F]F-从QMA柱上洗脱到反应瓶中。在N2条件下110℃加热除水，再用无水乙腈干燥3次。
S3.待除水完成，将反应瓶密封，将标记前体(化合物14或15)2mg左右溶于0.5mL无水ACN中，用注射器转移至含有[18F]F-/K2.2.2复合物的反应瓶中充分混合，在100℃条件下加热10min，即得。
其中，S2中所述[18F]F-/K2.2.2复合物为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F]F-混合物，放射性活度10-1000mCi。
在本方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行分离纯化，作为优选，HPLC条件如下：HPLC半制备柱(ReproSil-Pur Basic-C18 column，250×10mm，5μm)流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为4mL/min。
在本方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行产品鉴定，作为优选，HPLC条件如下：分析色谱柱(ReproSil-Pur Basic-C18 column，250×4.6mm，5μm)，HPLC分析流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为1mL/min。
在上述条件下，可获得放射化学纯度大于98％的产品。
方法二、当通式(I)中R1为CH3，R2为OCH2CH2F或OCH2CH2 18F时，对应的化合物通过下述合成途径制得：
Figure BDA0003768747890000051
上述合成途径对应的制备步骤如下：
(a)在溶剂二氯甲烷中，化合物16与3,4-二氢-2H-吡喃在三氟乙酸作用下室温反应，得到化合物17；
(b)化合物17在甲胺水溶液室温反应，得到化合物18；
(c)在溶剂甲醇中，化合物18与10％钯碳在氢气环境下反应，得到化合物19；反应温度为50-52℃；
(d)在溶剂四氢呋喃中，化合物19与N,N'-羰基二咪唑在氮气环境中反应，得到化合物20；反应温度为65-67℃；
(e)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物20与化合物21在碳酸钾、四丁基碘化铵作用下反应，得到化合物22；反应温度为65-67℃；
(f)在溶剂乙腈中，化合物22与5,6-二甲氧基异吲哚啉或者6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碳酸钾、三乙胺作用下加热回流，得到化合物23或化合物24；
(g)在溶剂甲醇中，化合物23或化合物24在盐酸甲醇溶液中室温反应，得到化合物25或化合物26；
(h)在溶剂乙腈中，化合物25或化合物26与1-溴-2-氟乙烷在碳酸钾、三乙胺作用下加热回流，得到化合物27或化合物28；
(i)在溶剂乙腈中，化合物27或化合物28与1,2-双甲苯氧基乙烷在氢氧化钾作用下加热回流，得到化合物29或化合物30；
(j)在溶剂乙腈中，化合物29或化合物30与4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷(K2.2.2)在碳酸钾作用下反应，得到[18F]27和[18F]28。
各步骤的反应试剂与条件如下：
(a)3,4-二氢-2H-吡喃，三氟乙酸，二氯甲烷，室温反应2小时；
(b)甲胺水溶液，室温反应12小时；
(c)10％钯碳，氢气，甲醇，50℃，反应12小时；
(d)N,N'-羰基二咪唑，氮气，四氢呋喃，65℃，反应12小时；
(e)1,4-二溴丁烷，碳酸钾，四丁基碘化铵，N，N-二甲基甲酰胺，65℃，反应2小时；
(f)5,6-二甲氧基异吲哚啉或者6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，碳酸钾，三乙胺，乙腈，加热回流12小时；
(g)1mol/L盐酸甲醇溶液，甲醇，室温反应1小时；
(h)1-溴-2-氟乙烷，碳酸钾，三乙胺，乙腈，加热回流12小时；
(i)1,2-双甲苯氧基乙烷，氢氧化钾，乙腈，加热回流0.5小时；
(j)4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷(K 2.2.2)，碳酸钾，乙腈，100℃，反应10分钟。
作为具体实施方式之一，当通式(I)中R1为CH3，R2为OCH2CH2 18F时，上述步骤(j)具体包括如下步骤：
S1.分别用NaHCO3(10％)10mL，H2O 10mL，乙醇10mL活化QMA柱，用于捕获氟离子。
S2.用配制的1mL K2.2.2/K2CO3洗脱液将[18F]F-从QMA柱上洗脱到反应瓶中。在N2条件下110℃加热除水，再用无水乙腈干燥3次。
S3.待除水完成，将反应瓶密封，将标记前体(化合物29或30)2mg左右溶于0.5mL无水ACN中，用注射器转移至含有[18F]F-/K2.2.2复合物的反应瓶中充分混合，在100℃条件下加热10min，即得。
其中，S2中所述[18F]F-/K2.2.2复合物为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F-]混合物，放射性活度10-1000mCi。
在本方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行分离纯化，作为优选，HPLC条件如下：HPLC半制备柱(ReproSil-Pur Basic-C18 column，250×10mm，5μm)流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为4mL/min。
在本方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行产品鉴定，作为优选，HPLC条件如下：分析色谱柱(ReproSil-Pur Basic-C18 column，250×4.6mm，5μm)，HPLC分析流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为1mL/min。
在上述条件下，可获得放射化学纯度大于98％的产品。
第三方面，本发明进一步提供一种靶向σ2受体配体，其含有上述通式(I)所示的化合物。
第四方面，本发明还提供一种用于结合σ2受体的分子探针，含有所述通式(I)中R1为CH2CH2 18F，R2为H时对应的化合物，和/或R1为CH3，R2为OCH2CH2 18F时对应的化合物。
第五方面，本发明进一步提供一种靶向σ2受体的肿瘤显像剂，含有所述通式(I)中R1为CH2CH2 18F，R2为H时对应的化合物，和/或R1为CH3，R2为OCH2CH2 18F时对应的化合物。
第六方面，本发明进一步提供上述用于结合σ2受体的分子探针、靶向σ2受体的肿瘤显像剂在正电子发射断层显像剂中的应用，或在制备针对癌症病人诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的四氢异喹啉和异吲哚啉类σ2受体配体化合物对于σ2受体具有纳摩尔数量级亲和性、高亚型选择性和特异性。当式(I)化合物中R1基团为CH2CH2 18F或R2基团为OCH2CH2 18F时，经过18F对-OTs取代的标记前体进行亲核取代制备相应的示踪剂，具有较高的放射化学产率与放射化学纯度，具备优良生物学性质，可应用于肿瘤增殖状态的PET显像，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为抑制剂CM398对本发明实施例26中18F标记化合物[18F]9在正常小鼠体内外周脏器摄取抑制结果。
图2为本发明实施例26中18F标记化合物[18F]9在正常小鼠的P-gp底物实验。
图3为本发明实施例26中18F标记化合物[18F]9在U87MG荷瘤鼠体内PET显像和CM398抑制实验结果，图中A、B和C依次为30min、60min和120min时的显像结果；D、E和F依次为30min、60min和120min时的显像抑制结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明实施例1-14化合物的合成路线，以及实施例26放射性核素标记路线如下：
Figure BDA0003768747890000091
本发明实施例15-25化合物的合成路线，以及放射性核素氟-18标记路线如下：
Figure BDA0003768747890000092
本发明中关于溶液浓度所提到的“％”均表示体积百分比浓度，计算公式为：溶液的体积百分比浓度＝溶质体积/溶液体积×100％。
实施例1合成中间体2
在100mL的圆底烧瓶中加入原料1(1341mg,10mmol)和溶剂DMF(20mL)，然后加入NaH(288mg,12mmol)。原料(Boc)2O(2183mg,11mmol)用DMF溶解后，滴加到反应瓶中。混合溶液在常温下反应过夜，待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1)得到中间体2，结构如下。收率92％，白色固体，展开体系PE/EA＝2/1(Rf＝0.7)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.56(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.18-7.05(m,3H),1.70(s,9H).ESI-MS Calcd.For C12H15N2O3[M+H]+m/z 235.11；found m/z235.10.
Figure BDA0003768747890000101
实施例2合成中间体3
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体2(468mg,2mmol)和溶剂DMF(10mL)，然后依次加入K2CO3(553mg,4mmol)、三乙胺(405mg,4mmol)和原料1,4-二溴丁烷(432mg,2mmol)。混合溶液在60℃条件下加热过夜，待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝3/1)得到中间体3，结构如下。收率56％，淡黄色油状液体，展开体系PE/EA＝1/1(Rf＝0.5)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.12(td,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),3.47-3.42(m,2H),1.95-1.91(m,4H),1.67(s,9H).ESI-MS Calcd.For C16H22BrN2O3[M+H]+m/z369.08；found m/z 369.09.
Figure BDA0003768747890000102
实施例3合成中间体4
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体3(891mg,2.4mmol)和溶剂ACN(20mL)，然后依次加入K2CO3(674mg,4.9mmol)、三乙胺(245mg,2.4mmol)和原料5,6-二甲氧基异吲哚啉(475.7mg,2.6mmol)。混合溶液在加热条件下回流过夜，待反应完成，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1)得到中间体4，结构如下。收率43％，棕褐色油状物，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/0.5(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(s,2H),3.90(d,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,4H),3.83(s,6H),2.75(d,J＝8.3Hz,2H),1.86(p,J＝7.3Hz,2H),1.66(s,11H).ESI-MS Calcd.For C26H34N3O5[M+H]+m/z 468.25；found m/z 468.25.
Figure BDA0003768747890000111
实施例4合成中间体5
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体3(411mg,1.2mmol)和溶剂ACN(20mL)，然后依次加入K2CO3(332mg,2.4mmol)、三乙胺(243mg,2.4mmol)和原料6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(288mg,1.25mmol)。混合溶液在加热条件下回流过夜，待反应完成，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1)得到中间体5，结构如下。收率53％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/0.5(Rf＝0.6)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),6.50(s,1H),3.90(t,J＝7.2Hz,2H),3.83(d,J＝3.3Hz,6H),3.56(s,2H),2.82(t,J＝5.9Hz,2H),2.72(s,2H),2.57(s,2H),1.84(p,J＝7.4Hz,2H),1.67(s,11H).ESI-MS Calcd.ForC27H36N3O5[M+H]+m/z 482.26；found m/z 482.26.
Figure BDA0003768747890000121
实施例5合成中间体6
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体4(456.2mg,0.98mmol)和溶剂DCM(5mL)，然后加入TFA(0.5mL)。混合溶液在常温下搅拌1h后，加入饱和NaHCO3溶液中和TFA。再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/1)得到中间体6，结构如下。收率66％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1(Rf＝0.1)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),7.07-7.03(m,3H),6.99(d,J＝7.1Hz,1H),6.71(s,2H),3.96-3.90(m,6H),3.83(s,6H),2.82(t,J＝5.2Hz,2H),1.87(q,J＝7.3Hz,2H),1.74-1.67(m,2H).ESI-MS Calcd.For C21H36N3O3[M+H]+m/z 368.20；found m/z 368.20.
Figure BDA0003768747890000122
实施例6合成中间体7
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体5(1169mg,2.43mmol)和溶剂DCM(10mL)，然后加入TFA(2mL)。混合溶液在常温下搅拌1h后，加入饱和NaHCO3溶液中和TFA。再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/1)得到中间体7，结构如下。收率93％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1(Rf＝0.4)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.46(s,1H),7.12-6.97(m,4H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),3.94(t,J＝7.1Hz,2H),3.82(d,J＝5.7Hz,6H),3.55(s,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.71(d,J＝5.7Hz,2H),2.57(t,J＝7.4Hz,2H),1.86(p,J＝7.2Hz,2H),1.70(q,J＝8.2Hz,2H).ESI-MSCalcd.For C22H28N3O3[M+H]+m/z 382.21；found m/z 382.23.
Figure BDA0003768747890000131
实施例7合成标准品8
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体7(51.1mg,0.14mmol)和溶剂DMF(5mL)，然后依次加入K2CO3(60.7mg,0.44mmol)和原料1-Bromo-2-fluoroethane(55.1mg,0.43mmol)以及相转移催化剂TBAI(15.1mg,20％mmol)。混合溶液在60℃条件下反应过夜。待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1)得到标准品8，结构如下。收率39％，黄色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/1(Rf＝0.2)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.08(d,J＝3.2Hz,3H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),6.72(s,2H),4.81-4.61(m,2H),4.18(dt,J＝26.0,4.9Hz,2H),3.98-3.87(m,6H),3.84(s,6H),2.81(s,2H),1.93-1.82(m,2H),1.73-1.66(m,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ153.98,148.57,132.00,129.66,129.54,121.58,121.37,108.75,108.48,107.00,82.18(d,J＝170.6Hz),59.08,56.25,55.28,41.62(d,J＝19.6Hz),40.80,26.19,25.97.
19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-220.57.HR-MS Calcd.For C23H29FN3O3[M+H]+m/z 414.2183；found m/z 414.2187.
Figure BDA0003768747890000132
实施例8合成标准品9
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体7(241mg,0.64mmol)和溶剂DMF(10mL)，然后依次加入K2CO3(346mg,2.5mmol)和原料1-Bromo-2-fluoroethane(190mg,1.25mmol)以及相转移催化剂TBAI(48mg,20％mmol)。混合溶液在60℃条件下反应过夜。待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1)得到中间体9，结构如下。收率58％，黄色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/1(Rf＝0.5)。1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.09-7.05(m,3H),7.03-7.01(m,1H),6.58(s,1H),6.50(s,1H),4.71(dt,J＝47.1,4.9Hz,2H),4.18(dt,J＝26.1,4.9Hz,2H),3.95-3.93(m,2H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.53(s,2H),2.80(s,2H),2.69(s,2H),2.55(s,2H),1.85(q,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.60(m,2H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ154.21,147.62,147.31,129.77,129.42,121.50,121.37,111.43,109.57,108.25,107.90,82.33(d,J＝171.5Hz),57.60,56.80-54.30(m),51.05,41.81(d,J＝21.8Hz),41.06,28.66,26.31,24.40.19F NMR(564MHz,Chloroform-d)δ-220.74.HR-MS Calcd.For C16H24FN2O[M+H]+m/z 428.2344；found m/z 428.2347.
Figure BDA0003768747890000141
实施例9合成中间体10
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体6(113mg,0.31mmol)和溶剂DMF(5mL)，然后依次加入K2CO3(188mg,1.36mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(229mg,0.96mmol)以及相转移催化剂TBAI(58mg,20％mmol)。混合溶液在60℃条件下反应2h。待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1)得到中间体10，结构如下。收率81％，无色油状液体，展开体系EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/1/1(Rf＝0.5)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.14(dd,J＝5.8,3.2Hz,2H),6.98(dd,J＝5.8,3.2Hz,2H),6.78(s,2H),3.90(t,J＝5.3Hz,2H),3.82(t,J＝7.1Hz,2H),3.80(t,J＝5.3Hz,2H),3.68(s,4H),3.66(s,6H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.68(p,J＝7.2Hz,2H),1.47(q,J＝7.5Hz,2H),0.67(s,9H),-0.22(s,6H).ESI-MS Calcd.For C29H44N3O4Si[M+H]+m/z 526.31；found m/z 526.49.
Figure BDA0003768747890000151
实施例10合成中间体11
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体7(180mg,0.47mmol)和溶剂DMF(10mL)，然后依次加入K2CO3(346mg,2.5mmol)和苄基-2-溴乙基醚(258mg,1.2mmol)以及相转移催化剂TBAI(74mg,20％mmol)。混合溶液在60℃条件下反应2小时。待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/20/1/1)得到中间体11，结构如下。收率98％，淡黄色油状液体，展开体系EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/1/1(Rf＝0.5)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.29-7.20(m,8H),7.13-6.99(m,4H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),4.50(s,2H),4.09(d,J＝4.6Hz,2H),3.92(t,J＝7.0Hz,2H),3.83(d,J＝2.8Hz,6H),3.77(t,J＝4.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.80(d,J＝5.8Hz,2H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),1.84(p,J＝7.2Hz,2H),1.67(t,J＝7.6Hz,2H).ESI-MS Calcd.For C31H38N3O4[M+H]+m/z 516.29；found m/z 516.30.
Figure BDA0003768747890000152
实施例11合成中间体12
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体10(156.1mg,0.30mmol)和溶剂MeOH(5mL)，然后加入4mol/L盐酸甲醇溶液(2mL)室温搅拌2小时。反应完成后，向反应瓶中加入20mL水，再加入NaHCO3溶液中和至pH为7-8，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/MeOH/TEA ＝20/10/1/1)得到中间体12，结构如下。收率72％，淡黄色固体，EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/4/1(Rf＝0.3)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.14(m,5H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.97(m,2H),6.77(s,2H),4.41(s,2H),4.02(t,J＝5.4Hz,2H),3.84(t,J＝7.1Hz,2H),3.67(d,J＝3.5Hz,6H),3.66(s,6H),2.60(t,J＝7.1Hz,2H),1.69(p,J＝7.2Hz,2H),1.45(p,J＝7.1Hz,2H).ESI-MS Calcd.For C23H30N3O4[M+H]+m/z 412.22；found m/z 412.21.
Figure BDA0003768747890000161
实施例12合成中间体13
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体11(237mg,0.46mmol)和溶剂MeOH(20mL)，然后加入10％Pd/C(50mg,20％mmol)。混合溶液在氢气环境下，50℃加热12h。待反应完成后，过滤不溶固体，合并有机相减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/1/1)得到中间体13，结构如下。收率76％，白色固体，EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/1/1(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.10-7.02(m,4H),6.58(s,1H),6.50(s,1H),4.06-4.03(m,2H),3.97-3.93(m,4H),3.83(d,J＝2.8Hz,6H),3.67(s,2H),2.86(s,4H),2.67(s,2H),1.90-1.82(m,2H),1.74(d,J＝8.0Hz,2H).ESI-MS Calcd.For C24H32N3O4[M+H]+m/z426.24；found m/z 426.25.
Figure BDA0003768747890000162
实施例13合成标记前体14
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体13(88mg,0.21mmol)和溶剂DCM(5mL)、TEA(21mg,0.3mmol)和催化剂DMAP(7mg,20％mmol)，然后在冰浴条件下加入TsCl(89.5mg,0.47mmol)。自然升温到常温，搅拌12h。待反应完成后，向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/2/1)得到标记前体14，结构如下。收率45％，淡黄色固体，展开体系EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/2/1(Rf＝0.5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝5.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.79(s,2H),4.25(t,J＝4.8Hz,2H),4.05(t,J＝4.9Hz,2H),3.75(t,J＝6.9Hz,6H),3.66(s,6H),2.66(s,2H),2.27(s,3H),1.64(q,J＝7.7Hz,2H),1.51-1.41(m,2H).ESI-MS Calcd.For C30H36N3O6S[M+H]+m/z566.23；found m/z566.49.
Figure BDA0003768747890000171
实施例14合成标记前体15
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体13(148mg,0.35mmol)和溶剂DCM(10mL)、TEA(101mg,1mmol)和催化剂DMAP(9mg,20％mmol)，然后在冰浴条件下加入TsCl(134mg,0.7mmol)。自然升温到常温，搅拌12h。待反应完成后，向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/1/1)得到标记前体15，结构如下。收率78％，白色固体，展开体系EA/PE/MeOH/TEA＝20/10/1/1(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-7.02(m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.57(s,1H),6.49(s,1H),4.31(t,J＝5.3Hz,2H),4.12(t,J＝5.3Hz,2H),3.82(d,J＝5.7Hz,8H),3.55(s,2H),2.80(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,2H),2.54(d,J＝7.9Hz,2H),2.38(s,3H),1.80(q,J＝7.3Hz,2H),1.66(q,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ153.85,147.59,147.27,144.85,132.44,129.79,129.36,129.26,127.81,126.15,121.54,121.48,111.38,109.52,108.19,107.79,77.35,67.79,57.58,56.00,55.98,55.73,51.07,40.95,40.44,31.67,28.66,26.27,24.33,22.74,21.74,14.22.HR-MSCalcd.For C31H38N3O6S[M+H]+m/z 580.2476；found m/z 580.2471.
Figure BDA0003768747890000181
实施例15合成中间体17
在100mL的圆底烧瓶中加入原料16(3142mg,20mmol)和溶剂DCM(20mL)，然后加入DHP(4206mg,50mmol)和催化量TFA(456mg,20％mmol,0.31mL)。混合溶液在常温下搅拌2h后，加入饱和NaHCO3溶液中和TFA。待反应完成后，向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝20/1)得到中间体17，结构如下。收率98％，淡黄色固体，展开体系PE/EA＝10/1(Rf＝0.5)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(td,J＝9.2,5.7Hz,1H),6.99-6.85(m,2H),5.51(t,J＝3.0Hz,1H),3.78(td,J＝11.0,3.0Hz,1H),3.65(dddd,J＝11.4,4.5,3.5,1.5Hz,1H),1.95-1.86(m,3H),1.75-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,3H).ESI-MSCalcd.For C11H13FNO4[M+Na]+m/z242.06；found m/z 242.06.
Figure BDA0003768747890000182
实施例16合成中间体18
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体17(485mg,2mmol)，再加入甲胺水溶液(20mL)。溶液在常温下搅拌过夜。待反应完成后，向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝10/1)得到中间体18，结构如下。收率81％，淡黄色油状液体，展开体系PE/EA＝5/1(Rf＝0.6)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(s,1H),8.13(dd,J＝9.2,3.9Hz,1H),6.43-6.31(m,2H),5.54(t,J＝3.1Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.65(dtd,J＝11.3,4.0,1.4Hz,1H),2.99(s,3H),2.03-1.94(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.76-1.53(m,5H).ESI-MS Calcd.For C12H17N2O4[M+H]+m/z 253.12；found m/z 253.12.
Figure BDA0003768747890000191
实施例17合成中间体19
在100mL的圆底烧瓶中加入中间体18(882mg,3.49mmol)和溶剂MeOH(10mL)，再加入10％Pd/C(90mg,20％mmol)。在氢气环境下50℃加热过夜。待反应完成后，过滤固体不溶物并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1)得到中间体19，结构如下。收率81％，红棕色油状液体，展开体系PE/EA＝5/1(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.39(s,2H),5.32(t,J＝3.4Hz,1H),3.97(ddd,J＝12.0,9.1,3.2Hz,1H),3.59(dtd,J＝11.4,4.3,1.6Hz,1H),3.22(s,2H),2.84(s,3H),2.09-1.91(m,1H),1.89-1.79(m,2H),1.74-1.53(m,3H).ESI-MS Calcd.For C12H19N2O2[M+H]+m/z223.14；found m/z 223.16.
Figure BDA0003768747890000192
实施例18合成中间体20
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体19(250mg,2mmol)和溶剂THF(10mL)，再加入原料CDI(973mg,6mmol)。混合溶液65℃条件下加热过夜。待反应完成后，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(DCM/EA＝5/1)得到中间体20，结构如下。收率32％，白色固体，展开体系DCM/EA＝5/1(Rf＝0.6)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.54(q,J＝3.2Hz,1H),3.80(ddd,J＝11.1,9.3,3.4Hz,1H),3.59-3.56(m,1H),3.29(s,3H),1.95-1.73(m,3H),1.66-1.54(m,3H).ESI-MS Calcd.For C13H17N2O3[M+H]+m/z249.12；found m/z 249.21.
Figure BDA0003768747890000193
实施例19合成中间体22
在100mL的圆底烧瓶中加入原料20(250mg,1mmol)和溶剂DMF(5mL)，然后依次加入K2CO3(553mg,4mmol)和相转移催化剂TBAI(74mg,20％mmol)以及原料21,1-Bromo-2-fluoroethane(260mg,1.2mmol)。混合溶液在65℃条件下反应过夜。待反应完成，再向反应瓶中加入50mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1)得到中间体22，结构如下。收率64％，无色油状液体，展开体系PE/EA＝2/1(Rf＝0.5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.43(t,J＝3.3Hz,1H),3.85-3.79(m,3H),3.58-3.52(m,3H),3.29(s,3H),1.93-1.72(m,8H),1.66-1.55(m,3H).ESI-MS Calcd.For C17H24BrN2O3[M+H]+m/z 383.10；found m/z 383.10.
Figure BDA0003768747890000201
实施例20合成中间体25
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体22(164mg,0.43mmol)和溶剂ACN(10mL)，然后依次加入K2CO3(237mg,1.7mmol)、三乙胺(174mg,1.7mmol)和原料5,6-二甲氧基异吲哚啉(101mg,0.47mmol)。混合溶液在加热条件下回流过夜，待反应完成，减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体23的粗产品。不分离纯化，直接进行下一步水解。
将粗产品23溶于MeOH溶剂中，加入1mL的氯化氢甲醇溶液(1M)。混合溶液在常温下搅拌1h后用氨水中和，并调节pH大于8。用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/3/1)得到中间体25，结构如下。收率51％，粉白色色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/3/1(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,2H),6.51(s,1H),6.42(d,J＝8.3Hz,1H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.69(s,4H),3.67(s,6H),3.21(s,3H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.44(d,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS Calcd.For C22H28N3O4[M+H]+m/z 398.48；found m/z 398.22.
Figure BDA0003768747890000211
实施例21合成中间体26
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体22(246mg,0.65mmol)和溶剂ACN(10mL)，然后依次加入K2CO3(346mg,2.5mmol)、三乙胺(253mg,2.5mmol)和原料6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(184mg,0.8mmol)。混合溶液在加热条件下回流过夜，待反应完成，减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体24的粗产品。不分离纯化，直接进行下一步水解。
将粗产品24溶于MeOH溶剂中，加入1mL的氯化氢甲醇溶液(1M)。混合溶液在常温下搅拌1h后用氨水中和，并调节pH大于8。用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/3/1)得到中间体26，结构如下。收率51％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/3/1(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.59(s,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),6.44(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),3.78(t,J＝7.0Hz,2H),3.69(d,J＝2.5Hz,6H),3.40(s,2H),3.24(s,3H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,3H),2.42(t,J＝7.1Hz,2H),1.66(p,J＝7.3Hz,2H),1.49(p,J＝7.2Hz,2H).ESI-MS Calcd.For C23H30N3O4[M+H]+m/z 412.22；found m/z 412.23.
Figure BDA0003768747890000212
实施例22合成标准品27
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体25(60mg,0.15mmol)和溶剂ACN(10mL)，然后依次加入K2CO3(104mg,0.75mmol)、三乙胺(31mg,0.3mmol)和原料1-Bromo-2-fluoroethane(38mg,0.3mmol)，混合溶液在加热条件下回流过夜。待反应完成，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/3/1)得到标准品27，结构如下。收率54％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝30/6/3/1(Rf＝0.4)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.79(s,2H),6.62(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.78-4.60(m,2H),4.25-4.13(m,2H),3.79(t,J＝7.0Hz,2H),3.68(s,4H),3.67(s,6H),3.26(s,3H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),1.66(p,J＝6.9Hz,2H),1.45(q,J＝7.6Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ154.48,154.20,148.56,132.05,131.10,123.84,108.65,107.65,107.01,96.44,82.78(d,J＝167.6Hz),68.40(d,J＝19.6Hz),59.09,56.25,55.32,40.80,27.48,26.29,26.00.
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-210.70.HR-MS Calcd.For C24H30FN3O4[M+H]+m/z444.2299；found m/z 444.2293.
Figure BDA0003768747890000221
实施例23合成标准品28
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体27(103mg,0.25mmol)和溶剂ACN(10mL)，然后依次加入K2CO3(138mg,1mmol)、三乙胺(50mg,0.5mmol)和原料1-溴-2-氟乙烷(64mg,0.5mmol)，混合溶液在加热条件下回流过夜。待反应完成，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/3/1)得到标准品28，结构如下。收率51％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝20/10/1/1(Rf＝0.5)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.88-6.87(m,1H),6.63(d,J＝7.7Hz,2H),6.58(s,1H),6.50(s,1H),4.80-4.78(m,1H),4.72-4.70(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.20-4.19(m,1H),3.91-3.88(m,2H),3.83(d,J＝4.0Hz,6H),3.55(s,2H),3.37(s,3H),2.81(s,2H),2.72(s,2H),2.56(s,2H),1.82(p,J＝7.3Hz,2H),1.68-1.67(m,2H).19F NMR(565MHz,Chloroform-d)δ-223.64.13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ154.82,154.24,147.63,147.31,131.06,124.10,111.44,109.58,107.92,107.33,96.26,82.10(d,J＝170.7Hz),68.43(d,J＝20.4Hz),57.56,55.99(d,J＝4.8Hz),55.69,50.99,41.03,29.77,28.58,27.22,26.36,24.32.HR-MS Calcd.For C23H30N3O4[M+H]+m/z 458.2450；found m/z458.2455.
Figure BDA0003768747890000231
实施例24合成标记前体29
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体25(56mg,0.14mmol)和溶剂ACN(10mL)，然后依次加入KOH(15mg,0.27mmol)、三乙胺(13.8mg,0.14mmol)和原料1,2-双(甲苯磺酰氧基)乙烷(149.2mg,0.4mmol)，混合溶液在加热条件下回流20min。待反应完成，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝30/10/1/1)得到标记前体29，结构如下。收率28％，淡黄色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝30/10/1/1(Rf＝0.2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(s,2H),6.70(s,1H),6.50(d,J＝7.0Hz,1H),4.29(d,J＝4.9Hz,2H),4.12(d,J＝4.6Hz,2H),3.78(s,2H),3.69(s,3H),3.67(s,6H),3.24(s,4H),2.62(d,J＝11.5Hz,2H),2.37(s,3H),1.67(d,J＝12.9Hz,2H),1.44(s,2H).HR-MSCalcd.For C31H38N3O7S[M+H]+m/z 596.2424；found m/z 596.2427.
Figure BDA0003768747890000232
实施例25合成标记前体30
在50mL的圆底烧瓶中加入中间体26(46.7mg,0.11mmol)和溶剂ACN(10mL)，然后依次加入KOH(12mg,0.22mmol)、三乙胺(11.2mg,0.11mmol)和原料1,2-双(甲苯磺酰氧基)乙烷(126mg,0.3mmol)，混合溶液在加热条件下回流20min。待反应完成，通过减压蒸馏除去反应溶剂，再向反应瓶中加入20mL水，用DCM萃取(3×10mL)。有机相用饱和食盐水清洗，合并有机相并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(EA/PE/TEA/MeOH＝30/10/1/1)得到标记前体30，结构如下。收率68％，白色固体，展开体系EA/PE/TEA/MeOH＝30/10/1/1(Rf＝0.3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,2H),6.51(s,1H),6.42(d,J＝8.3Hz,1H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.69(s,4H),3.67(s,6H),3.21(s,3H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.44(d,J＝7.5Hz,2H).ESI-MS Calcd.For C31H38N3O7S[M+H]+m/z 610.26；found m/z 610.38.
Figure BDA0003768747890000241
实施例26 18F标记的四氢异喹啉类σ2受体化合物[18F]9的制备
包括以下步骤：
(1)分别用NaHCO3(10％)10mL,H2O 10mL,乙醇10mL活化QMA柱，用于捕获氟离子。用10mL乙醇和H2O活化C-18小柱，用于固相萃取。
(2)用配制的1mL K2.2.2/K2CO3洗脱液将[18F]F-从QMA柱上洗脱到反应瓶中。在N2条件下110℃加热除水，再用无水乙腈干燥3次。
(3)待除水完成，将反应瓶密封，将2-3mg标记前体(化合物15)2mg左右溶于0.5mL无水ACN中，用注射器转移至含有[18F]F-/K2.2.2复合物的反应瓶中充分混合，在100℃条件下加热10min，即得。
Figure BDA0003768747890000242
其中，(3)中所述[18F]F-/K2.2.2复合物为含有13mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷和1.1mg碳酸钾的K+[18F]F-混合物，放射性活度10-1000mCi。
(4)反应结束后，冷却至室温，测定放射性活度，通过HPLC进行产物的分离纯化。在本方案中，作为优选，HPLC条件如下：HPLC半制备柱(ReproSil-Pur Basic-C18 column,250×10mm,5μm)流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为4mL/min。
(5)分离纯化后的产品鉴定：在本方案中，用HPLC对所得到的反应产物进行产品鉴定，作为优选，HPLC条件如下：分析色谱柱(ReproSil-Pur Basic-C18column,250×4.6mm,5μm)，HPLC分析流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为1mL/min。通过HPLC分离纯化，鉴定其放射化学纯度大于99％，放射化学产率为37％-54％。
本发明中涉及的18F标记的四氢异喹啉类σ2受体化合物[18F]9的制备方法可适用于化合物[18F]8、[18F]27和[18F]28的制备。
制备方法如下：
Figure BDA0003768747890000251
实施例27结合σ2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物的性能
本实施例中涉及的σ2受体配体及相应的18F标记的化合物由实施例1-27制备。
1.放射性配体受体竞争结合实验(Ki值测定)：
σ受体配体化合物对σ受体的体外亲和力采用放射性配体受体竞争结合分析方法测定。
σ1受体亲和性的测定是采用人的σ1转染的HEK293细胞(Universitéde NiceSophia-Antipolis,France)和(+)-[3H]pentazocine(PerkinElmer,1070GBq/mmol)作为受体组织和结合配体。
σ2受体亲和性的测定采用大鼠肝膜蛋白和[3H]DTG(PerkinElmer,1147GBq/mmol，在10μM dextrallorphan的存在下)作为受体组织和结合配体。
用100μM氟哌啶醇测定(+)-[3H]pentazocine和[3H]DTG的非特异性结合。(+)-[3H]pentazocine和[3H]DTG的解离常数Kd分别为6.9nM和29nM。
(1)取大鼠肝，匀浆，用50mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4，室温)冲洗，离心(15000r/min)后弃去上清液，再次用缓冲液冲洗离心，重复5-6次，按1g组织/10mL缓冲液的配比冷冻后备用。用于测定σ1受体亲和性的人的sigma-1转染的HEK293细胞匀浆液处理同上。
(2)取5mL冷冻的膜蛋白组织，解冻离心后用缓冲液洗涤2次后加入缓冲液稀释为12mL的溶液备用。
(3)将化合物用DMSO溶解，用缓冲液配成浓度为10-11M-10-5M的溶液备用。
(4)实验分为总结合组、非特异性结合组和实验组。向总结合组中加入100μL对应的放射性配体、200μL组织液和700μL结合缓冲液。非特异性结合组再加入100μL氟哌啶醇，实验组将200μL组织液换成待测化合物溶液。三组的总体积均是1mL。
(5)将溶液涡旋后，于室温孵育60min，用0.3％新制PEI(90min，冷冻)提前处理的玻璃纤维滤纸(GF/B)真空过滤。用细胞收集器收集膜蛋白和游离的放射性配体，滤膜放入计数管中测定放射性计数。
(6)实验重复三次，用迭代非线性曲线拟合法得出使放射性配体与受体结合量减少一半所需化合物的浓度(IC50值)，应用Cheng-Prusoff方程，由IC50值计算得出抑制常数(Ki值)。
Figure BDA0003768747890000261
上式中，[LT]为放射性配体的浓度，Kd为放射性配体与受体结合的平衡解离常数，Kd可通过Scatchard法求得，由上述的Kd和IC50值，可应用上式计算出各配体的Ki值，计算结果见表1。
表1受体配体对σ1受体和σ2受体的抑制常数
Figure BDA0003768747890000262
Figure BDA0003768747890000271
通过上述的竞争结合实验结果可知，实施例8、实施例22和实施例23的化合物对于σ2受体具有高亲和性(在纳摩尔数量级)和高亚型选择性，是较少数报道的具有纳摩尔数量级亲和性及低脂溶性的用于PET显像的σ2受体示踪剂。即，实施例8制备的四氢异喹啉类化合物及实施例26制备的放射性核素标记化合物，有潜力发展为适用于临床的σ2受体肿瘤显像剂。
另外，通过体外受体-配体竞争结合实验，分别分析了实施例8、22和23的化合物与SERT(5-HT)、5-HT1A、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A、5-HT6、5-HT7A、D3、D4、M3、M5、α1A、α1B、α2A、α2B、α2C、α1D、β1、H1和MOR等四十多种受体的亲和性，表明实施例8除了与5-HT2B、α2A、α2C外，与上述四十多种受体均具有较低亲和性，实施例22和23的化合物除了与α2A、α2C外，与上述四十多种受体均具有较低亲和性。即，实施例8、实施例22和实施例23的化合物对上述多种受体均具有高选择性。
2.实施例26制备的18F标记的四氢异喹啉类σ2受体化合物[18F]9的理化性质
2.1脂水分配系数的测定
采用摇瓶法测定；准备等体积的PBS缓冲液(0.05M,pH＝7.4)以及正辛醇，将其混合均匀后放置过夜待用。取3.0mL PBS溶液及3.0mL正辛醇于离心管中，向其中加入将HPLC分离纯化后的18F标记的实施例26化合物(3.0MBq,10μL)，涡旋3分钟，然后4000rpm离心5分钟。取100μL PBS缓冲液和100μL正辛醇溶液，利用γ-counter测其放射性计数，计算logD7.4。取上述2.0mLPBS缓冲液以及2.0mL正辛醇于新的离心管中，加入1.0mL PBS缓冲液以及1.0mL正辛醇，重复以上步骤两次，取100μL PBS缓冲液和100μL正辛醇溶液，利用γ-counter测其放射性计数，计算logD7.4，进行三次平行实验，logD的计算公式为：
Figure BDA0003768747890000272
D＝(放射性示踪剂在1mL正辛醇中的计数)/(放射性示踪剂在1mL PBS缓冲液中的计数)
以上实验重复三次，测得18F标记的实施例26化合物的logD7.4＝1.56±0.02，说明18F标记的实施例26化合物具有较低的脂溶性，有望在生物分布中有效降低非特异性结合。
2.2体外生盐稳定性
将HPLC分离纯化后的18F标记的实施例26化合物(0.5MBq,100μL)配成7％的乙醇生盐溶液(常温条件下)，通过HPLC进样分析在30min、60min和120min时，母体化合物在7％乙醇生盐溶液中的百分比。采用分析色谱柱(ReproSil-Pur Basic-C18 column,250×4.6mm,5μm)，HPLC分析流动相优选50％的乙腈水溶液，含0.1％三乙胺，流速为1mL/min。120min后，HPLC检测得到其在生理盐水中母体化合物的放射化学纯度均>95％。
3.18F标记的实施例26化合物的体内生物评价
3.1 18F标记的实施例26化合物在正常小鼠体内的正常分布
实验小鼠：25只正常雄性昆明小鼠(18-22g，4-5周龄)。于尾静脉注射0.1mL 18F标记的实施例26化合物(185-296kBq)，分别于注射后2min、15min、30min、60min和120min，取材血液、全脑、心、肝、脾、肺、肾、胰腺、肉、骨、胃、小肠、尾。将脏器分别称重(除胃、小肠、尾以外)，并用γ-counter测定每个脏器的放射性计数(CPM)。另外取三组数据平行的10％注射体积与尾部残留计数一起作为数据校正，并计算各个脏器的％ID/organ或者％ID/g(每克脏器中的放射性百分剂量)。结果见表2。
表2 18F标记的实施例26化合物在正常小鼠体内的分布(％ID/g,mean±SD，n＝5)
Figure BDA0003768747890000281
Figure BDA0003768747890000291
a Data are means of％ID/g of tissue±SD,n＝5.
b Percentage of injected dose per organ.
由表2实验结果可知，18F标记的实施例26化合物在正常小鼠体内的脑摄取值较低，在2min和15min时的初始脑摄取分别为1.87±0.31和1.22±0.21ID/g。18F标记的实施例26化合物在小鼠的心、肝、脾、肺、肾和胰腺中有较高的初始摄取，随时间的增加而降低。肝脏摄取随时间先升高再降低，小肠摄取由低到高，表明18F标记的实施例26化合物可能是通过肝脏和小肠代谢出体外。另外，18F标记的实施例26化合物从2min到120min的骨摄取均比较低(<5％ID/g)，表明18F标记的实施例26化合物在小鼠体内没有明显脱氟现象，具有较好的体内稳定性。
3.2 18F标记的实施例26化合物在昆明小鼠体内的抑制实验
实验小鼠：5只正常雄性昆明小鼠(18-22g，4-5周龄)。于尾静脉提前注射0.1mLCM398溶液(5μmol/kg)，5min后注射0.1mL 18F标记的实施例26化合物(185-296kBq)，30min后取材血液、全脑、心、肝、脾、肺、肾、胰腺、肉、骨、胃、小肠、尾。测定方式同3.1，并分析抑制实验组和正常实验组是否有显著性差异(p值)。结果见表3。
表3 18F标记的实施例26化合物在小鼠体内的抑制实验(％ID/g,mean±SD，n＝5)
Figure BDA0003768747890000292
Figure BDA0003768747890000301
a Data are expressed as percentage of injected dose per gram,means±SD,n＝5.
b p values for the control vs blocking group at 30min postinjectioncalculated by Student’s t test.
c Percentage of injected dose per organ.
由抑制实验结果(表3和附图1)可知，CM398对18F标记的实施例26化合物在小鼠体内表达σ2受体的脏器，如对脑(-37％,p＝0.007)、心(-33％,p＝0.001)、肾(-42％,p＝0.001)和肌肉(-44％,p＝0.002)有中等强度抑制，对肝(-50％,p<0.001)、脾(-71％,p<0.001)、肺(-58％,p＝0.001)、胰腺(-49％,p＝0.001)和骨(-70％,p<0.001)具有较强抑制，且均有显著性差异(p<0.05)。表明18F标记的实施例26化合物在小鼠体内与σ2受体具有高特异结合。
3.3 18F标记的实施例26化合物的P-gp底物实验
正常昆明雄性小鼠(18-22g，4-5周)，通过尾静脉注射环孢菌素A(10mg/mL,0.1mL)60min后再给药18F标记的实施例26化合物(185-296kBq,0.1mL，含7％左右乙醇的生理盐水溶液)。2min后取材血液、全脑和尾，分别称重(尾除外)，并用γ-counter测定其放射性计数(CPM)。另取三个平行数据的10％的注射体积与尾部残留计数一起作为数据校正，并计算血液和全脑的％ID/g或者抑制百分数。实验结果见附图2。
由实验结果(附图2)可知，注射18F标记的实施例26化合物后2min，正常小鼠脑和血的放射性摄取分别为1.87±0.31和1.54±0.31％ID/g，其脑/血比为1.22±0.20。提前注射环孢菌素A的实验组小鼠脑和血的摄取分别为8.15±2.42(p<0.001)和2.59±0.61％ID/g(p＝0.006)，其脑/血比为3.43±1.79(p＝0.025)。提前注射环孢菌素A，18F标记的实施例26化合物的小鼠脑摄取和脑/血比均升高了4-5倍，说明18F标记的实施例26化合物为P-gp底物。
3.4 18F标记的实施例26化合物对荷瘤鼠U87MG裸鼠的PET显像
实验小鼠U87MG(18-20g)通过尾静脉注射给药18F标记的实施例26化合物(5.5-7.4MBq,0.1mL)。分别在给药30min、60min和120min后，用1.5-2.5％异氟烷的氧气气流(1-2L/min)麻醉后称重，然后固定在数据采集的床位上，并定位于平行扫描仪中心。在设置好的PET数据采集程序下，连续采集数据10min以及CT扫描5min。
抑制实验组：通过CM398抑制实验验证示踪剂在肿瘤中18F标记的实施例26化合物对σ2受体的特异性。通过抑制剂CM398(5umol/kg,0.1mL)与18F标记的实施例26化合物共注射，采集静态时相30min、60min和120min的PET/CT数据。仪器完成数据采集后，输入大鼠的体重(g)、放射性的初始活度、残留活度(GBq)和具体采集时间，校正定量化数据并重建，CT扫描作为定位依据。重建数据通过PMOD进行图像和数据处理，计算小鼠肿瘤和肌肉中的放射性摄取SUVmax值。U87MG肿瘤显像实验结果见表4和附图3。
表4 18F标记的实施例26化合物在U87MG肿瘤鼠体内的PET成像结果a
Figure BDA0003768747890000311
a Data are expressed as SUVmax,means±SD,n＝2.
b p values for the control vs blocking group was calculated byStudent’s t test(independent,two-tailed).
由PMOD对PET显像实验定量分析(表4和附图3)可知，30min时正常实验组(n＝2)的肿瘤放射性摄取SUVmax＝1.14±0.13，小鼠肌肉中放射性摄取SUVmax＝0.32±0.07，瘤/肉SUVmax(tumor)/SUVmax(muscle)＝3.58±0.36。CM398抑制组肿瘤摄取SUVmax＝0.32±0.10，抑制率为72％(p＝0.02)，且有显著性差异。60min时正常实验组(n＝2)的肿瘤放射性摄取SUVmax＝0.96±0.14，小鼠肌肉中放射性摄取SUVmax＝0.27±0.05，瘤/肉SUVmax(tumor)/SUVmax(muscle)＝3.63±0.19。CM398抑制组肿瘤摄取SUVmax＝0.19±0.04，抑制率为80％(p＝0.02)，有显著性差异。120min时正常实验组(n＝2)的肿瘤放射性摄取SUVmax＝0.94±0.12，小鼠肌肉中放射性摄取SUVmax＝0.25±0.06，瘤/肉SUVmax(tumor)/SUVmax(muscle)＝3.75±0.37。CM398抑制组肿瘤摄取SUVmax＝0.23±0.02，抑制率为75％(p＝0.01)，有显著性差异。PET成像与抑制实验结果见表4和附图3。
以上实验结果表明，18F标记的四氢异喹啉类σ2受体配体对于σ2受体具有高亲和性、高亚型选择性和高特异性，经过18F标记，得到了具有较高的放射化学产率和放射化学纯度，具备优良的体内外生物学性质。在PET显像中，18F标记的四氢异喹啉类σ2受体配体能够清晰地对U87MG肿瘤进行PET显像，且具有较高的特异性肿瘤摄取，以及较高的瘤/肉比值。因此，18F标记的四氢异喹啉类σ2受体配体是性质优异的特异性σ2受体U87MG肿瘤显像剂，有望对脑胶质瘤增殖状态进行显像研究，为将来临床上癌症的个性化治疗提供可视化工具。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种结合σ2受体的化合物，其特征在于，具有通式(I)所示结构：
Figure FDA0003768747880000011
式中：
n＝0时，R1为CH2CH2F或CH2CH2 18F，R2为H；
R1为CH3，R2为OCH2CH2F或OCH2CH2 18F；
n＝1时，R1为CH2CH2F或CH2CH2 18F，R2为H；
R1为CH3，R2为OCH2CH2F或OCH2CH2 18F。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当通式(I)中R1为CH2CH2F或CH2CH2 18F，R2为H时，对应的化合物通过下述合成途径制得：
Figure FDA0003768747880000012
上述合成途径对应的制备步骤如下：
(a)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物1(二碳酸二叔丁酯)在NaH作用下室温反应，得到化合物2；
(b)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物2与1,4-二溴丁烷在碳酸钾、三乙胺作用下反应，得到化合物3；反应温度为60-62℃；
(c)在溶剂乙腈中，化合物3与5,6-二甲氧基异吲哚啉或者6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碳酸钾、三乙胺作用下反应，得到化合物4或化合物5；
(d)在溶剂二氯甲烷中，化合物4或化合物5与三氟乙酸室温反应，得到化合物6或化合物7；
(e)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物6或化合物7与1-溴-2-氟乙烷在碳酸钾、四丁基碘化铵作用下反应，得到化合物8或9；反应温度为60-62℃；
(f)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物6或化合物7与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷或苄基2-溴乙基醚在碳酸钾、四丁基碘化铵作用下反应，得到化合物10或化合物11；反应温度为60-62℃；
(g)在溶剂甲醇中，化合物10在4mol/L盐酸甲醇中或化合物11与10％钯碳在氢气环境下反应，得到化合物12或化合物13；
(h)在溶剂二氯甲烷作用下，化合物12或化合物13与对甲苯磺酰氯在三乙胺、4-二甲氨基吡啶作用下室温下反应，得到化合物14或化合物15；对甲苯磺酰氯于0℃条件下加入；
(i)密封条件下，在溶剂乙腈中，化合物14或化合物15与4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷在碳酸钾作用下反应，得到18F标记的四氢异喹啉类σ2受体化合物[18F]8或[18F]9。
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，当通式(I)中R1为CH3，R2为OCH2CH2F或OCH2CH2 18F时，对应的化合物通过下述合成途径制得：
Figure FDA0003768747880000031
上述合成途径对应的制备步骤如下：
(a)在溶剂二氯甲烷中，化合物16与3,4-二氢-2H-吡喃在三氟乙酸作用下室温反应，得到化合物17；
(b)化合物17在甲胺水溶液室温反应，得到化合物18；
(c)在溶剂甲醇中，化合物18与10％钯碳在氢气环境下反应，得到化合物19；反应温度为50-52℃；
(d)在溶剂四氢呋喃中，化合物19与N,N'-羰基二咪唑在氮气环境中反应，得到化合物20；反应温度为65-67℃；
(e)在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，化合物20与化合物21在碳酸钾、四丁基碘化铵作用下反应，得到化合物22；反应温度为65-67℃；
(f)在溶剂乙腈中，化合物22与5,6-二甲氧基异吲哚啉或者6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉在碳酸钾、三乙胺作用下加热回流，得到化合物23或化合物24；
(g)在溶剂甲醇中，化合物23或化合物24在盐酸甲醇溶液中室温反应，得到化合物25或化合物26；
(h)在溶剂乙腈中，化合物25或化合物26与1-溴-2-氟乙烷在碳酸钾、三乙胺作用下加热回流，得到化合物27或化合物28；
(i)在溶剂乙腈中，化合物27或化合物28与1,2-双甲苯氧基乙烷在氢氧化钾作用下加热回流，得到化合物29或化合物30；
(j)在溶剂乙腈中，化合物29或化合物30与4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷(K 2.2.2)在碳酸钾作用下反应，得到[18F]27和[18F]28。
4.一种靶向σ2受体配体，其特征在于，含有权利要求1所述通式(I)所示的化合物。
5.一种用于结合σ2受体的分子探针，其特征在于，含有权利要求1所述通式(I)中R1为CH2CH2 18F，R2为H时对应的化合物，和/或R1为CH3，R2为OCH2CH2 18F时对应的化合物。
6.一种靶向σ2受体的肿瘤显像剂，其特征在于，含有所述通式(I)中R1为CH2CH2 18F，R2为H时对应的化合物，和/或R1为CH3，R2为OCH2CH2 18F时对应的化合物。
7.权利要求5所述用于结合σ2受体的分子探针在正电子发射断层显像剂中的应用。
8.权利要求5所述用于结合σ2受体的分子探针在制备针对癌症病人诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
9.权利要求6所述靶向σ2受体的肿瘤显像剂在正电子发射断层显像剂中的应用。
10.权利要求6所述靶向σ2受体的肿瘤显像剂在制备针对癌症病人诊断、分期或疗效评估的产品中的应用。
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