CN114409621B - 一种靶向多巴胺d3受体的诊疗药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用，属于化学技术领域。本发明提供了靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b，所述药物体外稳定性好，在PBS缓冲液和胎牛血清中孵育6h内RCP均大于98％；体内稳定性好，在颅骨内的放射性摄取低，颅骨几乎不显影，体内脱氟[18F]作用可以忽略不计；在细胞水平和动物水平均对多巴胺D3受体具有特异性结合；log P平均值为2.24(1.81‑2.49)，可以穿过血脑屏障而进脑，从而对脑内多巴胺D3受体进行示踪成像。综上，靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b在多巴胺D3受体相关疾病诊断、治疗和疗效监测的临床应用上极具前景。

Description

一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用
技术领域
本发明涉及一种靶向多巴胺D3受体的诊疗药物及其应用，属于化学技术领域。
背景技术
中枢神经系统的多巴胺受体是一类G蛋白偶联受体。研究表明，多种神经系统疾病与多巴胺受体相关，包括帕金森病、精神分裂症、药物成瘾等等(Zhan J,etal.Neuropharmacology 2018,141:11-20；Le Foll B,et al.Prog Brain Res 2014,211:255-275)。根据序列同源性、药理活性特点和蛋白结构，多巴胺受体分为D1、D2、D3、D4、D5五种亚型(Yang P,et al.Ageing Res Rev 2020,57:100994)。其中，多巴胺D3受体(D3R)在脑内纹状体、额叶、伏隔核、喀叶哈氏岛(islands of Calleja)、小脑等区域有相对高的表达(Barnes SA,et al.Psychopharmacology(Berl)2018,235:1403-1414)。研究表明，D3R的分布与功能变化与帕金森病、药物成瘾、不安腿综合征和精神分裂症等多种神经系统疾病相关(Nebel N,et al.Bioorg Med Chem Lett 2014,24:5399-5403)。
正电子发射计算机断层(PET)成像技术是分子影像领域的一种非侵入性、高灵敏性的体内成像技术，能够为疾病提供高度灵敏的、早期的影像诊断技术，还能监测疾病进程或治疗进展。PET成像技术应用于D3R的分子影像，能够分析脑内D3R的分布与功能变化情况，为D3R相关疾病诊断、治疗和疗效监测提供一种直观的影像学手段。而合适的靶向D3R的正电子类放射性药物是PET成像技术应用于D3R分子影像的必要条件。
目前，文献报道了一些[11C]标记的靶向D3R的正电子放射性药物，例如仅对D3R具有亲和性的[11C]-(+)-PHNO(Bini J,et al.J Nucl Med 2020,61:570-576)和[11C]RGH1756(Liow JS,et al.Molecules 2018,23)，以及，对D2R和D3R都有亲和性的[11C]raclopride(Eisenstein SA,et al.Synapse 2013,67:748-756)等。其中，[11C]-(+)-PHNO药物性质良好，具有一定的应用潜力(Kiss B,et al.Biomolecules 2021,11:1-39)。但是，由于11C的半衰期过短(t1/2＝20min)，11C标记的放射性药物在临床应用上受到一定的限制。
氟[18F]是PET领域最常用的放射性核素，因具有合适的半衰期(t1/2＝110min)、合适的正电子能量(Emax＝0.634MeV)，氟[18F]标记的靶向D3R的正电子放射性药物在D3R相关疾病诊断、治疗和疗效监测的临床应用上极具前景。目前，已报道的18F标记的靶向D3R的正电子放射性药物主要包括仅对D3R具有亲和性的[18F]FTP(Liow JS,et al.Molecules2018,23)和[18F]LS-3-134(Nebel N,et al.Bioorg Med Chem Lett 2014,24:5399-5403)，以及，对D2R和D3R都有亲和性的[18F]fallypride(Nebel N,et al.J Labelled CompRadiopharm2016,59:48-53)等。在这些药物分子结构中，18F标记在脂肪链的末端，这一策略虽然可以为药物的18F标记提供技术上的便利，但是不足之处在于体内稳定性不理想。研究表明，这一类18F标记D3R药物在体内容易在生物酶的作用下快速代谢而脱去18F，从而造成骨骼的高摄取，影响PET图像质量。并且，由于这类药物体内稳定性不佳，其药学性质不利于进行疾病与治疗效果评估(Savolainen H,et al.Mol Pharm 2015,12:2265-2275)。
因此，亟需研制体内稳定性好的18F标记的靶向D3R的正电子放射性药物以满足临床上对D3R相关疾病诊断、治疗和疗效监测的需求。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种靶向多巴胺D3受体的药物，所述药物具有如下所示结构：
其中，X是氟、氟的同位素、氯、溴、碘、碘的同位素、硝基或甲基。
在本发明的一种实施方式中，所述药物具有如下所示结构：
或者，所述药物具有如下所示结构：
或者，所述药物具有如下所示结构：
本发明还提供了制备上述药物的方法，所述方法为：将前体化合物进行[18F]的放射性标记，得到药物；
所述前体化合物的具有如下所示结构：
其中，X是硝基、氯、溴或碘。
在本发明的一种实施方式中，当X是硝基时，所述前体化合物的制备方法为：将N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺和1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪溶解在添加有乙腈的反应瓶中后，将三乙胺滴加进反应瓶中进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到前体化合物；
所述N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺具有如下所示结构：
所述1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪具有如下所示结构：
其中，X是硝基、氯、溴或碘。
在本发明的一种实施方式中，所述N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺的制备方法为：将二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中后，滴加到含苯并呋喃-2-羧酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的反应瓶中进行反应，反应结束后，再将4-溴丁胺加入到反应瓶中继续进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺。
在本发明的一种实施方式中，所述1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪的制备方法为：将苯并呋喃-2-羧酸、哌嗪、K3PO4、2-(二叔丁基膦)联苯和三(二亚苄基丙酮)二钯溶于甲苯中进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪。
本发明还提供了上述药物作为多巴胺D3受体相关疾病诊断、治疗或疗效监测药物的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺D3受体相关疾病为多巴胺D3受体相关神经系统疾病。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺D3受体相关神经系统疾病包括帕金森病、药物成瘾、不安腿综合征和精神分裂症中的一种或一种以上。
本发明还提供了一种多巴胺D3受体显像药物，所述多巴胺D3受体显像药物含有上述药物。
本发明还提供了一种多巴胺D3受体相关疾病的治疗药物，所述治疗药物含有上述药物。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺D3受体相关疾病为多巴胺D3受体相关神经系统疾病。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺D3受体相关神经系统疾病包括帕金森病、药物成瘾、不安腿综合征和精神分裂症中的一种或一种以上。
本发明还提供了一种多巴胺D3受体相关疾病的疗效监测药物，所述疗效监测药物含有上述药物。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺D3受体相关疾病为多巴胺D3受体相关神经系统疾病。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺D3受体相关神经系统疾病包括帕金森病、药物成瘾、不安腿综合征和精神分裂症中的一种或一种以上。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供了靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b，所述药物具有以下优势：
第一，体外稳定性好，在PBS缓冲液和胎牛血清中孵育6h内RCP均大于98％；
第二，体内稳定性好，在颅骨内的放射性摄取低，颅骨几乎不显影，体内脱氟[18F]作用可以忽略不计；
第三，在细胞水平和动物水平均对多巴胺D3受体具有特异性结合；
第四，log P平均值为2.24(1.81-2.49)，可以穿过血脑屏障而进脑，从而对脑内多巴胺D3受体进行示踪成像，
综上，靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b在多巴胺D3受体相关疾病诊断、治疗和疗效监测的临床应用上极具前景。
附图说明
图1：化合物2a和化合物2b的合成路线。
图2：化合物4、化合物5a和化合物5b的合成路线。
图3：药物[18F]5b的合成路线。
图4：化合物5b的放射性HPLC谱图。
图5：药物[18F]5b的放射性HPLC谱图。
图6：药物[18F]5b与SH-SY5Y细胞，以及，药物[18F]5b、D3受体阻断剂BP897与SH-SY5Y细胞共孵育不同时间后的摄取情况。
图7：大鼠在通过尾静脉注射药物[18F]5b，以及，尾静脉注射药物[18F]5b和D3受体阻断剂BP897后的PET成像结果。
图8：大鼠在通过尾静脉注射药物[18F]5b，以及，尾静脉注射药物[18F]5b和D3受体阻断剂BP897后脑内纹状体区域的TAC曲线。
图9：大鼠在通过尾静脉注射药物[18F]5b，以及，尾静脉注射药物[18F]5b和D3受体阻断剂BP897后脑内小脑区域的TAC曲线。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
下述实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1：一种靶向多巴胺D3受体的药物
本实施例提供了一种靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b，所述靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b具有如下所示结构：
实施例2：一种制备靶向多巴胺D3受体的药物的方法
本实施例提供了制备实施例1所述靶向多巴胺D3受体的药物[18F]5b的方法，方法如下：
1、1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪的合成
将化合物1a(1.08g，4mmol)、化合物i(哌嗪，0.92g，10.68mmol)、K3PO4(1.6g，7.6mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(0.2184g，0.72mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.336g，0.36mmol)溶于12mL甲苯中后，于室温(25℃)下搅拌16h，得到反应混合物；将反应混合物经硅藻土过滤，取过滤物用甲苯洗涤(3×40mL)后，合并有机层；取有机层用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到粗产品；将粗产品经硅胶柱层析纯化后，用正己烷/乙酸乙酯＝1/2、二氯甲烷/甲醇＝10/1的洗脱液洗脱，得到化合物2a(1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪，棕黄色固体，0.411g，产率67％)。化合物2a的合成路线见图1。
通过核磁共振对化合物2a进行氢谱、碳谱、氟谱表征，表征结果如下：
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.09–3.05(m,4H),3.02–3.00(m,4H),2.09(s,1H).
碳谱：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.29,144.49,135.01(q,J＝33Hz),128.49,123.12(q,J＝272Hz),128.38,126.66,118.09(q,J＝30Hz),117.78(q,J＝30Hz),52.50,45.85.
氟谱：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-63.30.
采用电喷雾电离源对化合物2a进行ESI-MS分析，分析结果如下：
MS(ESI)m/z理论值C11H13F3N3O2 +.[M+H]+:276.09,实测值:276.56.
2、N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺的合成
将二环己基碳二亚胺(DCC，0.263g，1.275mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，得到溶解液；将溶解液滴加到添加有化合物3(苯并呋喃-2-羧酸，0.174g，1.070mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.156g，1.280mmol)和10mL二氯甲烷的反应瓶中，于室温(25℃)下反应10min后，将4-溴丁胺(0.250g，1.07mmol)加入到反应瓶中，于室温(25℃)下搅拌12h，得到反应混合物；将反应混合物经硅藻土过滤，取过滤物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)后，合并有机层；取有机层用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到粗产品；将粗产品经硅胶柱层析纯化后，用石油醚/乙酸乙酯＝5/1-1/1的洗脱液洗脱，得到化合物4(N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺，白色固体，0.233g，产率74％)。
通过核磁共振对化合物4进行氢谱、碳谱表征，表征结果如下：
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.45(m,2H),7.45–7.39(m,1H),7.33–7.27(m,1H),6.70(s,1H),3.61–3.44(m,4H),2.05–1.89(m,2H),1.89–1.75(m,2H).
碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,154.8,148.8,127.8,127.0,123.9,122.9,111.8,110.6,38.5,33.3,30.1,28.5.
采用电喷雾电离源对化合物4进行ESI-MS分析，分析结果如下：
MS(ESI)m/z[M+Na]+:320.64.
3、N-(4-(4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成
将化合物4(0.295g，1mmol)和化合物2a(0.275g，1mmol)溶解在添加有20mL干燥乙腈的反应瓶中后，将三乙胺(0.32mL，2.22mmol)滴加进反应瓶中，于85℃回流12h，得到反应混合物；将反应混合物趁热经硅藻土过滤，取过滤物用二氯甲烷萃取(3×40mL)后，合并有机层；取有机层用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到粗产品；将粗产品经硅胶柱层析纯化后，用正己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)、二氯甲烷/甲醇＝10/1(v/v)的洗脱液洗脱，得到化合物5a(N-(4-(4-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-甲酰胺，黄色固体，0.283g，产率58％)。化合物5a的合成路线见图2。
通过核磁共振对化合物5a进行氢谱、碳谱、氟谱表征，表征结果如下：
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.50–7.40(m,3H),7.35–7.29(m,2H),7.25(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.96(t,J＝5.9Hz,1H),3.55(q,J＝6.5Hz,2H),3.20–3.13(m,4H),2.68–2.60(m,4H),2.50(t,J＝7.0Hz,2H),1.70(dq,J＝23.3,8.1Hz,4H).
碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.0,154.8,149.0,145.9,144.4,135.1(q,J＝33Hz),127.8,126.9,126.7,124.5,123.8,122.9,121.8,119.1,117.9(q,J＝4Hz),117.8(q,J＝4Hz),111.7,110.4,57.8,52.9,51.3,39.3,27.6,24.3.
氟谱：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-63.30.
采用电喷雾电离源对化合物5a进行ESI-MS分析，分析结果如下：
LRMS(ESI)m/z：[M+H]+491.74.
4、[18F]5b的放射合成
称取30mg无水K2CO3(0.2mmol)溶于2mL纯水中，得到K2CO3水溶液；称取164.3mg氨基聚醚(K222，0.4mmol)溶于8mL无水乙腈中，得到K222溶液；将K2CO3水溶液滴加至K222溶液中，边滴加边搅拌，使其充分混匀，得到stock溶液；经回旋加速器产生18F，通过N2流传输，吸附在QMA小柱上；用1mL stock溶液将富集在QMA上的18F洗脱至反应管中；于105℃，在N2流的搅拌下，对反应管干燥除水3min后，将1mL无水乙腈加入反应管中，继续于105℃，在N2流的搅拌下，对反应管干燥除水3min，重复干燥两次，得到装有干燥K222/K18F混合物的反应管；将装有干燥K222/K18F混合物的反应管中温度降至50℃后，将1.0mL含有1mg化合物5a的DMF溶液加入到反应管中，于150℃下反应20min，反应结束后，将反应管冷却至室温(25℃)，冷却结束后，向反应管中加入1.0mL的注射用水，并在N2流流的搅拌下混合均匀，得到装有粗产品的反应管；将反应管中的粗产品转移至半制备型高效液相色谱仪中，通过C18(10×250mm,5μm)反向色谱柱梯度洗脱，洗脱所用流动相包括A相(含体积分数为0.1％ TFA的甲醇)和B相(含体积分数为0.1％ TFA的水)，梯度洗脱条件为：0～8min,40％～55％ B,8～12min,55％～60％ B,12～25min,60％～70％ B,25～30min,70％～40％ B，流速3.0mL/min；收集含有药物[18F]5b的流动相，用30mL的注射用水稀释，得到稀释液；在N2流的作用下，将稀释液经过Sep-Pak C18小柱，使得药物[18F]5b被富集在C18柱上，而游离的氟离子以及有机溶剂等，随溶液水转移到废液瓶中，富集结束后，用10mL的注射用水再次洗涤Sep-Pak C18小柱，以进一步除去残余的氟离子及有机溶剂，洗涤结束后，用1.0mL无水乙醇将富集在Sep-PakC18柱上的药物[18F]5b洗脱到干净的西林瓶中，得到药物[18F]5b。药物[18F]5b的合成路线见图3。
实施例3：一种靶向多巴胺D3受体的药物
本实施例提供了一种靶向多巴胺D3受体的化合物5b，所述靶向多巴胺D3受体的化合物5b具有如下所示结构：
实施例4：一种制备靶向多巴胺D3受体的药物的方法
本实施例提供了制备实施例3所述靶向多巴胺D3受体的化合物5b的方法，方法如下：
1、1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯)哌嗪的合成
将化合物1b(2-氟-5-(三氟甲基)-苯胺，0.896g，5mmol)、双(2-氯乙基)胺(盐酸盐)(0.893g，5mmol)和1.25mL二甘醇单甲醚加入反应瓶中，于85℃回流12h，得到反应混合物；将反应混合物溶于5mL甲苯中后，与150mL乙醚混合，得到混合物；将混合物经硅藻土过滤，取过滤物用乙醚洗涤，得到化合物2b(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯)哌嗪，0.510g，产率74％)。化合物2b的合成路线见图1。
通过核磁共振对化合物2b进行氢谱、碳谱、氟谱表征，表征结果如下：
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(d,J＝47.5Hz,1H),7.14(dd,J＝23.9,8.0Hz,1H),4.08–3.90(m,2H),3.78–3.57(m,2H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.44(s,4H).
碳谱：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.57,156.06,141.08(d,J＝4Hz),127.01(q,J＝33Hz),123.94(q,J＝270Hz),119.26(q,J＝5Hz),116.55,116.33,116.05(q,J＝4Hz),51.55(d,J＝3Hz),46.06.
氟谱：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-62.06,-117.46.
采用电喷雾电离源对化合物2b进行ESI-MS分析，分析结果如下：
LRMS(ESI)m/z:[M+H]+249.23.
2、N-(4-(4-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成
将实施例2制得的化合物4(0.295g，1mmol)和化合物2b(0.248g，1mmol)溶解在添加有20mL干燥乙腈的反应瓶中后，将三乙胺(0.32mL，2.22mmol)滴加进反应瓶中，于85℃回流12h，得到反应混合物；将反应混合物趁热经硅藻土过滤，取过滤物用二氯甲烷萃取(3×40mL)后，合并有机层；取有机层用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，得到粗产品；将粗产品经硅胶柱层析纯化后，用正己烷/乙酸乙酯＝1/1的洗脱液洗脱，得到化合物5b(N-(4-(4-(4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-甲酰胺，黄色固体，0.283g，产率58％)。化合物5b的合成路线见图2。
通过核磁共振对化合物5b进行氢谱、碳谱、氟谱表征，表征结果如下：
氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.65(m,1H),7.47(s,2H),7.42–7.39(m,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝6.9,4.3Hz,1H),7.14(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝12.1,8.4Hz,1H),6.97(s,1H),3.54(q,J＝6.5Hz,2H),3.18(t,J＝4.9Hz,4H),2.66(s,4H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H),1.73(q,J＝7.0,6.3Hz,2H),1.67(p,J＝7.0,6.6Hz,2H).
碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.03,158.21,156.54,154.83,149.12,140.70,140.64,127.83,126.92,124.02(q,J＝18Hz),123.83,122.86,119.43(q,J＝20Hz),116.68,116.53,116.16(q,J＝20Hz),111.72,110.41,57.96,53.23,50.28,39.32,27.62,24.38.
氟谱：19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-61.96,-117.02.
采用电喷雾电离源对化合物5b进行ESI-MS分析，分析结果如下：
LRMS(ESI)m/z:464.79.
实验例1：靶向多巴胺D3受体的药物的放射性纯度分析与结构验证
本实验例提供了实施例2制得的药物[18F]5b的放射性纯度分析与结构验证，具体过程如下：
采用配有放射性和紫外检测器的分析型HPLC系统(Waters HPLC)对药物[18F]5b进行放射性化学纯度(RCP)检测。检测过程为：取1mCi的药物[18F]5b，用流动相稀释至放射性浓度～0.1mCi/mL，用HPLC进样针抽取20μL注入HPLC进行分析，HPLC分析所用的色谱柱为C18柱(4.6×150mm,5μm)，洗脱所用流动相包括A相(含体积分数为0.1％ TFA的甲醇)和B相(含体积分数为0.1％ TFA的水)，梯度洗脱条件为：0～6min,35％～55％ B,6～12min,55％～68％B,12～15min,68％～35％ B，流速1.0mL/min；根据分析所得图谱的色谱峰面积比，从而计算出所得放射性产物的化学纯度。检测结果为：药物[18F]5b的放射化学纯度为99％。
以对化合物5b作为对照，采用配有放射性和紫外检测器的分析型HPLC系统(Waters HPLC)对药物[18F]5b进行结构验证。验证过程为：将化合物5b和药物[18F]5b同时注入HPLC进行纯化，并且，分别用紫外(254nm)和放射性监测器对化合物5b和纯化后的药物[18F]5b洗脱液进行在线检测，HPLC纯化所用色谱柱为：Gemini C18反相色谱柱(4.6×150mm,5μm)，洗脱所用流动相包括A相(含体积分数为0.1％ TFA的甲醇)和B相(含体积分数为0.1％ TFA的水)，梯度洗脱条件为：0～6min,35％～55％ B,6～12min,55％～68％ B,12～15min,68％～35％ B，流速1.0mL/min。验证结果见图4～5。
如图4～5所示，药物[18F]5b的保留时间在10.3min左右，该结果与化合物5b的色谱峰相对应，表明二者化学结构相同。
实验例2：靶向多巴胺D3受体的药物的体外稳定性实验
本实验例提供了实施例2制得的药物[18F]5b的体外稳定性实验，具体过程如下：
将药物[18F]5b分别用pH 7.4、0.1M的PBS缓冲液和胎牛血清(FBS)稀释至放射性浓度～1mCi/mL，得到稀释液1～2；将稀释液1～2在37℃下孵育1、2、4或6h，每个时间点准确取样20μL，并使用配有放射性和紫外检测器的分析型HPLC系统进行放射性化学纯度(RCP)检测。检测过程参见实验例1。
检测结果为：药物[18F]5b在PBS缓冲液和胎牛血清中孵育6h内RCP>98％，表明药物[18F]5b具有良好的体外稳定性。
实验例3：靶向多巴胺D3受体的药物的细胞摄取与阻断实验
本实验例提供了实施例2制得的药物[18F]5b的细胞摄取与阻断实验，具体过程如下：
将对数期生长的SH-SY5Y细胞(购自上海细胞库)以～2×105个/孔的添加量接种于添加有1000μL/孔不完全培养基(购自上海细胞库)的12孔板中，置于37℃，5％ CO2的培养箱中培养24h使其充分贴壁。培养结束后，将30个孔分为正常对照组与阻断实验组，每组15个孔，每组每个时间点3个复孔；其中，正常对照组处理方法为：实验前弃去孔内培养基，在各孔中换上新鲜的不完全培养基继续孵育30min后，每孔各加入0.5μCi的药物[18F]5b进行共孵育15、30、60、90或120min；阻断实验组处理方法为：实验前弃去孔内培养基，在各孔中换上新鲜的不完全培养基继续孵育30min后，每孔各加入0.5μCi的药物[18F]5b和50μM D3受体阻断剂BP897进行共孵育15、30、60、90或120min。孵育结束后，再弃去孔内培养基，用冰冷的(0℃)pH 7.4、0.1M的PBS缓冲液洗涤12孔板两次，将洗涤液和弃去的培养基合并，得到合并液，并向孔内加入1.0mL 1M的NaOH溶液裂解细胞，得到裂解液。裂解结束后，将孔内裂解液转移至计数管中，再用0.5mL 1M的NaOH溶液清洗12孔板两次，将洗涤液和合并液合并，得到上清液。于放射性检测管中用γ计数仪分别测定正常对照组与阻断实验组在各个时间点的上清液和裂解液的放射性活度，计算上清液和裂解液放射性计数所占的百分比，计算结果见图6。
如图6所示，对于正常对照组，在0～15min，药物[18F]5b在SH-SY5Y细胞中快速摄取并达到最大摄取；SH-SY5Y细胞对药物[18F]5b在15、30、60、90和120min的摄取率分别为5.48±0.69％，7.04±0.56％，7.29±0.41％，8.49±0.08，8.45±0.5％；随着摄取时间的延长，细胞摄取逐渐增大，而90min后，细胞摄取逐渐平缓。而对于阻断实验组，在D3受体阻断剂BP897的作用下，SH-SY5Y细胞对药物[18F]5b在15、30、60、90和120min的摄取率分别降为3.4±0.07％，5.08±0.18％，4.56±0.19％，5.66±0.27％，5.65±0.08％；120min时，阻断实验组SH-SY5Y细胞对药物[18F]5b的阻断率达51％。上述结果表明，药物[18F]5b在细胞水平对多巴胺D3受体具有特异性结合。
实验例4：靶向多巴胺D3受体的药物的脂水分配系数实验
本实验例提供了实施例2制得的药物[18F]5b的脂水分配系数实验，具体过程如下：
将药物[18F]5b(～30MBq)加入含有3.0mL正辛醇和3.0mL pH 7.4、0.1M的PBS缓冲液的试管中后，先涡流震荡5min，然后在3000r/min下离心5min，使PBS相与正辛醇相分离。分别取1.0mL正辛醇层和1.0mL PBS层置于放射性检测管中，并用γ计数仪测定放射性活度。随后，另取1.0mL正辛醇相，重新分配到含有2.0mL正辛醇和3.0mL pH 7.4、0.1M的PBS缓冲液的试管中，继续上述实验5次，每组样品的LogP按公式LogP＝Log(CPM n-辛醇/CPMPBS)计算，然后计算log P平均值。
测得药物[18F]5b的log P平均值为2.24(1.81-2.49)，表明药物[18F]5b有可能穿过血脑屏障而进脑，从而对脑内多巴胺D3受体进行示踪成像。
实验例5：靶向多巴胺D3受体的药物的PET(microPET)成像实验
本实验例提供了实施例2制得的药物[18F]5b的PET(microPET)成像实验，具体过程如下：
将SD大鼠(购自江苏常州卡文斯实验动物有限公司，体重180克，年龄6周)分为正常对照组和阻断实验组；其中，正常对照组处理方法为：将正常的大鼠(n＝5)用3％(v/v)的异氟烷吸入麻醉后，固定在microPET扫描床上，通过尾静脉注射270μCi(10MBq)的药物[18F]5b，从注射开始时刻起，扫描60min，整个扫描过程维持2.5％(v/v)异氟烷麻醉，在整个动态扫描期间，观察大鼠的呼吸状态；阻断实验组处理方法为：将大鼠(n＝5)用3％(v/v)的异氟烷吸入麻醉后，固定在microPET扫描床上，按大鼠体重从尾静脉注射3mg/kg的D3受体阻断剂BP897，15min后，再通过尾静脉注射270μCi(10MBq)的药物[18F]5b，从注射开始时刻起，扫描60min，整个扫描过程维持2.5％(v/v)异氟烷麻醉，在整个动态扫描期间，观察大鼠的呼吸状态。两组动物扫描结束后，将获得的microPET数据进行图像重建，获得不同时间段内的重建图像，并采用感兴趣区(ROI)技术，生成时间-放射性活度曲线(TAC)。正常对照组与阻断实验组的microPET图像(0-60min)如图7所示。经ROI技术分析处理后TAC曲线如图8～9所示。
由图7可知，对于正常对照组，药物[18F]5b在大鼠脑内多巴胺D3受体分布相对密集的纹状体(ST)区域和小脑(CB)区域有中等放射性摄取，而经D3R阻断剂BP897预处理后的阻断实验组大鼠，其ST区域和CB区域的放射性摄取明显降低。该结果表明，药物[18F]5b在活体动物内对多巴胺D3受体具有特异性结合。不仅如此，从图7可以看出，药物[18F]5b在颅骨内的放射性摄取低，颅骨几乎不显影，表明药物[18F]5b在体内脱氟[18F]作用可以忽略不计，具有良好的体内稳定性。
由图8～9可知，对于正常对照组，药物[18F]5b在大鼠脑内纹状体区域的放射性摄取在注射后5min内达到高摄取量(SUV＝1.61±0.16)，然后逐渐下降，而用D3受体阻断剂BP897(3mg/kg)进行阻断后，5min后大鼠脑内纹状体中药物[18F]5b的SUVs下降～39％，并且在5～60min内，ST的放射性摄取值均低于正常对照组，药物[18F]5b在大鼠脑内小脑区域的放射性摄取(SUV值)在经D3受体阻断剂BP897阻断后，5～60min内的放射性摄取值也明显下降。该结果进一步表明，药物[18F]5b在活体动物脑内对多巴胺D3受体具有特异性摄取。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种靶向多巴胺D3受体的药物，其特征在于，所述药物具有如下所示结构：
。
2.一种制备权利要求1所述药物的方法，其特征在于，所述方法为：将前体化合物进行放射性18F标记，得到药物；
所述前体化合物的具有如下所示结构：
；
其中，X是硝基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，当X是硝基时，所述前体化合物的制备方法为：将N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺和1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪溶解在添加有乙腈的反应瓶中后，将三乙胺滴加进反应瓶中进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到前体化合物；
所述N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺具有如下所示结构：
；
所述1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪具有如下所示结构：
。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺的制备方法为：将二环己基碳二亚胺溶解在二氯甲烷中后，滴加到含苯并呋喃-2-羧酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的反应瓶中进行反应，反应结束后，再将4-溴丁胺加入到反应瓶中继续进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到N-(4-溴丁基)苯并呋喃-2-羧酰胺。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪的制备方法为：将化合物1a、哌嗪、K3PO4、2-(二叔丁基膦)联苯和三(二亚苄基丙酮)二钯溶于甲苯中进行反应，得到反应混合物；将反应混合物过滤，取过滤物进行纯化，得到1-(2-硝基-5-(三氟甲基)苯)哌嗪；
所述化合物1a具有如下所示结构：
；
其中，X是硝基，Y是溴。
6.权利要求1所述的药物在制备多巴胺D3受体相关疾病诊断、治疗或疗效监测药物中的应用。
7.一种多巴胺D3受体显像药物，其特征在于，所述多巴胺D3受体显像药物含有权利要求1所述的药物。
8.一种多巴胺D3受体相关疾病的疗效监测药物，其特征在于，所述疗效监测药物含有权利要求1所述的药物。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665503A (zh) * 2002-07-04 2005-09-07 施瓦茨制药有限公司 杂芳烃甲酰胺作为多巴胺－d3配体用于治疗中枢神经系统疾病的用途
CN1874777A (zh) * 2003-09-09 2006-12-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1－(2－氨基－苯甲酰基)－哌嗪衍生物
WO2017160552A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
KR101784964B1 (ko) * 2016-05-04 2017-10-12 전남대학교산학협력단 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도
WO2020055725A1 (en) * 2018-09-11 2020-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665503A (zh) * 2002-07-04 2005-09-07 施瓦茨制药有限公司 杂芳烃甲酰胺作为多巴胺－d3配体用于治疗中枢神经系统疾病的用途
CN1874777A (zh) * 2003-09-09 2006-12-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸摄取抑制剂用于治疗精神病的1－(2－氨基－苯甲酰基)－哌嗪衍生物
WO2017160552A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists; method of making; and use thereof
KR101784964B1 (ko) * 2016-05-04 2017-10-12 전남대학교산학협력단 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도
WO2020055725A1 (en) * 2018-09-11 2020-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Pharmacological Evaluation of Potent and Highly Selective D3 Receptor Ligands: Inhibition of Cocaine-Seeking Behavior and the Role of Dopamine D3/D2 Receptors†;Giuseppe Campiani等;J. Med. Chem.;第46卷(第8期);第3822-3839页 *

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