KR101784964B1 - 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도 - Google Patents

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김경만
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전남대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 정신장애 치료 효과를 갖는 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도에 관한 것으로, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로써, 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애 등의 정신장애를 치료 또는 예방할 수 있으며, 관해율을 높일 수 있고, 부작용이 적으며, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 재흡수를 효과적으로 억제할 수 있는 정신장애 치료 효과를 갖는 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도 {Novel carboxamide derivates salt and use of the same}
본 발명은 정신장애 치료 효과를 갖는 신규한 벤질피페리딘 카복사마이드 염 및 그 용도에 관한 것이다.
우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애는 사회와 경제 환경이 급격히 변하고 가정의 파탄 등에 의해 이를 호소하는 환자가 급증하고 있는 추세이며, 많은 사람들이 이로 인해 고통을 받고 있다.
만성 비애, 흥미 상실, 수면 패턴의 붕괴, 피로 및 자살 충동은 대체로 우울증을 앓고 있는 사람들에게 관찰되는 공통적인 특징이다. 우울증의 주요 원인은 뇌에서의 모노아민(monoamine) 신경전달물질인 세로토닌 (serotonin (5-HT)), 노르에피네프린 (norepinephrine (NE)) 및 도파민 (dopamine (DA))의 결핍이며, 이들의 재흡수를 차단하는 물질은 우울증의 증상을 개선시킨다. [1. Millan MJ. Dual- 및 triple-acting agents for treating core 및 co-morbid symptoms of major depression: novel concepts, new drugs. Neurotherapeutics. 2009;6(1):53-77. doi: 10.1016/j.nurt.2008.10.039. PubMed PMID: 19110199. 2. Marks DM, Pae CU, Patkar AA. Triple reuptake inhibitors: the next generation of antidepressants. Curr Neuropharmacol. 2008;6(4):338-43. doi: 10.2174/157015908787386078. PubMed PMID: 19587855; PubMed Central PMCID: PMCPMC2701280. 3. Guiard BP, El Mansari M, Blier P. Prospect of a dopamine contribution in the next generation of antidepressant drugs: the triple reuptake inhibitors. Curr Drug Targets. 2009;10(11):1069-84. PubMed PMID: 19702555. 4. Perona MT, Waters S, Hall FS, Sora I, Lesch KP, Murphy DL, et al. Animal models of depression in dopamine, serotonin, 및 norepinephrine transporter knockout mice: prominent effects of dopamine transporter deletions. Behav Pharmacol. 2008;19(5-6):566-74. doi: 10.1097/FBP.0b013e32830cd80f. PubMed PMID: 18690111; PubMed Central PMCID: PMCPMC2644662. 5. Dunlop BW, Nemeroff CB. The role of dopamine in the pathophysiology of depression. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(3):327-37. doi: 10.1001/archpsyc.64.3.327. PubMed PMID: 17339521.].
또한, 주의력결핍 과다행동장애 (ADHD)는 도파민 신경계 및 노르에피네트린 신경계와 밀접한 연관성을 가지는 것으로 알려져 있어 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제가 ADHD 증상을 개선시킨다. [6. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Heiligenstein JH, et al. Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine 및 dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology. 2002;27(5):699-711. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00346-9. PubMed PMID: 12431845. 7. Carboni E, Silvagni A, Vacca C, Di Chiara G. Cumulative effect of norepinephrine 및 dopamine carrier blockade on extracellular dopamine increase in the nucleus accumbens shell, bed nucleus of stria terminalis 및 prefrontal cortex. J Neurochem. 2006;96(2):473-81. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03556.x. PubMed PMID: 16336224. 8. Del Campo N, Chamberlain SR, Sahakian BJ, Robbins TW. The roles of dopamine 및 noradrenaline in the pathophysiology 및 treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2011;69(12):e145-57. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.02.036. PubMed PMID: 21550021.]
공황장애의 경우에도 노르에피네프린 및 세로토닌 신경계와 연관성을 지니는 것으로 알려져 있다. [9. S및 PG, Mori T, Godau C, Stober G, Flachenecker P, Franke P, et al. Norepinephrine transporter gene (NET) variants in patients with panic disorder. Neurosci Lett. 2002;333(1):41-4. PubMed PMID: 12401556. 10. Strug LJ, Suresh R, Fyer AJ, Talati A, Adams PB, Li W, et al. Panic disorder is associated with the serotonin transporter gene (SLC6A4) but not the promoter region (5-HTTLPR). Mol Psychiatry. 2010;15(2):166-76. doi: 10.1038/mp.2008.79. PubMed PMID: 18663369; PubMed Central PMCID: PMCPMC2811233.].
이와 같이, 우울증, ADHD, 공황장애 등의 공통적인 원인은 노르에피네프린과 세로토닌의 이상이며, 이들을 억제하여 질환을 치료하기 위해 1980년대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제인 프로작이 개발되어 치료제로 사용되고 있다. 그러나 부작용으로 항콜린 작용인 구갈, 변비, 배뇨곤란, 시력장애, 발기부전 등이 나타날 수 있고, 혈압, 맥박, 심전도 등 심혈관계에 상당한 영향을 미칠 수 있고, 1-아드레너직 (1-adrenergic) 수용체의 차단으로 기립성 저혈압이 나타날 수 있으며, 항히스타민 효과로 진정작용이 나타날 수도 있다.
프로작 이외에 현재 사용되는 정실질환 질병 치료제로서 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민과 노르에피네프린 재흡수 억제제 등이 있으나, 이들 또한 낮은 관해율 (remisssion rate)을 보여 현재의 약물로는 정신질환에 대한 충분한 치료효과를 얻을 수 없는 실정이다. 따라서 부작용 발생률 및 관해율이 낮은 새로운 개념의 치료제 개발이 절실하다.
등록특허공보 제10-2005-0103808 호 (2007.05.09.)
본 발명은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제하는 신규한 카복사마이드 유도체 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애등의 정신장애 대하여 부작용이 적고, 높은 관해율을 가진 치료제인 카복사마이드 유도체 염의 제공을 목적으로 한다.
본 발명은 신경 전달 물질인 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 효과적으로 억제할 수 있는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애 등의 기분 장애를 치료하기 위한 용도를 제공하기 위한 것이다.
1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure 112016043037042-pat00001
상기 화학식 1에서, Z은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1- 4알킬 및 C1- 4알콕시로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 아릴 또는 상기 아릴로 치환된 알킬이고;
A-는 약제학적으로 허용되는 음이온이고;
상기 아릴은 방향족 또는 헤테로사이클릭 화합물이고;
상기 알킬은 C1- 4알킬이고;
상기 방향족 및 상기 헤테로사이클릭 화합물은 각각 독립적으로 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물.
2. 위 1에 있어서, 상기 화학식 1에서 상기 n은 0 내지 1의 정수인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
3. 위 1에 있어서, 상기 R1은 하기 화학식 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 2a]
Figure 112016043037042-pat00002
(Y1은 NH, O 또는 S)
[화학식 2b]
Figure 112016043037042-pat00003
(Y2 및 Y4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, Y3는 수소 또는 아릴)
[화학식 2c]
Figure 112016043037042-pat00004
[화학식 2d]
Figure 112016043037042-pat00005
(Y5는 할로겐 또는 알콕시이고, Y6는 C, N, O 또는 S)
[화학식 2e]
Figure 112016043037042-pat00006
(Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐)
4. 위 1에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-3,5-다이클로로벤즈아마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-다이페닐아세트아마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1-나프타마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2-나프타마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-브로모-2-나프타마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-메톡시-2-나프타마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-다이페닐아세트아마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-나프타마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-브로모-2-나프타마이드; 및
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시-2-나프타마이드.
5. 위 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 정신장애 치료용 약학 조성물.
6. 위 5에 있어서, 정신장애는 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 정신장애 치료용 약학 조성물.
본 발명에 따르면, 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애 등의 정신장애를 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명에 따르면, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 효과적으로 억제함으로써 높은 관해율로 정신장애를 치료 또는 예방할 수 있다.
도 1은 반응식 1의 a 내지 l을 나타낸 것이다.
본 발명은 정신장애 치료 효과를 갖는 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도에 관한 것으로, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로써, 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애 등의 정신장애를 치료 또는 예방할 수 있으며, 관해율을 높일 수 있고, 부작용이 적으며, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 효과적으로 억제할 수 있는 정신장애 치료 효과를 갖는 신규한 카복사마이드 유도체 염 및 그 용도에 관한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
Figure 112016043037042-pat00007
화학식 1에서,
Z은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1- 4알킬 및 C1- 4알콕시로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 아릴 또는 상기 아릴로 치환된 알킬이고;
A-는 약제학적으로 허용되는 음이온이고;
상기 아릴은 방향족 또는 헤테로사이클릭 화합물이고;
상기 알킬은 C1- 4알킬이고;
상기 방향족 및 상기 헤테로사이클릭 화합물은 각각 독립적으로 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물.
할로겐은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
알킬은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미한다.
A-에 의해 도시된 약학적으로 허용되는 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 히드록시드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1에서 n은 0 내지 1의 정수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, R1은 화학식 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
[화학식 2a]
Figure 112016043037042-pat00008
화학식 2a에서 Y1은 NH, O 또는 S이며;
[화학식 2b]
Figure 112016043037042-pat00009
화학식 2b에서 Y2 및 Y4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며, Y3는 수소 또는 아릴이며;
[화학식 2c]
Figure 112016043037042-pat00010
[화학식 2d]
Figure 112016043037042-pat00011
화학식 2d에서 Y5는 할로겐 또는 알콕시이고, Y6는 C, N, O 또는 S이며;
[화학식 2e]
Figure 112016043037042-pat00012
화학식 2e에서 Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 따르면, 화학식 1은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-3,5-다이클로로벤즈아마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-다이페닐아세트아마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-카복사마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1-나프타마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2-나프타마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-브로모-2-나프타마이드;
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-메톡시-2-나프타마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-다이페닐아세트아마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-카복사마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-나프타마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타마이드;
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-브로모-2-나프타마이드; 및
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시-2-나프타마이드.
위 화합물을 표 1 및 2로 나타내었다.
SERT는 세로토닌 수송자, NET는 노르에피네프린 수송자 그리고 DAT는 도파민 수송자를 의미한다.
IC50는 생물학적 및 생화학적 기능에서 어떤 화합물 효과의 척도로 사용되며, 주어진 생물학적 과정을 절반으로 억제시키는데 이 특정한 약품 혹은 다른 화합물이 얼마나 필요한가를 가리키는 지표이다.
번호
(S.N.) 		화합물 구조식
(Structure)		 IC50 (μM)
SERT NET DAT
1
Figure 112016043037042-pat00013

 0.422 0.267 >10
2
Figure 112016043037042-pat00014

 0.546 0.268 9.941
3
Figure 112016043037042-pat00015

 0.5 0.621 >10
4
Figure 112016043037042-pat00016

 0.449 4.75 >10
5
Figure 112016043037042-pat00017

 0.056 0.153 >10
6
Figure 112016043037042-pat00018

 >10 2.21 1.07
7
Figure 112016043037042-pat00019

 7.67 2.02 1.35
8
Figure 112016043037042-pat00020

 1.23 2.41 8.09
9
Figure 112016043037042-pat00021

 7.51 2.55 >10
10
Figure 112016043037042-pat00022

 0.108 0.342 >10
11
Figure 112016043037042-pat00023

 0.323 0.238 >10
12
Figure 112016043037042-pat00024

 1.914 0.885 >10
번호
(S.N.) 		화합물 구조식
(Structure)		 IC50 (μM)
SERT NET DAT
13
Figure 112016043037042-pat00025

 1.86 1.03 0.6681
14
Figure 112016043037042-pat00026

 0.415 0.893 0.765
15
Figure 112016043037042-pat00027

 0.234 1.834 1.6
16
Figure 112016043037042-pat00028

 0.9912 0.8742 1.34
17
Figure 112016043037042-pat00029

 0.986 0.472 >10
18
Figure 112016043037042-pat00030

 >10 1.68 0.19
19
Figure 112016043037042-pat00031

 >10 8.03 0.63
20
Figure 112016043037042-pat00032

 0.786 0.275 >10
21
Figure 112016043037042-pat00033

 4.78 4.46 5.37
22
Figure 112016043037042-pat00034

 3 0.4083 1.632
23
Figure 112016043037042-pat00035

 0.6356 0.065 0.851
24
Figure 112016043037042-pat00036

 1.254 0.3086 3.024
표 1 및 2에서 보는 바와 같이, 본 발명은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민의 재흡수를 억제하여 정신질환을 치료할 수 있으며, 특히 각각의 재흡수 억제의 정도를 달리하여 정신장애에 대하여 부작용을 최소화하고 관해율을 크게 높일 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정신장애 치료용 약학 조성물이다. 예컨대, 정신장애는 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명에서 치료란, 질환, 또는 질환으로 인한 증상 또는 상태의 억제, 제거, 경감, 완화, 개선 및/또는 예방을 포함하는 개념이다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 예컨대 하기 반응식 1에 나타난 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 제조예 1 내지 12는 각각 순서대로, 표 1에서의 화합물 1 내지 12를 제조하기 위한 중간물질 (10a 내지 10l)의 제조방법이며, 하기 제조예 13 내지 24는 각각 순서대로, 표 2에서의 화합물 13 내지 24를 제조하기 위한 중간물질 (11a 내지 11l)의 제조방법이다.
하기 반응식 1 및 실시예 1 내지 24에서, 7a, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f, 7g, 7h, 7i, 7j, 7k 및 7l은 각각 순서대로, 표 1에서의 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12에 해당하고, 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, 8g, 8h, 8i, 8j, 8k 및 8l은 각각 순서대로 표 2에서의 화합물 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 및 24에 해당한다.
[반응식 1]
Figure 112016043037042-pat00037
반응조건 (i) SOCl2, benzene/toluene/tetrahydrofuran, reflux(ii) CH2Cl2, TEA, 0 ℃r.t. (iii) EDCI.HCl, DMAP,TEA, r.t. (iv) DMSO, TEA, 100 ℃.
제조예 1
N-(3-브로모프로필)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (10a). 화합물 9a (191 mg, 1 mmol)는 과량의 염화티오닐 (3 mL)과 함께 밤새 혼합되었다. 과량의 염화티오닐을 증기로 만들고 잔여물을 CH2Cl2와 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (3-bromopropylamine hydrobromide) (328 mg, 1.5 mmol)에 녹이고 그 다음 트리에틸아민 (triethylamine) (TEA; 0.42 mL, 3 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 상온에서 휘저었고, 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1NHCl, 포화 NaHCO3 및 물로 연속해서 씻었다. 유기층은 MgSO4 위에서 말려지고 여과 및 농축되었다. 하얀 고체인 10a (236 mg, 76%)를 얻기 위해 얻어진 산물을 n-hexane와 Ethyl acetate (EtOAc)를 4 대 1로 혼합한 화합물로 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제했다. Rf ( Retention factor ) = 0.85 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 98 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.49 (s, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.38 (s, 1H, -CONH), 3.62 (q, J = 6.4 Hz, -CONH-CH2), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H, -CH2Br), 2.21 (quin, J = 6.5 Hz, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 2
N-(3-브로모프로필)-1H-인돌-2-카복사마이드 (10b). 연노란 고체로서 10b (314 mg, 45%)를 얻기 위해 10a을 얻기 위한 과정에서 화합물 9b (400 mg, 2.48 mmol), THF (10 mL)의 존재 하에 있는 염화티오닐 (8 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (814 mg, 3.71 mmol) 및 TEA (1 mL, 7.44 mmol)를 사용하였다. Rf=0.75 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 97 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H, -NH), 7.65 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.44 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.32-7.26 (m, 3H, Ar-H, overlapped with CHCl3 peak), 7.17-7.12 (m, 1H, Ar-H), 6.84 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 6.37 (s, 1H, -CONH), 3.66 (q, J = 6.5 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.51 (t, J = 6.45 Hz, 2H, -CH2Br), 2.33 (quin, J = 6.45 Hz, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 3
N-(3-브로모프로필)-벤조[b]퓨란-2-카복사마이드 (10c). 하얀 고체인 10c (480 mg, 92%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9c (300 mg, 1.85 mmol), 벤젠 (10 mL) 존재 하에 있는 염화티오닐 (5 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (607mg, 2.77 mmol) 및 TEA (0.77 mL, 5.55 mmol)를 사용하였다. Rf=0.72 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 88 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (ddd, J = 7.8, 1.2, 0.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.48-7.45 (m, 2H, Ar-H), 7.39 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.29-7.24 (m, 1H, Ar-H), 7.04 (s, 1H, -CONH), 3.64 (q, J = 6.5 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H, -CH2Br), 2.21 (quin, J = 6.5 Hz, 2H, - CH2CH2Br).
제조예 4
N-(3-브로모프로필)-벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드 (10d). 하얀 고체로서 10d (325 mg, 89%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9d (220 mg, 1.23 mmol), 톨루엔 (5 mL) 존재 하의 염화티오닐 (3 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (402 mg, 1.84 mmol) 및 TEA (0.51 mL, 3.69 mmol)를 사용하였다. Rf=0.74 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 122 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86-7.79 (m, 3H, Ar-H), 7.43-7.38 (m, 2H, Ar-H), 6.47 (s, 1H,-CONH), 3.64 (q, J = 6.4 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H, -CH2Br), 2.23 (quin, J = 6.4 Hz, 2H, - CH2CH2Br).
제조예 5
N-(3-브로모프로필)-1,2-다이하이드로-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드 (10e).하얀 고체인 10e (952 mg, 60%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9e (1000mg, 4.99 mmol), 벤젠 (20 mL) 존재 하에서 염화티오닐 (20 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (1637 mg, 7.48 mmol) 및 TEA (2 mL, 14.97 mmol)를 사용하였다. Rf=0.62 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 135 ℃. IR (cm-1): 3324(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.82 (m, 2H, Ar-H), 7.67-7.58 (m, 4H, Ar-H), 7.50-7.36 (m, 3H, Ar-H), 6.42 (s, 1H, -CONH), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H, -CH2Br), 2.20 (quin, J = 6.5, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 6
N-(3-브로모프로필)-2,2-다이페닐아세트아마이드 (10f). 연갈색 액체인 10f (563 mg, 63%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9f (600 mg, 2.82 mmol), 벤젠 (10mL) 존재 하에서 염화티오닐 (10 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (926mg, 4.23mmol) 및 TEA (1.17 (10 mL), 8.46 mmol)를 사용하였다. Rf=0.82 (n-hexane: EtOAc = 1:1). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.32 (m, 11H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.16 (s, 1H, -CONH), 3.51 (q, J = 6.4 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H, -CH2Br), 2.17-2.10 (m, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 7
N-(3-브로모프로필)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드 (10g). 하얀 고체인 10g (175 mg, 43%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9g (300mg, 1.06 mmol), 염화티오닐 (5 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (348 mg, 1.59 mmol) 및 TEA (0.44 mL, 3.18 mmol)를 사용하였다. Rf=0.83 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 109 ℃. IR (cm-1): 3448 (NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.25 (m, 11H, overlapped with CHCl3 peak), 3.56-3.43 (m, 2H, -CONH-CH2), 3.37 (t, J = 6.45, 2H, -CH2Br), 2.11 (q, J = 6.5, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 8
N-(3-브로모프로필)퀴놀린-2-카복사마이드 (10h). 하얀 고체인 10h (697 mg, 75%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9h (550 mg, 3.17 mmol), 염화티오닐 (8 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (1040 mg, 4.75mmol) 및 TEA (1.32 mL, 9.51 mmol)를 사용하였다. Rf=0.87 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 94 ℃. IR (cm-1): 3526(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H, -CONH), 8.30 (s, 2H, Ar-H), 7.88 (ddd, J = 8.1, 1.5, 0.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H, Ar-H), 3.74-3.66 (m, 2H, -CONH-CH2), 3.53 (t,J = 6.6 Hz, 2H, -CH2Br), 2.27 (quin,J = 6.6, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 9
N-(3-브로모프로필)-1-나프타마이드 (10i). 하얀 고체인 10i (626 mg 74%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9i (500 mg, 2.90 mmol), 톨루엔 (10 mL)의 존재 하에서 염화티오닐 (10 mL), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (952mg, 4.35) 및 TEA (1.21 mL, 8.7 mmol)를 사용하였다. Rf=0.74 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 104 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24-8.21 (m, 1H, Ar-H), 7.88-7.82 (m, 2H, Ar-H), 7.52-7.49 (m, 3H, Ar-H), 7.40-7.35 (m, 1H, Ar-H), 6.41 (s, 1H, -CONH), 3.59 (q, J = 6.4 Hz, 2H, -CONHCH2), 3.46 (t,J = 6.4 Hz, 2H, -CH2Br), 2.18 (quin,J = 6.4 Hz, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 10
N-(3-브로모프로필)-2-나프타마이드 (10j). 화합물 9j (250 mg, 1.45 mmol)는 CH2Cl2(5mL)에서 용해되었다. EDCI.HCl (333 mg, 1.74 mmol)은 DMAP (8.9 mg, 0.07mmol)다음으로 반응 혼합물에 추가되었다. 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (317 mg, 1.45 mmol)을 넣고 용액과 반응하도록 30분 동안 저었다. TEA (0.66 mL, 4.78 mmol)는 드롭방식으로 천천히 넣었고 상온에서 반응물을 저었다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였고, 물로 씻었다. 유기층을 MgSO4 위에서 말렸고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 산물을 하얀 고체인 10j (266 mg, 63%)를 얻기 위해 Hexane과 EtOAc을 4 대 1로 혼합한 물질을 가지고 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. Mp = 124 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.28 (s, 1H, 1-H), 7.92-7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.60-7.51 (m, 2H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, -CONH), 3.68 (q, J = 6.4 Hz, 2 Hz, -CONH-CH2), 3.53 (t,J = 6.3, 2H, -CH2Br), 2.25 (quin,J = 6.6 Hz, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 11
6-브로모-N-(3-클로로프로필)-2-나프타마이드 (10k). 하얀 고체인 10k (242 mg, 55%)를 얻기 위해 10j를 얻기 위한 과정에서 화합물 9k (300 mg, 1.19 mmol), EDCI.HCl (272 mg, 1.42 mmol), DMAP (11.31 mg, 0.06 mmol), 3-브로모프로필아민하이드로브로마이드 (3-bromopropylaminehydrobromide) (260 mg, 1.19 mmol) 및 TEA (0.54 mL, 3.92 mmol)를 사용하였다. Rf=0.71 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 98 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H, Ar-H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.86-7.77 (m, 3H, Ar-H), 7.61 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H, 7-H), 6.5 (s, 1H, -CONH), 3.68 (q, J = 6.4, 2H, -CONH-CH2), 3.53 (t,J = 6.45, 2H, -CH2Br), 2.26 (quin,J = 6.45, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 12
N-(3-브로모프로필)-6-메톡시-2-나프타마이드 (10l). 하얀 고체인 10l (493 mg, 62 %)를 얻기 위해 10j를 얻기 위한 과정에서 화합물 9l (500 mg, 2.47 mmol), EDCI.HCl (567mg,2.96mmol), DMAP (14.6mg,0.12mmol), 3-브로모프로필아민 하이드로브로마이드 (540mg,2.47mmol) 및 TEA (1.1mL,8.15mmol)를 사용하였다. Rf=0.54 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 118 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H, Ar-H), 7.81-7.74 (m, 3H, Ar-H), 7.20-7.13 (m, 2H, Ar-H), 6.54 (s, 1H, -CONH), 3.93 (s, 1H, -OCH3), 3.66 (q,J = 6.4 Hz, 2H, -CONHCH2), 3.52 (t,J = 6.4 Hz, 2H, -CH2Br), 2.24 (quin,J = 6.4 Hz, 2H, -CH2CH2Br).
제조예 13
3,5-다이클로로-N-(2-클로로에틸)벤즈아마이드 (11a). 하얀 고체인 11a (422 mg, 80%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9a (400 mg, 2.09 mmol), 염화티오닐 (5 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (2-chloroethylamine hydrochloride) (365 mg, 3.14 mmol) 및 트라이에틸아민 (TEA; 0.87 mL, 6.27 mmol)을 사용하였다. Rf=0.85 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 135 ℃. IR (cm-1): 1634(C=O). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H, -CONH), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.83 (t, J = 1.95 Hz, 1H, Ar-H), 3.73 (t, J = 11.7 Hz, -CONH-CH2).
제조예 14
N-(2-클로로에틸)-1H-2-카복사마이드 (11b). 연노란색 고체인 11b (345 mg, 50%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9b (500mg, 3.10 mmol), THF (10 mL)의 존재하의 염화티오닐 (10 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (835 mg, 4.65 mmol) 및 TEA (1.3 mL, 9.3 mmol)을 사용하였다. Rf=0.74 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 158 ℃. IR (cm-1): 3444(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.43 (s, 1H, -NH), 7.65 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H, -CONH), 7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.31 (m, 1H, Ar-H), 7.24 s, 1H, Ar-H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H, Ar-H), 3.94 (q, J = 5.7 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.78 (t,J = 5.8 Hz, 2H, -CH2Cl).
제조예 15
N-(2-클로로에틸)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드 (11c). 하얀 고체인 11c (402 mg, 90%)을 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9c (324 mg, 2 mmol), 벤젠 (10 mL) 존재 하의 염화티오닐 (5 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (348 mg, 3 mmol) 및 TEA (0.83 mL, 6 mmol)을 사용하였다. Rf=0.72 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 115 ℃. IR (cm-1): 3691(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.66 (m, 1H, Ar-H), 7.54-7.49 (m, 2H, Ar-H), 7.46-7.4 (m, 1H, Ar-H), 7.33-7.27 (m, 1H, Ar-H), 7.04 (s, 1H, -CONH), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H).
제조예 16
N-(2-클로로에틸)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드 (11d). 하얀 고체인 11d (228 mg, 85%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9d (200 mg, 1.12 mmol), 톨루엔 (5mL) 존재 하의 염화티오닐 (3 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (195mg, 1.68 mmol) 및 TEA (0.46 mL, 3.36 mmol)를 사용하였다. Rf=0.73 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 144 ℃. IR (cm-1): 3316(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.80 (m, 3H, Ar-H), 7.46-7.37 (m, 2H, Ar-H), 6.62 (s, 1H,-CONH), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H).
제조예 17
N-(2-클로로에틸)-1,2-다이하이드로(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드 (11e). 하얀 고체인 11e (718 mg, 55%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9e (1000 mg, 4.99 mmol), 벤젠 (20 mL) 존재 하의 염화티오닐 (20 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (867mg, 7.48 mmol) 및 TEA (2 mL, 14.97 mmol)를 사용하였다. Rf=0.61 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 172 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.84 (m, 2H, Ar-H), 7.70-7.60 (m, 4H, Ar-H), 7.50-7.36 (m, 3H, Ar-H), 6.58 (s, 1H,-CONH), 3.87-3.75 (m, 4H).
제조예 18
N-(2-클로로에틸)-2,2-다이페닐아세트아마이드 (11f). 연노란색 고체인 11f (386 mg, 60%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9f (530 mg, 2.49 mmol), 벤젠 존재 하의 염화티오닐 (10 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (432mg, 3.73 mmol) 및 TEA (1 mL, 7.47 mmol)를 사용하였다. Rf=0.82 (n-hexane: EtOAc = 1:1). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.437.33 (m, 11H), 3.73-3.65 (m, 4H).
제조예 19
N-(2-클로로에틸)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드 (11g). 하얀 고체인 11g (138 mg, 40%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9g (300 mg, 1.06 mmol), 염화티오닐 (5 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (184 mg, 1.59 mmol) 및 TEA (0.44 mL, 3.18 mmol)를 사용하였다. Rf=0.85 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 129 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.42 (m, 1H, -CONH), 7.37-7.30 (m, 9H, Ar-H, overlapped with CHCl3 peak), 3.73-3.64 (m,4H).
제조예 20
N-(2-클로로에틸)퀴놀린-2-카복사마이드 (11h). 하얀 고체인 11h (200 mg, 74%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9h (200 mg, 1.15 mmol), 염화티오닐 (3 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 1.72 mmol) 및 TEA (0.48 mL, 3.45 mmol)를 사용하였다. Rf=0.68 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 85 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H, -CONH), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 2H, Ar-H), 8.14-8.11 (m, 1H, Ar-H), 7.8 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.5 Hz, 1H, Ar-H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H).
제조예 21
N-(2-클로로에틸)-1-나프타마이드 (11i). 하얀 고체인 11i (528 mg (65%)를 얻기 위해 10a를 얻기 위한 과정에서 화합물 9i (600 mg, 3.48 mmol), 염화티오닐 (10 mL) in presence of toluene (10 mL), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (605 mg, 5.22 mmol) 및 TEA (1.45 ml, 8.7 mmol)를 사용하였다. Rf=0.60 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 104 ℃. IR (cm-1): 3310(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21-8.18 (m, 1H, 1-H), 7.82-7.77 (m, 2H, Ar-H), 7.48-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.32-7.27 (m, 1H, Ar-H), 6.80 (s, 1H,-CONH), 3.68-3.58 (m, 4H).
제조예 22
N-(2-클로로에틸)-2-나프타마이드 (11j). 하얀 고체인 11j (259 mg, 60%)를 얻기 위해 10j를 얻기 위한 과정에서 화합물 9j (320 mg, 1.85 mmol), EDCI.HCl (425 mg, 2.22 mmol), DMAP (11 mg, 0.01mmol), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (214 mg, 1.85 mmol) 및 TEA (0.85 mL, 6.10 mmol)를 사용하였다. Rf=0.60 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 138 ℃. IR (cm-1): 3058(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H, Ar-H), 7.95-7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.61-7.52 (m, 2H, Ar-H), 6.71 (s, 1H, -CONH), 3.91-3.77 (m, 4H).
제조예 23
6-브로모-N-(2클로로에틸)-2-나프타마이드 (11k). 하얀 고체인 11k (161 mg, 52%)를 얻기 위해 10j를 얻기 위한 과정에서 화합물 9k (251 mg, 0.99 mmol), EDCI.HCl (226mg,1.18mmol), DMAP (6mg,0.05mmol), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (115 mg, 0.99 mmol) 및 TEA (0.45 mL, 3.26 mmol)를 사용하였다. Rf=0.77 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 150℃.IR(cm-1): 307(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H, Ar-H), 8.04 (s, 1H, Ar-H), 7.88-7.77 (m, 3H, Ar-H), 7.63-7.59 (m, 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, -CONH), 3.90-3.76 (m, 4H).
제조예 24
N-(2-클로로에틸)-6-메톡시-2-나프타마이드 (11l). 하얀 고체인 11l (390 mg, 60%)를 얻기 위해 10j를 얻기 위한 과정에서 화합물 9l (500 mg, 2.47 mmol), EDCI.HCl(567mg,2.96mmol), DMAP(14.6mg,0.12mmol), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (286 mg, 2.47 mmol) 및 TEA (1.1 mL, 8.15 mmol)를 사용하였다. Rf=0.57 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 133 ℃. IR (cm-1): 3657(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H, Ar-H), 7.83-7.76 (m, 3H, Ar-H), 7.22-7.15 (m, 2H, Ar-H), 6.69 (s, 1H, -CONH), 3.94 (s, 1H, -OCH3), 3.89-3.83 (m,2H), 3.80-3.76 (m,2H).
실시예 1
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (7a). 혼합 화합물 10a (130 mg, 0.41 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.15 mL, 0.83 mmol), TEA (0.23 mL, 1.67 mmol) 및 DMSO (1 mL)는 100 ℃에서 혼합되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 물이 첨가됐고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 MgSO4 위에서 말렸고, 여과되었으며, 농축됐다. 하얀 고체인 7a (101 mg, 60%)를 얻기 위해 얻어진 산물을 n-hexane: EtOAc: MeOH (10:1.5:0.5)를 가진 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. Rf=0.51 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 105 ℃. IR (cm-1): 3311(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H, -CONH), 7.73 (d, J = 2.1Hz, 2-H), 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H, 4-H), 7.30-7.17 (m, 6H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 3.55 (q,J = 5.2 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.00 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.58-2.52 (m,4H), 1.85 (t,J = 10.95, 2H, -CH2N), 1.78-1.49 (m,5H), 1.31-1.18 (m,2H); 13CNMR (125MHz,CDCl3): δ164.5,140.6,138.0,135.2,131.0,129.0,128.2,125.9,125.8,59.5,54.3,42.8,42.0,38.1,32.5,23.5. HRMS(ESI): m/z 405.1443 (M+H)+ (calcd for C22H27Cl2N2O, 405.1500).
실시예 2
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-카복사마이드 (7b). 노란 고체인 2 (239 mg, 45%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10b (400 mg, 1.42 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.50 mL, 2.84 mmol), TEA (0.79 mL, 5.68 mmol) 및 DMSO (3 mL)을 사용하였다. Rf=0.42 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 113 ℃. IR (cm-1): 3344(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H, -CONH), 7.46 ( d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.35-7.08 (m, 9H), 3.65 (q, J = 6.3 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.91 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.51-2.43 (m,4H), 1.89-1.81 (m,4H), 1.62-1.45 (m,3H), 1.36-1.25 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 160.9,140.6,134.6,129.1,128.2,125.8,125.7,125.3,125.9,121.0,119.2,112.7,105.1,56.6,54.1,43.2,38.2,37.9,31.9,29.8,26.3.
실시예 3
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드 (7c). 하얀 고체인 7c (183 mg, 46%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10c (300 mg, 1.06 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.37 mL, 2.12 mmol), TEA (0.59 mL, 4.24 mmol) 및 DMSO (2.5 mL)를 사용하였다. Rf=0.40 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 104 ℃. IR (cm-1): 3203(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H, -CONH), 7.68-7.65 (m, 1H, Ar-H), 7.55 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.45-7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.31-7.11 (m, 8, Ar-H, overlapped with CHCl3), 3.58 (q,J = 5.6 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.98 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.60 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H, -CH2N), 1.92-1.38 (m,9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) : δ158.8,154.8,149.6,140.6,129.0,128.3,127.8,126.5,125.9,123.6,122.7,111.5,109.9,58.6,54.2,43.3,40.2,38.2,32.3,24.7. HRMS(ESI): m/z 377.2162 (M+H)+ (calcd for C24H29N2O2, 377.2229).
실시예 4
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드 (7d). 하얀 고체인 7d (221 mg, 54%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10d (310 mg, 1.04 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.37 mL, 2.08 mmol), TEA (0.58 mL, 4.16 mmol) 및 DMSO (2.5 mL)를 사용하였다. Rf=0.31 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 111 ℃. IR (cm-1): 3225(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s,1H, -CONH), 7.90-7.81 (m, 3H, Ar-H), 7.46-7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.29-7.07 (m, 6H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 3.57 (q,J = 5.4 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.00 (d,J = 12 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.52-2.50 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.43-1.30 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ162.3,140.8,140.4,139.6,139.2,129.0,128.3,126.1,125.9,124.9,124.8,122.7,58.8,54.2,43.5,41.3,37.8,32.4,24.4. HRMS(ESI): m/z 393.1943 (M+H)+ (calcd for C24H29N2OS, 393.2000).
실시예 5
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드 (7e). 하얀 고체인 7e (213 mg, 55%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10e (300 mg, 0.94 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.33 mL, 1.88 mmol), TEA (0.52 mL, 3.76 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 사용하였다.Rf=0.28(n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 108 ℃. IR (cm-1): 3103(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H, -CONH), 7.92-7.88 (m, 2H, Ar-H), 7.67-7.61 (m, 4H, Ar-H), 7.50-7.30 (m, 3H, Ar-H), 7.27-7.08 (m, 8, Ar-H, overlapped with CHCl3), 3.58 (q, J = 5.4 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.99 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.55-2.52 (m,4H), 1.92-1.73 (m,4H), 1.66-1.52 (m,3H), 1.31-1.25 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.1,143.9,140.4,140.2,133.9,129.1,129.0,128.3,128.0,127.8,127.2,127.0,125.9,58.7,54.1,43.5,41.0,37.8,32.4,24.6. HRMS(ESI): m/z 413.2527 (M+H)+ (calcd for C28H33N2O, 413.2593).
실시예 6
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-다이페닐아세트아마이드 (7f). 하얀 고체인 7f (237 mg, 53%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10f (350 mg, 1.05 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.37 mL, 2.1 mmol), TEA (0.58 mL, 4.2 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 사용하였다. Rf=0.40 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 115 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.01 (m, 18, overlapped with CHCl3), 4.79 (s,1H,-CH), 3.29 (q,J = 5.7 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.75 (d,J = 10.8 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.49 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.3 Hz, 2H, -CH2N), 1.74 (t,J = 11.1, Hz), 1.59-1.43 (m, 5H), 1.14-1.03 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ171.8,140.9,139.6,128.9,128.7,128.4,128.0,126.9,125.7,59.0,57.2,53.7,42.9,39.4,37.6,31.9,25.1.
실시예 7
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드 (7g). 밝은 갈색 액체인 7g (84 mg, 35%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10g (200 mg, 0.49 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.17 mL, 0.98 mmol), TEA (0.27 mL, 2.96 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.30,(n-hexane: EtOAc = 1:1). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (t, J = 4.0 Hz, 1H, -CONH), 7.36-7.25 (m, 8, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.20-7.16 (m,2H,Ar-H), 3.35 (q,J = 5.8z, 2H, -CONH-CH2), 2.80 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.51 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.1, 2H, -CH2N), 1.83-1.75 (m,2H), 1.66-1.45 (m,5H), 1.11-1.02 (m,2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ170.7,140.2,137.9,133.2,130.0,129.1,128.8,128.2,125.9,57.70,57.66,53.8,43.0,40.0,37.7,32.0,24.6.
실시예 8
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-카복사마이드 (7h). 하얀 고체인 7h (70 mg, 53%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10h (100 mg, 0.34 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.12 mL, 0.68 mmol), TEA (0.19 mL, 1.36 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.34 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 130 ℃. IR (cm-1): 3280(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H, -CONH), 8.30 (t, J = 9 Hz, 1H, Ar-H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.80-7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.27-7.08 (m, 5H, Ar-H), 3.62 (q, J = 9.3 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.97 (d,J = 11.4 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.53-2.47 (m,4H), 1.91-1.64 (M,4H), 1.60-1.35 (m,5H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ164.8,150.0,146.5,140.2,137.2,130.0,129.8,129.3,129.0,128.2,127.85,127.75,125.9,118.9,56.8,53.8,42.7,41.0,38.5,37.6,31.1,29.7,25.8.
실시예 9
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1-나프타마이드 (7i). 하얀 고체인 7i (59 mg, 45%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10i (100 mg, 0.34 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.12 mL, 0.68 mmol), TEA (0.19 mL, 1.36 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 사용하였다. Rf=0.66 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 125℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H, -CONH), 8.38-8.35 (m, 1H, Ar-H), 7.94-7.86 (m, 2H, Ar-H), 7.64-7.49 (m, 4H, Ar-H), 7.25-7.12 (m, 3H, Ar-H), 6.97-6.95 (m, 2H, Ar-H), 3.63 (q, J = 5.5 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.81 (d,J = 11.4 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.47 (t,J = 5.8, 2H), 2.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.36-1.25 (m, 3H), 0.66-0.53 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ169.4,140.5,135.4,133.7,130.3,130.2,129.0,128.3,128.1,126.9,126.3,125.8,125.7,125.0,124.7,58.3,53.7,43.0,40.8,37.5,32.0,29.7,24.6.
실시예 10
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2-나프타마이드 (7j). 하얀 고체인 7j (100 mg, 50%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10j (100 mg, 0.52 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.19 mL, 1.04 mmol), TEA (0.29 mL, 2.08 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 사용하였다. Rf=0.36(n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 118 ℃. IR (cm-1): 3226(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H, -CONH), 8.34 (s, 1H, 1-H), 7.99-7.87 (m, 4H, Ar-H), 7.59-7.53 (m, 2H, Ar-H), 7.26-7.11 (m, 2H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.03-7.01 (m,2H,Ar-H), 3.62 (q,J = 5.3 Hz, 2H, -CONHCH2), 3.00 (d,J = 11.7 Hz, 2H,-CH2Ph), 2.55 (t,J = 5.7 Hz, 2H, -CH2N), 2.43 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.64-1.49 (m, 3H), 1.29-1.17 (m, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ167.5,140.4,134.7,132.7,132.6,129.0,128.9,128.23,128.15,127.8,127.4,127.3,126.6,125.9,124.2,58.9,54.1,43.2,41.3,37.8,32.4,24.4. HRMS(ESI): m/z 387.2329 (M+H)+ (calcd for C26H31N2O, 387.2436).
실시예 11
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-브로모-2-나프타마이드 (7k). 하얀 고체인 7k (65 mg, 44%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10k (120 mg, 0.32 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.11 mL, 0.64 mmol), TEA (0.18 mL, 1.28 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 사용하였다. Rf=0.38 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 100 ℃. IR (cm-1): 3286(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (t, J = 4.3 Hz, 1H, -CONH), 8.08 (d, J = 1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.94 (d, J = 1.5Hz, 1H, Ar-H), 7.85-7.77 (m, 2H, Ar-H), 7.63 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.29-7.14 (m, 4H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.05-7.02(m,2H,Ar-H), 3.61 (q,J = 5.4 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.30 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.55(t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 6.9, 2H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.1,140.1,135.6,132.7,131.0,130.4,130.0,129.9,128.9,128.2,127.3,127.2,125.9,125.1,121.6,58.5,53.9,43.0,40.9,37.6,32.0,24.1. HRMS(ESI): m/z 465.1505 (M+H)+ (calcd for C26H30 79BrN2O, 465.1542), 467.1478 (M+H)+ (calcd for C26H30 81BrN2O, 467.1521).
실시예 12
N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-메톡시-2-나프타마이드 (7l). 7l (129 mg, 50%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 10l (200 mg, 0.62 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.22 mL, 1.24 mmol), TEA (0.34 mL, 2.48 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. 7l (129 mg, 50%) as brown solid. Rf=0.29 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 118 ℃. IR (cm-1): 3277(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H, CONH), 8.38 (d, J = 1.2Hz, 1H, Ar-H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-H),7.98 (dd, J = 9.1, 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.91 (d, J = 9.3Hz, 1H, Ar-H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H, Ar-H), 7.28-7.15 (m, 5H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.07-7.04 (m,2H,Ar-H), 4.06 (s,3H,-OCH3), 3.62 (q,J = 5.3 Hz, 2H, -CONH-CH2), 3.01 (d,J = 11.1 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.56(t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.5,158.9,140.4,136.1,130.33,130.28,129.0,128.2,128.0,127.2,126.8,125.9,124.8,119.5,105.7,58.7,55.3,54.0,43.2,41.0,37.8,32.3,24.6. HRMS(ESI): m/z 417.2480 (M+H)+ (calcd for C28H33N2O2, 417.2542).
실시예 13
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-3,5-다이클로로벤즈아마이드 (8a). 8a (101 mg, 60%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11a (100 mg, 0.40 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.14 mL, 0.80 mmol) 및 DMSO (1 mL)속의 TEA (0.22 mL, 1.6 mmol)를 사용하였다. 8a (101 mg, 60%) as white solid. Rf=0.61 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 109 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.30-7.25 (m, 6H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 6.84 (s,1H,-CONH), 3.49 (q,J = 5.6 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.88 (d,J = 11.7 Hz, 2H,- CH2Ph), 2.56-2.52 (m,4H), 1.97 (ddd,J = 11.7, 2.1 Hz, 2H, -CH2N), 1.69-1.48 (m,3H), 1.35-1.21 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ164.9,140.5,137.7,135.3,131.1,129.1,128.2,125.9,125.7,56.6,53.7,43.1,37.9,36.9,32.2.
실시예 14
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사마이드 (8b). 연노란 고체인 8b (208 mg, 43%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11b (300 mg, 1.34 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.47 mL, 2.68 mmol), TEA (0.74 mL, 5.36 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.45(n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 169 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 7.2, 1H, Ar-H), 7.46-7.43 (m, 1H, Ar-H). 7.30-7.10 (m, 10H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.03 (s,J = 4.5 Hz, 1H, -CONH), 6.84 (d, J = 1.2Hz, 1H, Ar-H), 3.5 (q, J = 5.7 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.92 (d,J = 11.7, 2H, -CH2Ph), 2.62-2.48 (m,4H), 2.02-1.94 (m,2H), 1.69-1.51 (m,3H), 1.38-1.30 (m,2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ161.8,140.4,136.3,130.9,129.0,128.2,127.6,125.9,124.2,121.8,120.4,112.0,102.3,56.8,53.6,43.0,37.8,36.1,31.9.
실시예 15
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드 (8c). 하얀 고체인 8c (342 mg, 53%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11c (400 mg, 1.78 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.63 mL, 3.56 mmol), TEA (1.0 mL, 7.12 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 사용하였다. Rf=0.45(n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 125 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (ddd, 7.8, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 8H, overlapped with CHCl3), 3.55 (q,J = 5.8 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.91 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.58-2.55 (m,4H), 2.02-1.93 (m,2H), 1.68-1.48 (m,3H), 1.39-1.30 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ158.9,154.8,149.1,140.6,129.1,128.2,127.7,126.7,125.8,123.6,122.6,111.8,110.1,56.8,53.8,43.2,37.9,36.3,32.3.
실시예 16
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드 (8d). 11d (250 mg, 1.04 mmol)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 4-벤질피페리딘 (0.37 mL, 2.08 mmol), TEA (0.58 mL, 4.16 mmol) 및 DMSO (2 mL) 사용하였다. 8d (204 mg, 52%) as white solid. Rf=0.45 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 117 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.77 (m, 3H, Ar-H), 7.42-7.11 (m, 8H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.08 (s,1H,-CONH), 3.51 (q,J = 5.7 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.88 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.52-2.51 (m,4H), 1.99-1.91 (m,2H), 1.67-1.48 (m,3H), 1.35-1.26 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ162.3,140.8,140.5,139.2,138.8,129.1,128.2,126.2,125.9,125.1,125.0,124.8,122.7,56.8,53.6,43.1,37.9,36.7,32.3.
실시예 17
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드 (8e). 하얀 고체인 8e (191 mg, 50%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11e (250 mg, 0.96 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.34 mL, 1.92 mmol), TEA (0.53 mL, 3.84 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.29 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 148 ℃. IR (cm-1): 3027(NH). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.84 (m, 2H, Ar-H), 7.68-7.39 (m, 4H, Ar-H), 7.49-7.35(m, 3H, Ar-H), 7.31-7.16 (m, 6H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.02 (s,1H,-CONH), 3.54 (q,J = 5.6 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.90 (d,J = 11.7, 2H, -CH2Ph), 2.59-2.51 (m,6H), 2.10-1.93 (m,2H), 1.68-1.51 (m,3H), 1.35-1.24 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.2,144.0,140.6,140.1,133.5,129.2,129.0,128.3,128.0,127.7,127.20,127.15,125.9,56.9,53.7,43.2,37.9,36.9,32.4. HRMS(ESI): m/z 399.2386 (M+H)+ (calcd for C28H31N2O, 399.2436).
실시예 18
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-다이페닐아세트아마이드 (8f). 연갈색 액체인 8f (111 mg, 50%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11f (150 mg, 0.54 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.19 mL, 1.08 mmol), TEA (0.30 mL, 2.16 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.31 (n-hexane: EtOAc = 1:1). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.42 (m, 1H, Ar-H), 7.29-7.20 (m, 12H, Ar-H overlapped with CHCl3), 7.10-7.08 (m,3H,Ar-H), 6.51 (s,1H,-CONH), 3.30-3.23 (m,2H), 2.62 (d,J = 11.1 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.46 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.15, 2H), 1.78 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.511.38 (m, 3H), 1.100.95 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ171.8,140.5,139.7,129.1,129.0,128.7,128.4,128.2,127.9,127.6,127.1,125.9,59.2,56.2,53.4,43.2,37.7,36.4,32.0.
실시예 19
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드 (8g). 하얀 고체인 8g (82 mg, 33%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11g (180 mg, 0.52 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.18 mL, 1.04 mmol), TEA (0.29 mL, 2.08 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.35 (n-hexane: EtOAc = 1:1). Mp = 107 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.24 (m, 6H, Ar-H), 7.18-7.12 (m, 8, Ar-H), 6.50 (s, 1H, -CONH), 4.83 (s, 1H, -CH), 3.28 (q, J = 5.5 Hz, 2H, CONH-CH2), 2.64 (d,J=11.4Hz,2H,-CH2Ph), 2.50 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H, -CH2N), 1.81 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.55-1.37 (m, 3H), 1.04-0.95 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ171.0,160.8,140.6,137.9,133.3,130.3,129.1,128.9,128.2,125.9,57.1,56.1,53.4,43.2,37.8,36.4,32.2.
실시예 20
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-카복사마이드 (8h). 하얀 고체인 8h (112 mg, 55%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11h (100 mg, 0.43 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.15 mL, 0.86 mmol), TEA (0.24 mL, 1.72 mmol) 및 DMSO (2 mL)를 사용하였다. Rf=0.78 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 86 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H, -CONH), 8.23-8.26 (m, 2H, Ar-H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 5-H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 3-H), 7.79-7.73 (m, 1H, Ar-H), 7.63-7.57 (m, 1H, Ar-H), 7.30-7.14 (m, 6H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 3.62 (q,J = 6.20 Hz, 2H, CONH-CH2), 2.96 (d,J = 11.4 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.62 (t,J = 6.4Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 3H), 1.41-1.30 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ164.4,149.9,146.4,140.6,137.3,129.9,129.7,129.2,129.0,128.1,127.7,127.6,125.7,118.8,57.1,53.8,43.1,37.9,36.6,32.2. HRMS(ESI): m/z 374.2221 (M+H)+ (calcd for C24H28N3O, 374.2232).
실시예 21
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-나프타마이드 (8i). 갈색 고체인 8i (69 mg, 43%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11i (100 mg, 0.43 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.15 mL, 0.86 mmol), TEA (0.24 mL, 1.72 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 사용하였다. Rf=0.29 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 80 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37-8.32 (m, 1H, Ar-H), 7.93-7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.61 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.56-7.4 (m, 3H, Ar-H), 7.29-7.10 (m, 6H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 6.60 (s,1H,-CONH), 3.61 (q,J = 5.7 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.89 (d,J = 11.4 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.57 (t,J = 6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ169.5,140.5,134.7,133.7,130.4,130.2,129.1,128.3,128.2,127.0,126.3,125.9,125.5,125.1,124.8,56.8,53.7,43.1,37.9,36.8,32.1,29.7.
실시예 22
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타마이드 (8j). 하얀 고체인 8j (77 mg, 48%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11j (100 mg, 0.43 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.15 mL, 0.86 mmol), TEA (0.24 mL, 1.72 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 사용하였다. Rf=0.72 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 110 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H, Ar-H), 7.95-7.81 (m, 4H, Ar-H), 7.59-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.30-7.25 (m, 3H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.21-7.13 (m,3H,Ar-H), 3.58 (q,J = 5.6 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.93 (d,J = 11.7, 2H, -CH2Ph), 2.62-2.54 (m,4H), 2.04-1.96 (m,2H, -CH2N), 1.70-1.50((m, 3H), 1.37-1.28 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.5,140.6,134.7,132.7,132.0,129.1,129.0,128.4,128.2,127.7,127.5,126.7,125.9,123.7,56.8,53.7,43.2,37.9,36.9,32.3.
실시예 23
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-브로모-2-나프타마이드 (8k). 하얀 고체인 8k (60 mg, 42%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 절차에서 화합물 11k (100 mg, 0.32 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.11 mL, 0.64 mmol), TEA (0.18 mL, 1.28 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 사용하였다. Rf=0.29 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 151 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H, Ar-H), 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.87-7.78 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.13 (m, 8, overlapped with CHCl3), 3.58 (q,J = 5.5 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.94 (d,J = 11.7 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.62-2.54 (m,4H), 2.05-1.96 (m,2H), 1.70-1.51 (m,3H), 1.38-1.28 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.3,139.9,135.6,131.8,131.0,130.7,130.0,129.7,129.0,128.3,127.8,127.3,126.1,124.9,121.8,57.0,53.6,42.7,37.2,36.2,31.0.
실시예 24
N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시-2-나프타마이드 (8l). 하얀 고체인 8l (256 mg, 48%)를 얻기 위해 7a을 얻기 위한 과정에서 화합물 11l (350 mg, 1.33 mmol), 4-벤질피페리딘 (0.47 mL, 2.66 mmol), TEA (0.74 mL, 5.3 mmol) 및 DMSO (3 mL)를 사용하였다. Rf=0.29 (n-hexane: EtOAc: MeOH = 2.5:1.5:1). Mp = 155 ℃. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H, 1-H), 7.83-7.74 (m, 3H, Ar-H), 7.30-7.12 (m, 8H, Ar-H, overlapped with CHCl3), 7.06 (t,J = 4.2 Hz, 1H, -CONH), 3.92 (s, 1H, -OCH3), 3.56 (q,J = 5.6 Hz, 2H, -CONH-CH2), 2.91 (d,J = 11.4 Hz, 2H, -CH2Ph), 2.59-2.53 (m,4H), 2.01-1.92 (m,2H), 1.68-1.48 (m,3H), 1.36-1.27 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ167.5,159.0,140.5,136.2,130.5,129.7,129.1,128.2,128.1,127.3,127.0,125.9,124.2,119.6,105.6,56.8,55.4,53.7,43.1,37.9,36.6,32.2.
녹는점은 토마스 후버의 녹는점 장치에서 capillary 방법에 의해 측정되었고, 정정되지 않았다. 적외선 스펙트라는 KBr 펠릿을 사용하여 JASCO-FT IR 스펙트로미터로 기록되었다. 1H and 13C NMR 데이터는 베리안 75, 125 및 300 MHz 스펙트로미터에 의해 수집되었고, ppm으로 보고되었으며, TMS(tetramethylsilane)인 내부 지표의 피크(peak)로부터 다운필드(downfield)로 나타내었다. 데이터는 화학적 이동(chemical shift), 양자의 수, 다양성(multiplicity (s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, quin: quintet ,m: multiplet))으로 기록하였다. 질량 스펙트라는 전자 스프레이 이온화(ESI) 방법을 사용하여 Shimadzu UFLC-MS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트로미터로 얻었다. 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 젤 60 (70-230 mesh)로 수행되었다. Thin-layer 크로마토그래피는 실리카 젤 60 F254 (Merck)으로 코팅한 판을 사용하여 수행되었다. 화학 시약은 Sigma-Aldrich와 Alfa Aesar에서 구매하였으며, 더 정화하지 않고 사용되었다.
biological screening
세로토닌과 노르에피네프린 재흡수 활성은 신경전달물질 흡수조사를 통해 측정되었다. 인간 신장세포 293 (HEK-293) 세포를 인간 세로토닌 수송자 (hSERT)와 인간 노르에피네프린 수송자 (hNET)로 안정적으로 감염시켰다.
일반적으로 링커로 3개 탄소 유닛을 가진 4-벤질피페리딘카복사마이드 유도체는 2개의 탄소 유닛을 가진 화합물보다 세로토닌 재흡수 억제 활성에 있어 우수한 것으로 나타났다. 그러나 긴 링커를 가진 7h와 7i은 짧은 링커를 가진 유사체인 8h와 8i보다 억제 활성이 떨어졌다. 거대한 다이페닐 아세틸 그룹을 가진 세로토닌 재흡수 억제 유도체인 7f 내지 7g와 8f 내지 8g에서 세로토닌 재흡수 억제는 링커의 길이와 관계도가 낮았다.
4-벤질피페리딘카복사마이드에 의한 노르에피네프린 재흡수 억제 또한 주로 링커의 길이에 따라 다양했다. 3개의 탄소 링커를 가진 화합물은 2개의 링커를 가진 화합물보다 더 높은 활성을 나타냈다. 흥미롭게도, 1-나프틸 화합물의 활성은 링커의 길이를 탄소 2개에서 3개로 늘렸을 때 13배로 확연하게 증가했다.
4-바이페닐 유도체인 7e 와 8e의 IC50 값에 의해 세로토닌 재흡수 억제제로서 탄소 3개의 링커를 가진 4-벤질피페리딘카복사마이드가 탄소 2개의 링커를 가진 화합물보다 더 효과가 좋다는 것을 알 수 있었다.
특히, 7e의 활성은 8e보다 17배 더 좋았다. 접합헤테로사이클고리의 세로토닌 재흡수 억제제 활성의 증가 순서는 2-인돌릴 (7b)이 가장 낮았고, 벤조[b]퓨라닐 (7c)이 중간이었고, 마지막으로 벤조[b]타이오페닐 (7d)이 가장 높았다. 더욱이, 치환되지 않은 나프탈 유도체인 7j의 활성은 6-브로모-7k와 6-메톡시로 치환된 7l 나프탈 화합물보다 더 우수했다.
4-바이페닐 유도체 7e의 노르에피네프린 재흡수 억제 활성은 탄소 2개의 링커를 가진 것보다 탄소 3개의 링커를 가진 것에서 더 우수하였다.
결론
요약하자면, 단일 농축 (single concentration)과 IC50 값에서 일차 스크리닝은 탄소 3개의 링커를 가진 화합물이 탄소 2개의 링커를 가진 화합물보다 더 높은 활성을 나타냈다.

Claims (6)

  1. 노르에피네프린 재흡수 억제제를 포함하며, 상기 노르에피네프린 재흡수 억제제는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 정신장애 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017055713744-pat00045

    상기 화학식 1에서, Z는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나이고;
    R1은 하기 화학식 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고;
    [화학식 2a]
    Figure 112017055713744-pat00046

    (Y1은 NH, O 또는 S)
    [화학식 2b]
    Figure 112017055713744-pat00047

    (Y2 및 Y4는 각각 독립적으로 수소이고, Y3는 아릴)
    [화학식 2c]
    Figure 112017055713744-pat00048

    [화학식 2d]
    Figure 112017055713744-pat00049

    (Y5는 할로겐 또는 알콕시이고, Y6는 C 또는 N)
    [화학식 2e]
    Figure 112017055713744-pat00050

    (Y7 및 Y8은 각각 독립적으로 수소 또는 염소가 치환된 탄소)
    A-는 약제학적으로 허용되는 음이온이고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1에서 상기 n은 0 내지 1의 정수인, 정신장애 치료용 약학 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 정신장애 치료용 약학 조성물:
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1H-인돌-2-카복사마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-다이페닐아세트아마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)퀴놀린-2-카복사마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-1-나프타마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-2-나프타마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-브로모-2-나프타마이드;
    N-(3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필)-6-메톡시-2-나프타마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카복사마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]퓨란-2-카복사마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)벤조[b]타이오펜-2-카복사마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-(1,1′-바이페닐)-4-카복사마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-다이페닐아세트아마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2,2-비스(4-클로로페닐)아세트아마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)퀴놀린-2-카복사마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-나프타마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-2-나프타마이드;
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-브로모-2-나프타마이드; 및
    N-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-6-메톡시-2-나프타마이드.
  5. 청구항 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 정신장애 치료용 약학 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 정신장애는 우울증, 불안장애, 공황장애, 강박장애, 공포증 및 주의력결핍 과다행동장애로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 정신장애 치료용 약학 조성물.
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