CN110305072B - 具有磷酸二酯酶4d和酸性鞘磷脂酶抑制活性的化合物及其应用 - Google Patents

具有磷酸二酯酶4d和酸性鞘磷脂酶抑制活性的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶抑制活性的化合物，该化合物具有良好的PDE4D/ASM双靶点抑制活性，可用于制备预防和/或治疗与磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶相关疾病，特别是炎症性疾病和自身免疫疾病如皮炎、特异性皮炎、银屑病、多发性硬化症等，心血管疾病如动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等，肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等，精神神经疾病如抑郁症、焦虑症等，神经退行性疾病如阿尔茨海默症等，呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肺纤维化、肺水肿、肺损伤等，代谢类疾病如糖尿病等。

Description

具有磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶抑制活性的化合物及其 应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶抑制活性的化合物及其应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病，患者临床表现主要为意志消沉、情绪低落、对事物失去兴趣，严重者有自残自杀倾向。随着生活节奏加快，人们面临的压力越来越大，该病的发病率呈逐年上升，并且有高复发、高致残以及高自杀率的特点，使其严重影响人类生活质量和经济发展(Journal of Ethnopharmacology,2016,194:819-826)。据世界卫生组织最新统计，中国约有五千万抑郁患者，发病率达4.2％；而在全球有三亿抑郁症患者，是造成15～29岁青壮年死亡的第二大因素(Word Health Organization(WHO).Geneva:WorldHealth Organization2017；Licence:CC BY-NC-SA3.0IGO)。
目前临床上常用的抗抑郁药，根据化学结构和药理活性分为五类：三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其他非典型抗抑郁药。虽然目前抗抑郁药的研究已经得到了较大的发展，安全、有效的抗抑郁药不断被发现，但是目前一线抗抑郁药都存在一定的副作用，同时存在起效缓慢、有效率低，甚至加重抑郁症状的缺陷，严重影响抑郁症的治疗效果(Canadian Journal ofPsychiatry Revue Canadienne De Psychiatrie,2016,61(9):540-560)。因此，开发新型的抗抑郁药迫在眉睫。
磷酸二酯酶4D(Phosphodiesterase 4D，PDE4D)是磷酸二酯酶家族中的一员，能够特异性水解细胞中的第二信使环磷腺苷(3’,5’-Cyclic monophosphate，cAMP)。通过对胞内cAMP水平的调节，PDE4D能对炎症反应、细胞生存与凋亡产生明显的调控作用。PDE4抑制剂咯利普兰(Rolipram)能够抑制PDE4D的活性从而抑制细胞内cAMP水解，促进环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)磷酸化和脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)的表达，从而产生抗炎、抗凋亡及促进神经元再生的作用，具有良好的抗炎、抗抑郁效果。因此PDE4D被认为是潜在的抗抑郁靶点，目前已被应用于慢性阻塞性肺疾病、皮炎、银屑病等炎症相关疾病的治疗。
酸性鞘磷脂酶(Acid sphingomyelinase，ASM)存在于细胞质膜和溶酶体膜内侧，能够促进鞘磷脂快速水解生成神经酰胺。病理条件下，ASM促进神经酰胺生成并调节质膜上脂筏的形成，从而影响炎症和细胞凋亡。病理条件下，ASM能够催化鞘磷脂快速水解成神经酰胺而诱导氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等病理过程。三环类抗抑郁药阿米替林是ASM的功能性抑制剂，能够诱导ASM降解。研究发现，抑制ASM活性能够抑制炎症反应和氧化应激，并促进神经元再生、成熟，从而缓解抑郁症状。对ASM/神经酰胺系统的调控可能成为快速、有效的抑郁症治疗方法。除了抑郁症，目前已发现ASM参与调控了多种疾病的发生发展，包括动脉粥样硬化、糖尿病、肺水肿、肺纤维化、囊性纤维化、脂肪肝、多发性硬化症、阿尔茨海默症等(Progress in Lipid Research,2016,61:51-62；Apoptosis,2015,20:607-620；TheFASEB Journal,2008,22:3419-3431；Biol.Chem.,2015,396:707-736)。
抑郁症的发病与应激导致的炎症、神经元凋亡密切相关。单胺递质调节药物如氟西汀等和谷氨酸受体拮抗剂氯胺酮，能够降低抑郁患者体内的炎症细胞因子水平，缓解神经系统炎症，并通过促进BDNF或抑制促凋亡蛋白的表达产生明显的抗神经元凋亡的作用，增强突触和神经可塑性，以此发挥抗抑郁作用。PDE4D与ASM作为潜在的抗抑郁靶点，能对炎症和细胞凋亡产生调控作用。由于其对神经元再生与凋亡的调控作用，及其对神经系统及外周炎症的多重抑制作用，ASM抑制剂和PDE4D抑制剂有可能具有潜在的协同抗抑郁作用，并产生更强的抗抑郁效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶双靶点抑制活性的化合物，及其在制备预防和/或治疗与磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶相关疾病，特别是阿尔茨海默症、认知障碍等神经退行性疾病，精神神经疾病如抑郁症、焦虑症等，炎症性疾病和自身免疫疾病如皮炎、特异性皮炎、银屑病、多发性硬化症等，肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等，心脑血管疾病如动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等，呼吸系统疾病如囊性纤维化、肺纤维化、肺水肿、肺损伤等，代谢类疾病如糖尿病等的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐，或者旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物、溶剂化物、代谢前体或前药；
其中：R1、R2相同或不同，选自氢、氟、氯、甲氧基、环丙基甲氧基、环戊烷氧基、苄氧基、苯氧基、3-氯苯氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基中的一种，
芳香环2选自苯环、吡啶环或嘧啶环中的一种，
连接链的长度为二到四个原子长度，选自亚磺酰基甲基、酰胺、羰基亚甲基、丙烯酰胺、乙基、氧代乙基或取代乙基中的一种，
芳香环1选自苯并恶唑、苯并咪唑、苯环、吡啶或3-苯基-1,2,4-恶二唑中的一种，
R3选自异羟肟酸、羧基、酰胺、羧基乙胺基酰基、2-氨基苯胺酰基或巯基乙酰氨基中的一种。
一种药物组合物，含有治疗有效量的一种或多种上述化合物、其药学上可接受的盐，或者旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物、溶剂化物、代谢前体或前药。
上述化合物、其药学上可接受的盐，或者旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物、溶剂化物、代谢前体或前药在制备预防和/或治疗与PDE4D和/或ASM相关疾病的药物中的应用。
进一步地，所述与PDE4D相关疾病包括神经退行性疾病如阿尔茨海默症、认知障碍等，精神神经疾病如抑郁症、焦虑症，炎症性疾病如皮炎、特异性皮炎、银屑病等，呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病等。
进一步地，所述与ASM相关疾病包括心脑血管疾病如动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等，肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等，神经退行性疾病如阿尔茨海默症等，精神神经疾病如抑郁症、焦虑症等，呼吸系统疾病如囊性纤维化、肺纤维化、肺水肿、肺损伤等，自身免疫疾病如多发性硬化症等，代谢类疾病如糖尿病等。
本发明通过现代药理科学研究，证实了化合物对PDE4D和ASM具有较好的抑制活性，并适用于与PDE4D和/或ASM相关的疾病。
附图说明
图1为实施例1中化合物(Ⅱ-1)的核磁图谱；
图2为实施例5中化合物(Ⅱ-5)的核磁图谱；
图3为实施例7中化合物(Ⅲ-1)的核磁图谱；
图4为实施例9中化合物(Ⅳ-1)的核磁图谱；
图5为实施例10中化合物(Ⅴ-1)的核磁图谱；
图6为实施例11中化合物(Ⅵ-1)的核磁图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
本发明公开了一种具有磷酸二酯酶4D和酸性鞘磷脂酶双靶点抑制活性的化合物，其结构式如式I所示：
其中：R1、R2相同或不同，选自氢、氟、氯、甲氧基、环丙基甲氧基、环戊烷氧基、苄氧基、苯氧基、3-氯苯氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基中的一种，
芳香环2选自苯环、吡啶环或嘧啶环中的一种，
连接链的长度为二到四个原子长度，选自亚磺酰基甲基、酰胺、羰基亚甲基、丙烯酰胺、乙基、氧代乙基或取代乙基中的一种，
芳香环1选自苯并恶唑、苯并咪唑、苯环、吡啶或3-苯基-1,2,4-恶二唑中的一种，
R3选自异羟肟酸、羧基、酰胺、羧基乙胺基酰基、2-氨基苯胺酰基或巯基乙酰氨基中的一种。
进一步地，式I所示的化合物选自如下化合物：
1、连接链为酰胺，芳香环1为苯并恶唑或苯并咪唑，R3为异羟肟酸，所述化合物如式Ⅱ所示：
上述化合物的制备方法为：
中间体1与氯化亚砜反应制备得到酰氯后与中间体2经酰化反应得到中间体3，中间体3与盐酸羟胺制备得到的羟胺钾经胺解反应得到目标化合物。
其中，步骤a加入的中间体1与氯化亚砜的摩尔比为1:1至1:3，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其混合溶剂，反应温度为室温至所用溶剂的回流温度；酰化反应中使用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、吡啶，所用缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠中的一种。
步骤b反应溶剂为无水溶剂，选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；反应温度为室温，反应时间为0.5～4h。
2、芳香环2为苯环，连接链为羰基亚甲基、亚磺酰基甲基、乙基、氧代乙基或取代乙基，芳香环1为3-苯基-1,2,4-恶二唑，R3为异羟肟酸，所述化合物如式Ⅲ所示：
上述化合物的制备方法为：
中间体4与中间体5在钯催化剂、磷配体和碱的条件下经偶联反应制备得到中间体6，中间体6经羰基还原或保护后，与盐酸羟胺加成后与草酰氯单乙酯酰化并脱水得到中间体7，与盐酸羟胺制备得到的羟胺钾经胺解反应得到目标化合物。
其中，步骤c加入的中间体4与中间体5的摩尔比为1.2:1至2:1，钯催化剂为醋酸钯、Pd(dppf)2、Pd2(dba)3中的一种，磷配体为Xantphos、BINAP中的一种，碱为碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，反应溶剂为无水甲苯、无水四氢呋喃中的一种或其混合溶剂，反应温度为50℃至所用溶剂的回流温度。
步骤d中羰基还原使用还原剂为硼氢化钠，溶剂为乙醇；与盐酸羟胺加成反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，反应温度为80℃，反应时间为3～12h；与草酰氯单乙酯反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷中的一种，反应温度为室温至溶剂回流温度。
步骤e反应溶剂为无水溶剂，选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；反应温度为室温，反应时间为0.5～4h。
3、芳香环2为苯环，连接链为羰基亚甲基，芳香环1为苯环，R3为羧基乙胺酰基，所述化合物如式Ⅳ所示：
上述化合物的制备方法为：
中间体8在碱性条件下水解，得到目标化合物。
其中，步骤f使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠，溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃及其混合物。
4、芳香环2为苯环，连接链为羰基亚甲基，芳香环1为苯环，R3为巯基乙酰胺基，所述化合物如式Ⅴ所示：
上述化合物的制备方法为：
中间体9经水解后，与巯基乙酸缩合得到目标化合物
其中，步骤g使用的酸选自盐酸、硫酸、氯化亚砜，溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃及其混合物，反应温度为室温至溶剂的沸点，反应时间为2～24h。
步骤h溶剂选自甲苯，反应温度为所用溶剂沸点，反应时间为8h。
5、连接链为丙烯酰胺，所述化合物如式Ⅵ所示：
上述化合物的制备方法为：
中间体11与氯化亚砜反应制备得到酰氯后与中间体12经酰化反应得到中间体13，中间体13水解或胺解得到目标化合物。
其中，步骤i加入的中间体11与氯化亚砜的摩尔比为1:1至1:3，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其混合溶剂，反应温度为室温至所用溶剂的回流温度；酰化反应中使用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、吡啶，所用缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠中的一种。
步骤j使用的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠，溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃及其混合物。
步骤k使用的反应溶剂为无水溶剂，选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种；反应温度为室温，反应时间为0.5～4h。
更进一步地，式I所示的化合物选自如下具体化合物：
实施例1
N-羟基-6-(4-氯代苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-1)
步骤1，6-硝基苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯
取2-氨基-5-硝基苯酚1.60g(10.38mmol)置于100mL茄形瓶中，加入30mL以氢氧化钾干燥的吡啶溶解。搅拌下以恒压滴液漏斗滴加草酰氯单乙酯7.75mL(72.67mmol)。滴加完毕，100℃下加热反应4h。反应液冷却并置于冰水浴中搅拌，加入20mL乙酸乙酯稀释，滴加15％盐酸。加入100mL饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，有机相以无水硫酸钠干燥。有机相制砂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到白色固体1.23g，收率50.2％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.60(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(t,J＝7.2,3H)。
步骤2，6-氨基苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯
将600mg(2.54mmol)原料加入反应瓶，加入10mL乙醇溶解，加入1mL醋酸，随后加入10％湿钯炭60mg，在氢气氛围下剧烈搅拌过夜。TLC监测至原料反应完毕，抽滤，滤液制砂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得到棕黄色固体274mg，收率53.3％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.618(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(s,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3，6-(4-氯苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯
取4-氯苯甲酸190mg(1.21mmol)加入25mL茄形瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，加入一滴DMF和0.18mL氯化亚砜，45℃下搅拌4h。向装有酰氯的反应瓶中加入10mL以氢氧化钾干燥的吡啶，搅拌下加入芳胺中间体，室温搅拌24h。在365nm和254nm下，将反应瓶置于冰水浴中搅拌，缓慢滴加15％盐酸至pH显酸性。反应体系抽滤得到固体，真空干燥。所得固体以乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到黄色固体230mg，收率55.0％
步骤4，N-羟基-6-(4-氯代苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-1)
取氢氧化钾3.35g(51mmol)，以7mL甲醇溶解备用。取盐酸羟胺2.35g(34mmol)置于茄形瓶中，加入12mL甲醇，氮气保护下80℃加热至完全溶解，搅拌下快速将氢氧化钾的甲醇溶液加入反应瓶，加毕继续加热搅拌30min。反应液趁热抽滤，得到1.76M的NH2OK甲醇溶液。
取100mg(0.29mmol)原料置于25mL茄形瓶中，加入3.30mL甲醇和1.65mL NH2OK甲醇(2.90mmol，1.76M)溶液，氮气氛围下室温搅拌30min。搅拌下滴加10％盐酸，调节pH呈酸性，析出固体。抽滤，所得固体以少量5％盐酸和水依次洗涤，真空干燥。所得固体以乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体53mg，55.1％。M.P.220-222℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.06(br,1H),10.70(s,1H),9.63(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.88-7.78(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C15H10ClN3O4[M+H]+332.0438,found 332.0437。
实施例2
N-羟基-6-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-2)
参照实施例1中Ⅱ-1的合成方法，将步骤3中的4-氯苯甲酸替换为3,4-二甲氧基苯甲酸，得到白色固体50mg，收率40.8％。M.P.198-201℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),10.42(s,1H),9.59(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,6H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C17H15N3O6[M+H]+358.1039,found 358.1036。
实施例3
N-羟基-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-3)
参照实施例1中Ⅱ-1的合成方法，将步骤3中的4-氯苯甲酸替换为3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸，得到白色固体107mg，收率65.0％。M.P.220-221℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),10.38(s,1H),9.59(s,1H),8.40(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),3.91-3.87(m,5H),1.26(br,1H),0.61-0.58(m,2H),0.36-0.34(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcdfor C20H19N3O6[M+H]+398.1352,found 398.1351。
实施例4
N-羟基-6-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-4)
参照实施例1中Ⅱ-1的合成方法，将步骤3中的4-氯苯甲酸替换为3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸，得到白色固体104mg，收率77.6％。M.P.217-219℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),10.41(s,1H),9.59(s,1H),8.40(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝6.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),5.19(s,2H),3.87(s,3H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C23H19N3O6[M+H]+434.1352,found434.1352。
实施例5
N-羟基-5-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-5)
步骤a，5-硝基苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯
以2.00g(12.98mmol)2-氨基-4-硝基苯酚为原料，采用与实施例1中步骤1相同的方法，得到粉红色固体670mg，收率21.9％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.68-7.64(m,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),4.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤b，5-氨基苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯
以5-硝基苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯为原料，采用与实施例1中步骤2相同的方法，得到黄色固体523mg，收率39.9％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz 1H),6.87(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤c，5-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯
以3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸和5-氨基苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯为原料，以实施例1中步骤3相同的方法得到白色固体138mg，收率69.3％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(dd,J1＝2.1Hz,J2＝10.8Hz,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.92(m,5H),1.50(t,J＝7.2,3H),1.28-1.26(m,1H),0.69-0.63(m,2H),0.39-0.36(m,2H)。
步骤d，N-羟基-5-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-5)
参照实施例1中Ⅱ-1的合成方法，将步骤4中的6-(4-氯苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯替换为5-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-羧酸乙酯，得到白色固体64mg，收率47.9％。M.P.185-187℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),10.28(s,1H),9.62(s,1H),8.36(s,1H),7.83(s,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.91-3.86(m,5H),1.26-1.24(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.36-0.34(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C20H19N3O6[M+H]+398.1352,found 398.1353。
实施例6
N-羟基-5-(3-(苯氧基)-4-甲氧基苯甲酰氨基)苯并[d]恶唑-2-甲酰胺(Ⅱ-6)
参照实施例5中Ⅱ-5的合成方法，将3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸替换为3-(苯氧基)-4-甲氧基苯甲酸，得到白色固体117mg，收率54.5％。M.P.195-196℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H),10.34(s,1H),9.62(s,1H),8.34(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(s,2H),7.74(s,1H),7.38-7.33(m,3H),7.10-7.05(m,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),3.85(s,3H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C22H17N3O6[M+H]+420.1196,found420.1193。
实施例7
N-羟基-3-(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(Ⅲ-1)
步骤a，4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苄腈
取25mL二颈瓶，加入30mg(0.13mmol)醋酸钯、153mg(0.26mmol)磷配体Xantphos和1.40g(6.59mmol)无水磷酸钾。氮气保护后，加入1.5mL无水四氢呋喃，室温下搅拌。以1.5mL无水四氢呋喃将1.45mg(6.59mmol)取代苯乙酮、600mg 4-溴苯腈溶解，用注射器将溶液注入反应瓶中，85℃下回流反应24h。TLC监测至4-溴苯腈反应完毕，冷却，加入10mL乙酸乙酯稀释，搅拌下滴加10％盐酸调节pH至酸性，加入50mL饱和氯化钠，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，以5％碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩制砂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝16：1～8：1)分离得到白色固体52mg，收率29.4％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.63-7.60(m,3H),7.52(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(s,2H),3.95(s,3H),3.90(d,J＝7.2Hz,2H),1.38-1.28(m,1H),0.69-0.62(m,2H),0.39-0.34(m,2H)。
步骤b，3-(4-((2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-羧酸乙酯
取700mg(1.56mmol)原料置于100mL茄形瓶中，加入7.6mg(0.04mmol)对甲苯磺酸一水合物，加入25mL甲苯溶解，加入1.11mL(19.9mmol)乙二醇。120℃下搅拌加热，共沸除水12h。TLC监测原料反应完毕，冷却，加入20mL乙酸乙酯稀释。滴加5％碳酸氢钠调节pH至弱碱性，加入150mL乙酸乙酯，有机相以饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。有机相旋干，乙酸乙酯、石油醚重结晶，得到白色固体748mg。
将所得固体加入100mL茄形瓶，加入713mg(8.48mmol)碳酸氢钠、354mg(5.09mmol)盐酸羟胺，加入20mL乙醇溶解，在80℃下加热搅拌7h。TLC监测至原料反应完毕，反应液趁热抽滤，滤液旋干并真空干燥除去溶剂。向所得固体中加入20mL无水四氢呋喃、0.28mL(2.04mmol)三乙胺，搅拌。将0.22mL(2.04mmol)草酰氯单乙酯溶于15mL无水四氢呋喃，恒压滴液漏斗滴加入上述溶液中。滴加完毕，室温搅拌15min，TLC监测有新点生成。反应液抽滤，滤液在80℃下搅拌加热12h。TLC监测有新点生成。反应液冷却、制砂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝16：1)得到753mg淡黄色油状物，收率71.9％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(br,2H),6.94-6.90(m,1H),6.83-6.78(m,2H),4.57(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.74(m,7H),3.21(s,2H),1.49(t,J＝6.9Hz,3H),1.28-1.21(m,1H),0.61-0.55(m,2H),0.32-0.29(m,2H)。
步骤c，N-羟基-3-(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(Ⅲ-1)
将464mg(0.96mmol)原料加入茄形瓶，加入10.8mL甲醇溶解，加入5.43mL(9.55mmol)NH2OK的甲醇溶液，氮气保护，室温下搅拌30min。TLC监测至原料反应完毕，缓慢滴加10％盐酸调节pH呈酸性。抽滤，滤饼以少量5％盐酸和水洗涤，真空干燥，得到白色固体131mg，收率32.1％。M.P.170-171℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.31(s,1H),9.89(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.48(m,3H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),4.46(s,2H),3.87-3.85(m,5H),1.23(br,1H),0.58-0.56(m,2H),0.34-0.32(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C22H21N3O6[M+H]+424.1509,found 424.1505。
实施例8
N-羟基-3-(4-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯乙基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-甲酰胺(Ⅲ-2)
参照实施例7中Ⅲ-1的合成方法，将步骤a中的3-3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯乙酮替换为3-(苄氧基)-4-甲氧基苯乙酮，得到中间体，将羰基还原，得到棕红色固体35mg，收率65.4％。M.P.136-139℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),9.91(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,2H),7.42-7.33(m,7H),6.94(s,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),5.03(s,2H),3.72(s,3H),2.94-2.84(m,4H)；HRMS(ESI-TOF):calcd forC25H23N3O5[M+NH4]+463.1976,found 463.1968。
实施例9
(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯甲酰基)甘氨酸(Ⅳ-1)
步骤a，(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯甲酰基)甘氨酸甲酯
称取16.5mg(0.07mmol)醋酸钯、85mg(0.15mmol)Xantphos和780mg无水磷酸钾加入25mL二颈瓶中，氮气保护，注入3mL无水四氢呋喃后室温搅拌。将500mg(1.84mmol)芳基溴原料和809mg(3.68mmol)取代苯乙酮原料溶于6mL无水四氢呋喃，用注射器将溶液注射入反应瓶中。85℃下加热回流24h。TLC监测反应完毕，冷却，加入10mL乙酸乙酯，滴加1％盐酸调节pH至酸性。加入100mL饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，以5％碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩制砂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1～1：2)，得到白色固体270mg，收率35.7％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78-7.76(m,2H),7.68-7.53(m,2H),7.36-7.34(m,2H),6.96-6.88(m,1H),6.64(s,1H),4.35-4.24(m,4H),4.00-3.80(m,8H),1.33(s,1H),0.66(s,2H),0.37(s,2H)。
步骤b，(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯甲酰基)甘氨酸(Ⅳ-1)
取50mg(0.12mmol)中间体23a加入25mL茄形瓶中，加入24mg(0.61mmol)氢氧化钠，加入2mL甲醇和2mL水溶解，100℃下搅拌加热15min至反应体系澄清。TLC监测至原料反应完毕，冷却缓慢滴加10％盐酸调节pH至酸性，静置。反应液抽滤得到固体，真空干燥。所得固体以乙酸乙酯打浆，抽滤得到黄色固体42mg，收率87.0％。M.P.200-203℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),8.76(t,J＝5.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),4.40(s,2H),3.91(d,J＝6.0Hz,2H),3.86-3.84(m,5H),1.24-1.20(m,1H),0.60-0.54(m,2H),0.33-0.32(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C22H23NO6[M+H]+398.1604,found 398.1600。
实施例10
N-(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯基)-2-巯基乙酰胺(Ⅴ-1)
步骤a，N-(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯基)乙酰胺
称取26mg(0.12mmol)醋酸钯、135mg(0.23mmol)Xantphos和992mg(4.67mmol)无水磷酸钾加入25mL二颈瓶中，氮气保护后，注射入3mL无水四氢呋喃，室温搅拌。将500mg(2.34mmol)中间体24和1.03g(4.67mmol)中间体11a溶于6mL无水四氢呋喃，将溶液注射入反应瓶中，85℃下加热搅拌24h。TLC监测反应至中间体24反应完毕。冷却，加入10mL乙酸乙酯稀释，10％盐酸调节pH至酸性，加入100mL饱和氯化钠稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠依次洗涤一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩制砂，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1～1:1)得到白色固体250mg，收率30.3％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64-7.62(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.21-7.19(m,2H),6.89-6.87(m,1H),4.23-4.19(m,2H),3.97-3.87(m,5H),2.19-2.15(m,3H),1.31(br,1H),0.65(s,2H),0.36(s,2H)。
步骤b，2-(4-氨基苯基)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-酮
将200mg(0.57mmol)中间体25加入50mL茄形瓶中，加入15mL甲醇溶解，搅拌下沿壁加入0.042mL(0.57mmol)氯化亚砜，80℃下回流反应5h。TLC监测至原料反应完毕，冷却，旋干溶剂，加入100mL乙酸乙酯稀释，有机相以5％碳酸氢钠溶液洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。有机相旋干得黄色固体120mg，收率68.1％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64-7.62(m,1H),7.53(s,1H),7.05-7.03(m,2H),6.87-6.85(m,1H),6.65-6.61(m,2H),4.10(s,2H),3.92(s,3H),3.89(s,1H),3.87(s,1H),3.60(br,2H),1.34-1.30(m,1H),0.66-0.62(m,2H),0.37-0.33(m,2H)。
步骤c，N-(4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)苯基)-2-巯基乙酰胺(Ⅴ-1)
将180mg(0.43mmol)中间体26加入50mL茄形瓶中，加入20mL甲苯、0.041mL(0.43mmol)巯基乙酸，氮气保护后加热至120℃搅拌，共沸除水。反应12h后TLC监测反应至原料反应完毕。反应液冷却，加入100mL乙酸乙酯稀释，5％盐酸洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。有机相旋干，乙酸乙酯和石油醚重结晶得到黄色固体43mg，收率21.9％。M.P.143-145℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.52-7.48(m,3H),7.25-7.22(m,2H),6.89-6.86(m,1H),4.20(s,2H),3.93(s,3H),3.88(d,J＝6.9Hz,2H),3.38(d,J＝9.3Hz,2H),2.03(t,J＝9.3Hz,1H),1.33-1.26(m,1H),0.68-0.62(m,2H),0.38-0.35(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H23NO4S[M+H]+368.1426,found368.1427。
实施例11
(E)-4-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(Ⅵ-1)
步骤a，(E)-3-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯
称取1.00g(5.15mmol)3-羟基-4甲氧基肉桂酸加入50mL茄形瓶中，加入20mL甲醇溶解。加入一滴DMF，沿壁加入0.57mL(7.72mmol)氯化亚砜，80℃下加热搅拌5h。TLC监测原料反应完毕，旋干溶剂，加入2.13g(15.42mmol)碳酸钾，加入15mL的DMF溶解，加入0.60mL(6.17mmol)环丙基甲基溴，65℃下加热搅拌8h。TLC监测原料反应完毕，反应液冷却，加入20mL乙酸乙酯稀释，滴加10％盐酸至pH显酸性。加入100mL饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，以5％盐酸、5％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液依次洗涤1次，无水硫酸钠干燥。有机相旋干，得到白色固体1.29g，收率95.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝16Hz,1H),7.11(d,J＝2Hz,1H),7.09(d,J＝2Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝16Hz,1H),3.91(s,3H),3.87(d,J＝6.8Hz,2H),3.80(s,3H),1.40-1.32(m,1H),0.69-0.65(m,2H),0.40-0.36(m,2H)。
步骤b，(E)-4-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸甲酯
称取91mg(0.66mmol)对氨基苯甲酸加入25mL茄形瓶中，加入10mL甲醇溶解，加入一滴DMF，沿壁加入0.10mL(1.33mmol)氯化亚砜，85℃下搅拌加热5h。TLC监测原料反应完毕，旋干溶剂加入10mL二氯甲烷溶解，旋干溶剂，得到白色固体A。
称取206mg(0.79mmol)异阿魏酸衍生物加入25mL茄形瓶，加入3mL甲醇和3mL水，加入157mg(3.93mmol)氢氧化钠，85℃下加热搅拌15min。TLC监测原料反应完毕，冷却，滴加入10％盐酸调节pH呈酸性，静置析出固体B。抽滤，滤饼以少量5％盐酸和水洗涤，真空干燥。
所得固体B加入25mL茄形瓶中，加入10mL二氯甲烷溶解，加入一滴DMF和0.12mL(1.57mmol)氯化亚砜，45℃下加热搅拌4h。TLC监测原料反应完毕，反应液旋干得到固体C。用5mL氢氧化钾预干燥的吡啶将所得固体C溶解，搅拌下加入固体A，室温下搅拌24h。254nm和365nm下，TLC监测原料反应完毕，尽量旋去大部分溶剂，搅拌下滴加0.06M盐酸中和(pH≈2)，二氯甲烷萃取溶液，所得有机相合并，以0.06M盐酸洗涤2次，1％碳酸氢钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。所得有机相旋干，二氯甲烷和石油醚重结晶得到白色固体200mg，收率86.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.72-7.68(m,3H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(d,J＝15.2Hz,1H),3.91-3.87(m,8H),1.36-1.32(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.39-0.35(m,2H)。
步骤c，(E)-4-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(Ⅵ-1)
称取150mg(0.39mmol)原料置于25mL茄形瓶中，加入2mL甲醇和2mL水，加入79mg(1.97mmol)氢氧化钠，85℃下搅拌加热至反应液澄清。TLC监测原料反应完毕，反应液冷却，缓慢滴加5％盐酸调节pH≈2，析出固体。抽滤，滤饼真空干燥。所得固体以乙酸乙酯打浆，抽滤得到粉红色固体100mg，收率69.2％。M.P.251-252℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),10.43(s,1H),7.92(d,J＝6.3Hz,2H),7.81(d,J＝6.6Hz,2H),7.55(d,J＝11.7Hz,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,2H),7.02(d,J＝6.6Hz,1H),6.71(d,J＝11.7Hz,1H),3.86(d,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,3H),1.31-1.22(m,1H),0.62-0.57(m,2H),0.35-0.31(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H21NO5[M+H]+368.1498,found 369.1499。
实施例12
(E)-6-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)烟酸(Ⅵ-2)。
参照实施例10中Ⅵ-1的合成方法，将步骤c中的4-氨基苯甲酸甲酯替换为6-氨基烟酸甲酯，得到黄色固体43mg，收率44.6％。M.P.249-250℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.80(s,1H),823(s,2H),7.57(d,J＝15.6Hz,1H),7.19-7.18(m,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝15.9Hz,1H),3.87-3.80(m,5H),1.26-1.24(m,1H),0.61-0.57(m,2H),0.34-0.33(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C20H20N2O5[M+H]+369.1450,found369.1451。
实施例13
(E)-6-(3-(3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺基)吡啶甲酸(Ⅵ-3)。
参照实施例10中Ⅵ-1的合成方法，将步骤c中的4-氨基苯甲酸甲酯替换为6-氨基吡啶甲酸甲酯，得到黄色固体50mg，收率51.9％。M.P.239-241℃,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.27(br,1H),10.89(s,1H),8.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.56(d,J＝11.7Hz,1H),7.18(s,2H),7.04-7.02(m,1H),6.99(d,J＝5.1Hz,1H),3.86(d,J＝18.6Hz,2H),3.82(s,3H),1.27-1.24(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.35-0.34(m,2H)；HRMS(ESI-TOF):calcd for C20H20N2O5[M+H]+369.1450,found 369.1452。
实施例14
体外PDE4D和ASM酶抑制活性测试
PDE4D酶抑制活性的评价采用了以荧光标记的cAMP为底物与PDE4D3反应，通过检测剩余底物的荧光偏振信号强度，间接测定化合物对酶活性的影响的方法。
ASM酶活性测试利用了ASM能水解鞘磷脂生成神经酰胺的特点，以荧光标记的鞘磷脂为底物，在酶催化下生成荧光标记的神经酰胺。通过薄层层析展开后，在紫外下检测生成的神经酰胺的量，通过与空白组作比较，得到化合物的酶抑制活性。
具体结果如下表所示：
如上表所示，本发明的化合物具有良好的PDE4D/ASM双靶点抑制活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式I所示的化合物选自以下化合物之一：
在式II中，R1、R2相同或不同，选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、苯氧基或3-氯苯氧基中的一种，芳香环2为苯环，芳香环1为苯并恶唑或苯并咪唑，R3为异羟肟酸。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物之一：
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与PDE4D和ASM相关疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述与PDE4D相关疾病为神经退行性疾病、精神神经疾病、炎症性疾病或呼吸系统疾病。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述与ASM相关疾病为心脑血管疾病、肝脏疾病、神经退行性疾病、精神神经疾病、呼吸系统疾病、自身免疫疾病或代谢类疾病。
6.一种药物组合物，含有治疗有效量的一种或多种权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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