JP7399122B2 - ウレア構造を有する縮合環化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年7月5日出願の米国仮出願第62,694,373号の利益を主張するものであり、この米国仮出願は全体が参照により本明細書に明示的に引用される。
特許請求の範囲に記載される発明の特定事項は、特許請求の範囲に記載される発明の有効出願日あるいはそれ以前に有効であった第一三共株式会社およびSanford Burnham Prebys Medical Discovery Instituteにより、またはその代理として、米国特許法102条(b)(2)(C)の意義の範囲における共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果としてなされたものである。
本発明は、ウレア構造を有する新規な縮合環化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩に関する。
環Bは、環に1つ以上のヘテロ原子を含有する二環式環を表し、
R1は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
R2は、水素原子、以下の基Yから選択される1つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、およびC3-C6シクロアルキル基で随意に置換されるC1-C6アルキル基を表すか、または存在せず、
R3は、水素原子、シアノ基、以下の基Yから選択される1つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、以下の基Zから選択される1つ以上の基で随意に置換されるC1-C4アルキルカルボニル基あるいはC1-C4アルキル基、および以下の基Zから選択される基で置換されるカルボニル基を表すか、または存在せず、
基Yは、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、フェニル基、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン基、および、C1-C3アルコキシ基で各々置換されるC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基からなり、
基Zは、C1-C3アルコキシ基、ジオキサニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、および、以下の基Wから選択される1つ以上の基で各々随意に置換されるアミノ基またはC3-C6シクロアルキルアミノ基からなり、ならびに、
基Wは、フェニル基、ヘテロアリール基、C1-C3アルキル基、フェニルで随意に置換されるC1-C3アルキル基、およびヘテロアリール基で随意に置換されるC1-C3アルキル基からなる。
基Yが、フェニル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルコキシ基、および、C1-C3アルコキシ基で置換されるC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基である、前記[1]~[6]のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
基Yが、C1-C4アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2-メトキシエチル基、および塩素原子である、前記[1]~[6]のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
基Yが、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フェニル基、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、C1-C3アルコキシ基で各々置換されるC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基からなり、
基Zが、C1-C2アルコキシ基、ジオキサニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、および、以下の基Wから選択される1つ以上の基で各々随意に置換されるアミノ基またはC3-C6シクロアルキルアミノ基からなり、ならびに、
基Wが、フェニル基、ヘテロアリール基、C1-C3アルキル基、フェニルで置換されるC1-C3アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるC1-C3アルキル基からなる、前記[1]~[8]のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
基Zが、以下の基Wから選択される1つ以上の基で随意に置換されるアミノ基、および8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基からなり、ならびに、
基Wが、C1-C3アルキル基、メチルフェニル基、およびヘテロアリール基で随意に置換されるC1-C3アルキル基からなる、前記[1]~[8]のいずれか1つに記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
N-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-メチルフェニル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)ウレア、
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-メチルシクロプロピル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(5-フルオロ-2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
メチル[2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-イル]アセテート、
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[1-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-2-フェニル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジメチル-2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-カルボキサミド、
N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(ピリジン-4-イル)メチル]-N’-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-シアノ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
4-フルオロ-N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-シアノ-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド、
N-[2-フェニル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[3-シアノ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[4-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
2-(2-クロロフェニル)-N-エチル-7-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-フェニル-5-プロパノイル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-8-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(1-アセチル-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンズオキサゾール-3-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(2S,3S)-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド、
N-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-ベンジル-N-エチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンズオキサゾール-3-カルボキサミド、および
N-[3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-1,2-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレアからなる群から選択される、前記[1]に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
N-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-メチルフェニル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)ウレア、
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-メチルシクロプロピル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(5-フルオロ-2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
メチル[2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-イル]アセテート、
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[1-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-2-フェニル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジメチル-2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-カルボキサミド、
N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(ピリジン-4-イル)メチル]-N’-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-シアノ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
4-フルオロ-N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-シアノ-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド、
N-[2-フェニル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[3-シアノ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[4-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
2-(2-クロロフェニル)-N-エチル-7-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-フェニル-5-プロパノイル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-8-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(1-アセチル-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンズオキサゾール-3-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(2S,3S)-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、および
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド。
エネルギーの摂取と消費とのエネルギー不均衡には、肥満症や糖尿病などの代謝障害が関与している。適切な食事制限と運動が代謝障害の改善に最良の手段であるが、体重維持への介入は限られた期間内で行われるのが通常であり、運動への長期的アドヒアランスには問題があることが多い。薬物介入は、臨床的処置の目標を達成するのに役立つ場合がある。ゆえにエネルギー消費の調節は、代謝障害におけるエネルギー不均衡を修正する有望な手法である。
ATPは、人体の細胞機能に最も重要なエネルギーである。心臓や腎臓を含む体内の一部の器官は、その機能を維持するために最大量のATPを必要とする。NAD+はATP生成に関与しており、NAD+値は心臓や腎臓の機能、および損傷からの回復に重要なものある(Hershberger K.A.et al.Nat Rev Nephrol.2017;13(4):213-225)。NAD+値は、心臓や腎臓の病理学的ストレスへの応答に重要な因子である。NAD+値の調節におけるNAMPTの重要性に基づき、NAMPTは病理学的ストレスから心臓を守るのに重要な役割を果たすが、腎臓では細胞の増殖と生存に重要な役割を果たす。
ミトコンドリアは、身体が生命を維持し器官機能を支えるのに必要とされるエネルギーの大半を生成する役目を持つ。ミトコンドリアは、人体の細胞機能に最も重要なエネルギーであるATPを生成する。脳、心臓、骨格筋を含む体内の一部器官は、その機能を維持するのに最大量のATPを必要とする。
神経変性は神経の構造と機能の進行性低下であり、最終的には運動機能障害、認知障害、および/または認知症を引き起こす。近年、蓄積されたデータによれば、神経変性疾患はミトコンドリア機能不全に関連していることが認められる。脳は最もエネルギーを消費する器官の1つである。ミトコンドリアはエネルギー生産に必要なものであり、神経機能の維持に重要な役割を果たしている。
近年、NAD+値の低下は網膜変性症に関与していると指摘されている。Koenekoop et al.によると、NMNAT1は、小児の失明の最大原因であるLCA(レーバー先天性黒内障)の原因遺伝子の1つであり、NAD+は網膜機能を維持する上で重要な役割を果たすことができることが判明している(Koenekoop RK et al.,Nature Genetics(2012)44,1035-9)。Lin et al.によると、様々な網膜変性マウスモデルにおいて網膜内NAD+含量は網膜変性前に減少し、網膜変性は網膜内の光受容体細胞におけるNAMPT欠損により引き起こされることが報告されている(Lin JB et al.,Cell Reports(2016)17,69-85)。Williams et al.によると、老化により緑内障を発症するDBA/2J(D2)マウスにNAMを投与すると、網膜内NAD+含量が増加し、これに応じて緑内障の発症/進行が抑制されることが報告されている。緑内障の発症/進行は、AAVベクターを用いてマウスの眼にNMNAT1遺伝子を過剰発現させることによっても抑制することができる(Williams PA et al.,Science(2017)355,756-60)。これらの事実から、網膜内NAD+値は網膜変性症の発症と進行に深く関与しており、NAMPT活性化剤などの薬剤の介入は、例えば加齢黄斑変性、網膜色素変性、糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞、緑内障、黄斑ジストロフィーを含む網膜変性の発症と進行を抑制すると予測されることが認められる。
筋肉の消耗や萎縮には多くの原因がある。例えば、筋肉の消耗には、運動不足により筋肉が弱る廃用性萎縮と、病気や怪我による筋肉劣化である神経原性萎縮といった主に2種類の筋萎縮がある。不十分なエネルギー摂取量、および/または老化による癌悪液質およびサルコペニアなどの生理学的変化に関連する栄養失調も、筋萎縮を引き起こす。骨格筋は体重の約40%を占める。骨格系は、身体の支持、銅さ、内臓の保護などの人体にとって重要な機能を維持するのに重要な身体系である。骨格筋はまた、アミノ酸および炭水化物の代謝調節を担う。ゆえに、骨格筋の量および機能の維持は、身体機能を維持し、メタボリック症候群を予防するのに重要なものである。骨格筋消耗の予防は、超高齢化社会における公衆衛生上の重要課題である。
式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は強力なNAMPT活性化剤であり、代謝障害、心血管疾患、腎疾患、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、眼疾患、筋消耗障害を含む様々なヒト疾患の処置および/または予防に利益をもたらすことができる。
(A-1a工程):化合物(2)をカルバミン酸エステル化合物に変換する工程と、
(A-1b工程):A-1a工程にて得た化合物を化合物(1)と反応させる工程。
使用される反応物の例として、置換または非置換フェニルクロロホルメート、および置換または非置換ビスフェニルカーボネートが挙げられる。ビス(4-ニトロフェニル)カーボネートが好ましい。
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。
(B-1a工程):化合物(1)をイソシアネート化合物に変換する工程と、
(B-1b工程):B-1a工程にて得た化合物を化合物(2)と反応させる工程。
化合物(1)をイソシアネートに変換する方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されない。この方法は、有機合成化学の技術で周知の方法、例えば、The fourth series of experimental chemistry(1992,The Chemical Society of Japan,pp.473-483)に記載の方法に従って行うことができる。
本工程は、化合物(1)から変換されたイソシアネート化合物を化合物(2)と塩基性条件下で反応させることにより本発明の式(I)で表される化合物を合成する方法である。本工程は、B-1a工程で生成されたイソシアネートを分離することなく同じポット内で、このイソシアネートを化合物(2)と直接反応させることによっても行うことができる。
(C-1a工程):化合物(3)をイソシアネート化合物に変換する工程と、
(C-1b工程):C-1a工程で得られたイソシアネート化合物を化合物(2)と反応させる工程。
本工程は、塩基性条件下でアジド化合物を用いて化合物(3)であるカルボン酸の転位反応を行うことによりイソシアネート化合物を合成する方法である。
本工程は、C-1a工程で生成されたイソシアネート化合物に化合物(2)を添加することにより本発明の式(I)で表される化合物を合成する方法である。この反応は、分離することなく、c-1a工程で生成されたイソシアネート化合物と同じ系において行うことができる。
(D-2a工程):化合物(7)を保護アミン形態に変換する工程と、
(D-2b工程):D-2a工程にて得た化合物を脱保護する工程。
この工程は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばPallasium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)に記載される方法により実施することができる。
本工程におけるアミノ基の脱保護反応の反応条件は、保護基の種類によって異なる。脱保護反応は、通常の方法、例えばT.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.に記載される方法に従って実施することができる。好ましくは、保護アミノ基はベンゾフェノンイミンであり、その脱保護に用いられる酸の例として塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
実施例における略語は以下の通りである:
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
BoC2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMT-MM 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
Dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA 酢酸エチル
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HEIP ヘキサフルオロ-2-プロパノール
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
PE 石油エーテル
PIFA フェニルヨウ素(III)ビス(トリフルオロアセテート)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
N-[2-(2-メチルフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
2-アミノ-5-ニトロフェノール(0.62g、4.0mmol)、およびo-トルイル酸(0.55g、4.0mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、8.1mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.85g、4.4mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して、分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90~50:50)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.13g、12%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.69 (s, 3 H), 4.16 - 4.73 (m, 2 H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.18 - 8.24 (m, 1 H).
(実施例1-a)で得られた(2-アミノ-5-ニトロフェニル)2-メチルベンゾエート(0.13g、0.48mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(18mg、0.096mmol)を、トルエン(10mL)に溶かし、その後、100°Cで2時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)中に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:90~50:50)によって精製することで、固形物として表題化合物(74mg、61%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.84 (s, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.88 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.22 - 8.26 (m, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
(実施例1-b)で得られた6-ニトロ-2-(2-メチルフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール(74mg、0.29mmol)を、エタノール(5mL)および酢酸エチル(5mL)に溶かした。その溶液に、10%のPd/C(50%湿潤)(20mg)を添加した。水素で反応容器をパージした後に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=10:9~50:50)によって精製することで、固形物として表題化合物(66mg、100%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.76 - 2.80 (m, 3 H), 3.85 (br s, 2 H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H).
(実施例1-c)で得られた2-(2-メチルフェニル)-1,3-ベンゾキサゾール-6-アミン(67mg、0.30mmol)、およびトリエチルアミン(0.13mL、0.90mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶かし、0°Cに冷却した。その溶液に、トリホスゲン(31mg、0.11mmol)を添加した。その混合物を10分間撹拌した。それに、4-ピコリルアミン(0.033mL、0.33mmol)を添加し、その混合物を1時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:99~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(43mg、40%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.74 (s, 3 H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.85 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 3 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 8.49 - 8.55 (m, 2 H), 9.08 (s, 1 H).
LCMS (ES): m/z 359 [M+H]+.
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 4 H), 7.79 - 8.00 (m, 1 H).
LCMS (ES): m/z 345 [M+H]+.
N-[2-(1-メチルシクロプロピル)-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
2-アミノ-5-ニトロフェノール(200mg、1.30mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(156mg、1.56mmol)、3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(212mg、1.56mmol)、およびトリエチルアミン(0.432mL、3.11mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶かした。その溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(299mg、1.56mmol)を添加した。混合物を室温で92時間撹拌した。その後、水(20mL)を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~30:70)によって精製することで、粗製生成物としてN-(2-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド(246mg、<80%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.06-1.17 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 7.69 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H).
(実施例3-a)で得られた2-(1-メチルシクロプロピル)-6-ニトロ-1,3-ベンゾキサゾール(201mg、0.921mmol)を、エタノール(10mL)に溶かした。その溶液に、10%のPd/C(50%湿潤)(20mg)を添加した。水素で反応容器をパージした後に、混合物を室温で7時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~30:70)によって精製することで、固形物として表題化合物(201mg、78%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.87-0.95 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 6.61 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(実施例2)と同じ手法で、2-(1-メチルシクロプロピル)-1,3-ベンゾキサゾール-6-アミン(64mg、0.340mmol)から、固形物として表題化合物(82mg、75%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0.99 (dd, J=6.7, 4.1 Hz, 2H), 1.30 (dd, J=6.7, 4.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H,) 7.27-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.47-8.54 (m, 2H), 8.91 (s, 1H).
LCMS (ES): m/z 323.2 [M+H] +.
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
(実施例3-a)と同じ手法で、2-アミノ-5-ニトロフェノール(77mg、0.501mmol)から、固形物として表題化合物(34mg、2工程28%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 4.04 (s, 3H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (ddd, J=8.7, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H).
(実施例3-b)および(実施例2)と同じ手法で(実施例4-a)で得られた2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ニトロ-1,3-ベンゾキサゾール(34mg、0.139mmol)から、表題化合物(29mg、2工程59%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 3.98 (s, 3H), 4.48 (s, 2H) ,7.16 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 349.3 [M+H] +.
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)ウレア
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 4.50 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 4H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 335.2 [M+H] +.
N-(5-フルオロ-2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
5-フルオロ-2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール(0.34g、1.6mmol)を濃硫酸(2mL)に溶かし、その後、0°Cに冷却した。その溶液に、硝酸(1.42)(0.20mL、5.0mmol)を添加した。混合物を0°Cで20分間撹拌した。反応溶液を氷水(20mL)に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相を炭酸水素ナトリウムとブラインの飽和水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:97~35:65)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.20g、49%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.55 - 7.68 (m, 5 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.36 (d, J=6.1 Hz, 1 H).
実施例6-aで得られた5-フルオロ-6-ニトロ-2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール(0.20g、0.77mmol)を、エタノール(4mL)および酢酸エチル(6mL)に溶かした。その溶液に、10%のPd/C(50%湿潤)(70mg)を添加した。水素で反応容器をパージした後に、混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。それに、少量の酢酸エチル/ジクロロメタン(1:1)を添加した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、固形物として表題化合物(0.13g、71%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5.51 (br s, 2 H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 3 H), 8.06 - 8.12 (m, 2 H).
(実施例6-b)で得られた5-フルオロ-2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール-6-アミン(36mg、0.16mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.082mL、0.47mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶かし、0°Cに冷却した。その溶液に、トリホスゲン(16mg、0.055mmol)を添加した。その混合物を10分間撹拌した。それに4-ピコリルアミン(0.019mL、0.19mmol)を添加し、その混合物を1時間撹拌した。反応溶液を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジクロロメタンを添加した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物(43mg、74%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 3 H), 7.58 - 7.64 (m, 3 H), 7.75 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 2 H), 8.50 - 8.54 (m, 3 H), 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
LCMS (ES): m/z 363 [M+H]+.
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾキサゾール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.36 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.80 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 3 H), 7.57 - 7.69 (m, 4 H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.23 (m, 2 H), 8.50-8.55 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H).
LCMS (ES): m/z 345 [M+H]+.
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
メチル2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.15g、0.59mmol)を、THF(3mL)およびMeOH(1mL)に溶かした。その溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.59mL、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応溶液を、2Mの塩酸水溶液(0.59mL、1.2mmol)の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた白色固形物を少量の水に懸濁し、その後、濾過によって集め、少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物(0.13g、88%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.52 - 7.61 (m, 3 H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 2 H), 9.43 (m, J=0.8 Hz, 1 H), 13.62 (br s, 1 H).
(実施例8-a)で得られた2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(57mg、0.24mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン(0.040mL、0.29mmol)およびジフェニルリン酸アジド(0.062mL、0.29mmol)を添加した。混合物を90°Cで1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに4-ピコリルアミン(0.029mL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:99~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(26mg、31%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.44 - 7.56 (m, 4 H), 7.81 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 2 H), 8.49 - 8.55 (m, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 9.21 - 9.25 (m, 1 H).
LCMS (ES): m/z 345 [M+H]+.
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ウレア
2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(262mg、1.095mmol)をDMF(15mL)に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン(0.182mL、1.31mmol)およびDPPA(0.283mL、1.31mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。水(3mL)を反応溶液に添加した。混合物を80°Cで3.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(30mL)の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~100:0)によって精製することで、固形物として表題化合物(130mg、56%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.68 (br s, 2H), 7.06 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.2, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.17-8.29 (m, 2H).
(実施例9-a)で得られた2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(61mg、0.290mmol)および4-ニトロフェニルクロロホルメート(70mg、0.348mmol)を、トルエン(2mL)に溶かし、その後、90°Cで7.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、残渣をメタノール(5mL)に溶かした。反応溶液を0°Cに冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.202mL、1.16mmol)および1H-ピラゾール-4-イルメチルアミンジヒドロクロリド(99mg、0.580mmol)を、反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル+シリカゲル、メタノール:ジクロロメタン=0:100~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(22mg、22%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.19 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.61 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 5H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.76 (dd, J=9.6, 0.8 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.24-9.27 (m, 1H), 12.68 (br s, 1H).
LCMS (ES): m/z 334 [M+H] +.
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ウレア
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.78 (dd, J=9.4, 0.8 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H),8.31 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.23 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H).
LCMS (ES): m/z 335 [M+H] +.
N-[2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
2-ブチル安息香酸(0.26g、1.5mmol)、3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(0.20g、1.5mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.28g、1.5mmol)、およびトリエチルアミン(0.27mL、1.9mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に溶かし、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をピリジン(3mL)に溶かした。その溶液に、1,2-ジアミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホン酸(0.36g、0.97mmol)を添加した。混合物を80°Cで5時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相を炭酸水素ナトリウムとブラインの飽和水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOA:ヘキサン=10:90~45:55)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.13g、12%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 7.27 - 7.47 (m, 3 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 9.29 - 9.34 (m, 1 H).
(実施例11-a)で得られたメチル2-(2-ブチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.25g、0.81mmol)を、THF(4mL)およびMeOH(2mL)に溶かした。その溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.81mL、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を、2Mの塩酸水溶液(0.81mL、1.6mmol)の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテル/ヘキサンの混合溶液(1:1)を添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.19g、77%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.44 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 7.29 - 7.47 (m, 2 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 9.40 - 9.43 (m, 1 H) (1つのピーク欠落(one peak missing)).
(実施例11-b)で得られた2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(0.19g、0.63mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン(0.10mL、0.75mmol)およびジフェニルリン酸アジド(0.16mL、0.75mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をトルエン(4mL)に溶かした。その溶液に、t-BuOH(0.30mL、3.1mmol)を添加した。混合物を100°Cで4時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOA:ヘキサン=5:95~45:55)によって精製することで、油として表題化合物(0.16g、68%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 2 H), 1.56 (s, 11 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H), 6.55 (br s, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.95 - 7.99 (m, 1 H).
(実施例11-c)で得られたtert-ブチル[2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]カルバメート(0.16g、0.43mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶かした。その溶液に、1,4-ジオキサン(0.50mL、2.0mmol)中の4Mの塩酸溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣に少量の酢酸エチルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.11g、81%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 0.92 (dt, J=9.0, 7.4 Hz, 3 H), 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 7.41 - 7.65 (m, 3 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 1 H), 8.35 - 8.38 (m, 1 H).
(実施例11-d)で得られた2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン-塩化水素(1/1)(0.11g、0.35mmol)、および(参考例1)で得られた(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(0.11g、0.42mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁した。その懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)を添加した。混合物を100°Cで3時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:99~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(89mg、64%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.84 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.26 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 - 1.54 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 2 H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.02 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 5 H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.5, 0.73 Hz, 1 H), 7.93 - 7.96 (m, 1 H), 8.50 - 8.53 (m, 2 H), 9.10 (s, 1 H), 9.22 - 9.24 (m, 1 H).
LCMS (ES): m/z 401 [M+H]+.
N-[2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.30g、1.6mmol)、3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(0.22g、1.6mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.31g、1.6mmol)、およびトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に溶かし、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をピリジン(3mL)に溶かした。その溶液に、1,2-ジアミノ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホン酸(0.40g、1.1mmol)を添加した。混合物を80°Cで2時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相を炭酸水素ナトリウムとブラインの飽和水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOA:ヘキサン=10:90~50:50)によって精製することで、油として表題化合物(0.26g、76%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.94 (s, 3 H), 6.43 (dd, J=3.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 4 H), 7.61 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 2 H), 9.01 - 9.05 (m, 1 H).
(実施例12-a)で得られたメチル2-(1-フェニルプロピル-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.26g、0.82mmol)を、THF(2mL)およびMeOH(1mL)に溶かした。その溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.82mL、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を、2Mの塩酸水溶液(0.82mL、1.6mmol)の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.18g、71%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.44 (dd, J=3.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=2.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 5 H), 7.70 (dd, J=9.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 9.11 - 9.13 (m, 1 H) (1つのピーク欠落).
(実施例12-b)で得られた2-(1-フェニルプロピル-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(0.18g、0.59mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン(0.10mL、0.71mmol)およびジフェニルリン酸アジド(0.15mL、0.71mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をトルエン(2mL)に溶かした。その溶液に、t-BuOH(0.28mL、2.9mmol)を添加した。混合物を100°C4時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテル/ジクロロメタンの混合溶液(2:1)を添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.14g、62%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.48 (s, 9 H), 6.36 (dd, J=3.6, 2.8 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=2.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.45 (m, 5 H), 7.50 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=9.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.87 (br s, 1 H), 9.66 - 9.77 (m, 1 H).
(実施例12-c)で得られたt-ブチルN-[2-(1-フェニルピロール-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]カルバメート(0.14g、0.37mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶かした。その溶液に、1,4-ジオキサン(0.50mL、2.0mmol)中の4Mの塩酸溶液を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣に少量の酢酸エチルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.10g、87%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 6.51 - 6.53 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=3.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.55 (m, 5 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H).
(実施例12-d)で得られた2-(1-フェニルピロール-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン塩酸塩(96mg、0.31mmol)および(参考例1)で得られた(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(0.10g、0.37mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁した。その懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)を添加した。混合物を80°Cで6時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:99~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(37mg、30%)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=3.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.84 - 6.86 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=2.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 4 H), 7.33 - 7.43 (m, 4 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 8.49 - 8.51 (m, 2 H), 8.97 - 8.98 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
LCMS (ES): m/z 410 [M+H]+.
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
メチル6-アミノニコチネート(aminonicotinate)(1.1g、7.2mmol)を1,4-ジオキサン(14mL)に溶かした。その溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート(1.2mL、11mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、50°Cで1時間さらに撹拌した。室温に冷却した後に、ジエチルエーテル(15mL)を反応溶液に添加した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物(1.4g、66%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 8.36 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.71 - 8.81 (m, 1 H), 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 11.96 (br s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H).
(実施例13-a)で得られたメチル6-(エトキシカルボニルカルバモチオイルアミノ(ethoxycarbonylcarbamothioylamino))ピリジン-3-カルボキシレート(0.79g、2.8mmol)、および塩化ヒドロキシアンモニウム(hydroxyammonium chloride)(0.58g、8.4mmol)を、MeOH(10mL)およびEtOH(10mL)に懸濁した。その懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.4mmol)を添加した。混合物を50°Cで6時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿した固形物を濾過によって集め、エタノールで洗浄することで、固形物として表題化合物(0.47mg、87%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3.87 (s, 3 H), 6.39 (s, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1 H), 9.01 - 9.03 (m, 1 H).
(実施例13-b)で得られたメチル2-アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.47g、2.4mmol)、臭化銅(II)(0.60g、2.7mmol)、およびt-亜硝酸ブチル(0.28g、2.7mmol)を、アセトニトリル(7mL)に溶かし、50°Cで1時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.36g、58%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.01 (s, 3 H), 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (br s, 1 H).
(実施例13-c)で得られたメチル2-ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.15g、0.58mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(0.18g、0.87mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(24mg、0.029mmol)、および炭酸カリウム(0.24g、1.7mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)および水(1mL)に懸濁し、その後、60°Cで2時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=15:85~55:45)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.14g、94%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.01 (s, 3 H), 4.37 - 4.39 (m, 3 H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.3, 0.9 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1 H), 9.32 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H).
(実施例13-d)で得られたメチル2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.20g、0.77mmol)を、THF(3mL)およびMeOH(1mL)に溶かした。その溶液に、2MのNaOH水溶液(0.77mL、1.5mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を、2Mの塩酸水溶液(0.77mL、1.5mmol)の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた残渣を水に懸濁した。その後、固形物を濾過によって集め、少量のアセトニトリルで洗浄することで、固形物として表題化合物(0.11g、60%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.30 (s, 3 H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=9.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1 H), 9.45 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H), 13.68 (br s, 1 H).
(実施例13-e)で得られた2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸をジクロロメタン(2mL)で懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン(0.076mL、0.55mmol)およびジフェニルリン酸アジド(0.12mL、0.55mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をトルエン(2mL)に溶かした。その溶液に、t-BuOH(0.22mL、2.3mmol)を添加した。混合物を100°Cで1時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿した固形物を濾過によって集め、少量のトルエンで洗浄し、固形物として表題化合物(67mg、46%)を得た。濾液を減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=10:90~30:70)によって精製することで、固形物として表題化合物(42mg、30%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.51 (s, 9 H), 4.26 (s, 3 H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H), 9.14 (br s, 1 H) 9.85 (br s, 1 H).
(実施例13-f)で得られたtert-ブチル[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]カルバメート(0.11g、0.35mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶かした。その溶液に、1,4-ジオキサン(1.0mL、4.0mmol)中の4Mの塩酸溶液を添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣に少量の酢酸エチルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(0.087g、100%)を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.00 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1 H), 9.27 - 9.30 (m, 1 H).
(実施例13-g)で得られた2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン-塩化水素(1/1)(87mg、0.35mmol)、および(参考例1)で得られた(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(0.11g、0.42mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁した。その懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)を添加した。混合物を80°Cで6時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水(30mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、MeOH:CH2Cl2=1:99~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(35mg、29%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.25 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.50 - 8.54 (m, 2 H), 9.17 (s, 1 H), 8.52 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
LCMS (ES): m/z 349 [M+H]+.
N-[(ピリジン-4-イル)メチル]-N’-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ウレア
DMF(20mL)中のメチル6-アミノピリジン-3-カルボキシレート(5.0g、33mmol)の溶液に、NaH(2.6g、66mmol、60%の純度)を添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌した。その後、2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(6.8g、39mmol)を上記の溶液に添加し、その混合物を25°Cで11時間撹拌した。反応混合物をEA(100mL)とH2O(100mL)とに分けた。有機相を分離し、ブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~2:1)によって精製することで、油として表題化合物(0.35g、0.87mmol、2.6%の収率)を得た。
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
HFIP(8mL)中のメチル6-({イミノ[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)ピリジン-3-カルボキシレート(0.35g、0.87mmol)の溶液に、PIFA(0.70g、1.6mmol)を添加した。その混合物を25°Cで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を、EA(20mL)とH2O(20mL)とに分けた。有機相を分離し、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、油として粗製表題化合物(0.25g、粗製)を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (ES): m/z 322 [M+H]+.
MeOH(2mL)、THF(2mL)、およびH2O(0.5mL)中のメチル2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.25g、粗製)の溶液に、LiOH.H2O(0.13g、3.1mmol)を添加した。その混合物を25°Cで12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOHおよびTHFを除去した。反応混合物をEA(30mL)とH2O(30mL)とに分けた。有機相を分離して破棄した。水相を1M HCl(2mL)でpH=5に調節し、EA(10mL×3)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、油として粗製表題化合物(0.12g、0.35mmol、56%の収率)を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR: (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.77-7.79 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 3H), 8.23-8.26 (m, 1H), 9.45 (s, 1H).
LCMS (ES): m/z 308 [M+H]+.
トルエン(5mL)中の2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボン酸(30mg、0.098mmol)の溶液に、DPPA(35mg、0.13mmol)およびTEA(0.027ml、0.20mmol)を添加した。混合物を25°Cで1時間撹拌した。その後、その混合物を90°Cで1時間撹拌した。その後、4-ピリジルメタンアミン(13mg、0.12mmol)を上記溶液に添加した。混合物を110°Cで4時間撹拌した。反応混合物をEA(20mL)とH2O(15mL)とに分けた。有機相を分離し、ブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を、分取TLCおよび分取HPLC(カラム:Gemini 150×25 5u;移動相:[水(0.04%のNH3H2O)-ACN];B%:25%-55%)によって精製することで、固形物として表題化合物(3.7mg、0.0085mmol、8.7%の収率)を得た。
1H NMR: (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 4.50 (s, 2H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 9.27 (s, 1H).
LCMS (ES): m/z 413 [M+H]+.
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.38 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 7.45 - 7.54 (m, 3 H), 7.89 - 7.92 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 2 H), 8.50 - 8.54 (m, 2 H), 8.76 - 8.79 (m, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
N-(2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.88 - 6.93 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 3 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.66 - 7.68 (m, 1 H), 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 8.19 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 8.34 - 8.36 (m, 1 H), 8.51 - 8.53 (m, 2 H), 9.05 (br s, 1 H).
LCMS (ES): m/z 344 [M+H]+.
N-[2-フェニル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
J. Org. Chem. 1962, 27, 65-66に記載される製造方法によって得られた6-ニトロ-1-オキソ-2-フェニル-2H-1λ5-インダゾール-3-カルボニトリル(290mg、1.03mmol)、およびトリフェニルホスフィン(271mg、1.03mmol)を、エタノール(25mL)に溶かし、その後、4時間80°Cで撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=10:90~0:100)によって精製することで、固形物として表題化合物(250mg、91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.61-7.71 (m, 3H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.99 (dd, J=9.2, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H).
(実施例17-a)で得られた6-ニトロ-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(250mg、0.95mmol)、および塩化アンモニウム(51mg、0.95mmol)を、エタノール(14mL)と水(7mL)に溶かし、その後、80°Cで1分間撹拌した。鉄(530mg、9.5mmol)を反応溶液に添加した。混合物を80°Cで2.5時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮した。水(20mL)を残渣に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除き、固形物として表題化合物(209mg、94%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.97 (br s, 2H), 6.88 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H) 6.93-6.95 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.55 7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.82 7.87 (m, 2H).
(実施例17-b)で得られた6-アミノ-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(136mg、0.58mmol)に、5NのNaOH水溶液(10mL)を添加した。混合物を100°Cで13.5時間撹拌した。室温に反応溶液を冷却した後、それに2NのHCl溶液(25mL)および水(10mL)を添加し、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製生成物として6-アミノ-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボン酸(164mg、<100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.65-1.73 (m, 2H), 1.84 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H) 3.62 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.64-7.72 (m, 2H).
(実施例17-c)で得られた(6-アミノ-2-フェニル-2H-インダゾール-3-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(30mg、0.097mmol)、トリエチルアミン(0.041mL、0.29mmol)、および(参考例1)で得られた(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(32mg、0.11mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)に溶かし、その後、80°Cで3時間撹拌した。反応溶液を氷水(10mL)に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル+シリカゲル、メタノール:ジクロロメタン=0:100~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(28mg、64%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.68 - 1.77 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.34-4.41 (m, 2H), 5.65-5.81 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.47-8.53 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 441 [M+H] +.
N,N-ジエチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド
6-アミノ-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボン酸(164mg、<100%)を、粗製生成物として6-アミノ-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(136mg、0.581mmol)から得て、その後、(実施例17c)と同じ手法で、固形物として得られた粗製生成物(70mg、<0.276mmol)から表題化合物(62mg、2工程81%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.26-3.95 (m, 4H) 6.62-6.70 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.66-7.73 (m, 2H).
(実施例17-d)と同じ手法で、6-アミノ-N,N-ジエチル-2-フェニル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド(62mg、0.201mmol)から固体として、表題化合物(24mg、26%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.83 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), 3.51-3.82 (m, 2H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.92-6.05 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.31-7.56 (m, 5H), 7.59-7.71 (m, 3H), 8.45 (d, J=5.9 Hz, 2H).
LCMS (ES): m/z 443 [M+H] +.
N-(3-フェニル-5-プロパノイル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾキサゼピン(benzoxazepin)-8-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
Tetrahedron:Asymmetry 1995, 6, 1345-1356に記載される製造方法によって調製された3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フェニルプロパン-1-オール(1.07g、2.25mmol)および5-ブロモ-2-ニトロフェノール(600mg、2.75mmol)をTHF(27mL)に溶かし、その後、0°Cに冷却した。トリフェニルホスフィン(1.44g、5.50mmol)およびビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(1.29g、5.50mmol)を、反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で5.5時間撹拌した。ジエチルエーテル(30mL)を反応溶液に添加した。有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~10:90)によって精製することで、固形物として表題化合物(1.16g、71%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.02 (s, 9H), 3.23-3.36 (m, 1H), 3.99-4.21 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 9H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1H).
(実施例17-b)と同じ手法で、(実施例19-a)で得られた[3-(5-ブロモ-2-ニトロフェノキシ)-2-フェニルプロポキシ](tert-ブチル)ジフェニルシラン(1.16g、1.96mmol)から、表題化合物(852mg、77%)を油として得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 3.32 (quin, J=6.5 Hz, 1H). 3.50 (br s, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.19 (dd, J=9.2, 6.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=9.2, 6.5 Hz, 1H), 6.42-6.64 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H). 7.18-7.43 (m, 11H), 7.52-7.61 (m, 4H).
(実施例19-b)で得られた4-ブロモ-2-(3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フェニルプロポキシ)アニリン(852mg、1.52mmol)を、ジクロロメタン(5.6mL)に溶かし、その後、0°Cに冷却した。ピリジン(0.14mL、1.82mmol)および4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(339mg、1.52mmol)を、反応溶液に添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応溶液を1Nの塩酸(5mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~25:75)によって精製することで、粗製生成物としてN-[4-ブロモ-2-(3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-フェニルプロポキシ)フェニル]-4-ニトロベンゼン-1-スルホンアミド(1.13g、<100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.75 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 3.22 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 4.05-4.23 (m, 2H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.12-8.17 (m, 2H).
(実施例19-c)で得られたN-[4-ブロモ-2-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロポキシ)フェニル]-4-ニトロベンゼン-1-スルホンアミド(535mg、1.05mmol)を、THF(21mL)に溶かし、その後、0°Cに冷却した。トリフェニルホスフィン(1.10g、4.21mmol)およびビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(987mg、4.21mmol)を、反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で4時間撹拌した。ジエチルエーテル(20mL)を反応溶液に添加した。有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~20:80)によって精製することで、固形物として表題化合物(479mg、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.09-3.28 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.64 (br t, J=11.3 Hz, 1H) 4.20 (ddd, J=12.1, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (br dd, J=14.7, 2.2 Hz, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.77-7.91 (m, 2H), 8.29-8.38 (m, 2H).
(実施例19-d)で得られた8-ブロモ-5-(4-ニトロベンゼン-1-スルフォニル)-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾジアゼピン(479mg、0.979mmol)、tert-ブチルカルバメート(137mg、1.17mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(166mg、0.392mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(89mg、0.0979mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(216mg、2.25mmol)を、トルエン(20mL)に溶かし、その後、室温で11時間撹拌した。反応溶液を水(20mL)に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~25:75)によって精製することで、粗製生成物としてtert-ブチル[5-(4-ニトロベンゼン-1-スルフォニル)-3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾジアゼピン-8-イル]カルバメート(246mg、<47%)を得た。
LCMS (ES): m/z 341.2 [M+H] +.
(実施例19-e)で得られたtert-ブチル(3-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾジアゼピン-8-イル)カルバメート(49mg、0.144mmol)を、ジクロロメタン(1ml)に溶かし、その後、0°Cに冷却した。ピリジン(0.046mL、0.576mmol)およびプロピオニルクロリド(0.053mL、0.576mmol)を反応溶液に添加した。混合物を室温で19.5時間撹拌した。反応溶液を1Nの塩酸(5mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、油として表題化合物(56mg、98%)を得た。
LCMS (ES): m/z 397.2 [M+H] +.
(実施例19-f)で得られたtert-ブチル(3-フェニル-5-プロパノイル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾジアゼピン-8-イル)カルバメート(59mg、0.141mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かし、その後、室温で撹拌した。その溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。その後、反応溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5mL)に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~30:70)によって精製することで、油として表題化合物(19mg、45%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.06 (t, J=7.43 Hz, 3H), 1.99-2.14 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.2, 11.3 Hz, 1H), 3.46 (tt, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (br s, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.87 (ddd, J=13.2, 3.7, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H).
(実施例17-d)と同じ手法で、固形物として1-(8-アミノ-3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾジアゼピン-5(2H)-イル)プロパン-1-オン(19mg、0.0641mmol)から、表題化合物(12mg、43%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.86 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 3H), 4.84 (br dd, J=13.4, 2.3 Hz, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 7.07-7.37 (m, 11H), 8.52 (br d, J=5.5 Hz, 2H).
LCMS (ES): m/z 431.2 [M+H] +.
4-フルオロ-N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
エチルO-メチシルスルホニルアセトヒドロキサメート(mesitylsulfonylacetohydroxamate)(1.11g、3.89mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)に溶かし、その後、0°Cに冷却した。その溶液に、70%の過塩素酸(1.05mL、12.2mmol)を添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌した。水(5mL)を反応溶液に添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めた。得られた固形物をジクロロメタン(3mL)に溶かした。この溶液を、氷浴においてジクロロメタン(3mL)中の3-ブロモ-5-フルオロピリジン(500mg、2.84mmol)の溶液に添加した。反応溶液を0°Cで40分間撹拌した。その後、それにジエチルエーテル(20mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、固形物として表題化合物(953mg、86%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.17 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 6.74 (s, 2H), 8.75-8.82 (m, 3H), 8.99-9.02 (m, 1H), 9.07-9.12 (m, 1H).
(実施例20-a)で得られた1-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロピリジン-1-イウム2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホネート(500mg、1.28mmol)を、DMF(3mL)に懸濁した。その懸濁液に、炭酸カリウム(264mg、1.92mmol)およびメチルフェニルプロピオレート(methyl phenylpropiolate)(0.226mL、1.53mmol)を添加した。混合物を室温で92時間撹拌した。反応溶液を水(10mL)に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、粗製生成物としてメチル6-ブロモ-4-フルオロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(140mg、<30%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.52 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 6.71-6.90 (m, 1H), 7.12 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.82 (br s, 1H).
(実施例20-b)で得られたメチル6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-フルオロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(56mg、0.145mmol)を、メタノール(1mL)およびTHF(1mL)に溶かした。その溶液に5NのNaOH水溶液(1mL)を添加した。混合物を室温で4.5時間撹拌し、その後、50°Cで2.5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに2NのHCl(2.5mL)および水(5mL)を添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製生成物として6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-フルオロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(34mg、<63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.50 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 6.88 (dd, J=11.3, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.33-7.49 (m, 3H), 7.68-7.95 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H).
(実施例19-g)と同じ手法で、(実施例20-c)で得られたtert-ブチル[3-(ジメチルカルバモイル)-4-フルオロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]カルバメート(14mg、0.0351mmol)から、粗製生成物として6-アミノ-4-フルオロ-N,N-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド(12mg、<100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.11 (dd, J=17.0, 5.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=17.0, 5.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.9Hz, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 433.1 [M+H] +, 865.4 [2M+H] +.
N-(3-シアノ-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.91 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.59-7.73 (m, 3H) 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.18 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.49-8.55 (m, 2H), 9.12 (s, 1H).
LCMS (ES): m/z 369.2 [M+H] +.
N-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017, 27, 4044-4050に記載される製造方法によって得られた6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(400mg、1.46mmol)、tert-ブチルカルバメート(206mg、1.76mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(124mg、0.292mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(67mg、0.0732mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(323mg、3.37mmol)を、トルエン(20mL)に溶かし、その後、室温で41時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~25:75)によって精製することで、固形物として表題化合物(308mg、68%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.52 (s, 9H), 6.48-6.62 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (dd, J=9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.84 (br s, 1H).
(実施例22-a)で得られたtert-ブチル(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)カルバメート(308mg、0.996mmol)を、DMF(5mL)に溶かした。その溶液に、N-ブロモスクシンイミド(212mg、1.19mmol)を添加した。混合物を室温で21時間撹拌した。反応溶液を水(10mL)とブライン(5mL)の混合溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~20:80)によって精製することで、油として表題化合物(204mg、52%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.54 (s, 9H), 6.42 (br s, 1H), 7.04 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.52 (m, 4H), 7.99-8.07 (m, 2H), 8.93 (br s, 1H).
(実施例22-b)で得られたtert-ブチル(3-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)カルバメート(45mg、0.116mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(31mg、0.151mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg、0.0116mmol)、およびリン酸カリウム(74mg、0.348mmol)を、DMF(2mL)に溶かし、その後、90°Cで7.5時間撹拌した。反応溶液を水(2mL)とブライン(2mL)の混合溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~50:50)によって精製することで、粗製生成物としてtert-ブチル[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]カルバメート(8mg、<17%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.31 (s, 3H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
LCMS (ES): m/z 424.2 [M+H] +.
N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017, 27, 4044-4050に記載される製造方法によって得られたメチル6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(572mg、1.73mmol)、tert-ブチルカルバメート(242mg、2.07mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(293mg、0.6910mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(158mg、0.173mmol)、およびナトリウムtert-ブトキシド(381mg、3.97mmol)を、トルエン(10mL)に溶かし、室温で23時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~30:70)によって精製することで、固形物として表題化合物(541mg、85%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 6.56-6.77 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.09 (dt, J=9.5, 0.9 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H).
(実施例23-a)で得られたメチル6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(346mg、0.942mmol)を、メタノール(2mL)およびTHF(2mL)に溶かした。その溶液に、5NのNaOH水溶液(0.904mL、4.52mmol)を添加した。混合物を50°Cで18時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに1NのHCl水溶液(4.52mL、4.52mmol)および水(10mL)を添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、固形物として表題化合物(233mg、63%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.51 (s, 9H) 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 8.06 (dd, J=9.6, 0.7 Hz, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 12.34 (br s, 1H).
(実施例23-b)で得られた6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸(50mg、0.141mmol)、ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0Mの溶液)(0.084mL、0.170mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(32mg、0.170mmol)、3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(23mg、0.170mmol)、およびトリエチルアミン(0.047mL、0.340mmol)を、DMF(2mL)に溶かし、室温で20時間撹拌した。反応溶液を水(10mL)に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~80:20)によって精製することで、油として表題化合物(44mg、82%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.52 (s, 9H), 2.61 (br s, 3H), 3.10 (br s, 3H), 6.75-6.94 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.89 (br s, 1H).
(実施例19-g)と同じ手法で、(実施例23-d)で得られたtert-ブチル[3-(ジメチルカルバモイル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]カルバメート(44mg、0.116mmol)から、粗製生成物として脱保護されたアミノ化合物(32mg、<100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.69 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.97 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 4H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 2H), 8.97 (br s, 1H), 9.08-9.10 (m, 1H).
LCMS (ES): m/z 415.2 [M+H] +, 829.4 [2M+H] +.
N-(3-シアノ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
(実施例22-b)で得られたtert-ブチル(3-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)カルバメート(76mg、0.196mmol)、シアン化亜鉛(48mg、0.411mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.0196mmol)を、DMF(2mL)に溶かし、その後、100°Cで6時間加熱した。水(10mL)を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~20:80)によって精製することで、固形物として表題化合物(38mg、58%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.54 (s, 9H), 6.55-6.67 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.55 (m, 3H), 7.64 (dd, J=9.4, 0.8 Hz, 1H), 8.06-8.20 (m, 2H), 9.14 (br s, 1H).
(実施例19-g)と同じ手法で、tert-ブチル(3-シアノ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)カルバメート(38mg、0.114mmol)から、粗製生成物として脱保護されたアミノ化合物(27mg、<100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.85 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.50-8.54 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.24-9.29 (m, 1H).
LCMS (ES): m/z 369.2 [M+H] +.
N-(3-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(150mg、0.549mmol)を、アセトニトリル(2mL)に懸濁した。その懸濁液に、(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(84mg、0.659mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。それに塩化アンモニウムの飽和水溶液(4mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を反応溶液に添加し、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、固形物として表題化合物(96mg、58%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.50-7.56 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 8.26-8.39 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
(実施例25-a)で得られた6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(96mg、0.319mmol)を、TFA(3mL)に溶かした。その溶液にトリエチルシラン(1.02mL、6.38mmol)を添加した。混合物を室温で19時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~10:90)によって精製することで、粗製生成物として6-ブロモ-3-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(98mg、<100%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 6.43 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.78 (br s, 1H).
(実施例19-g)と同じ手法で、tert-ブチル(3-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)カルバメート(64mg、0.198mmol)から、粗製生成物として脱保護されたアミノ化合物(45mg、<100%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.40 (s, 3H), 4.36 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.06 (dd, J=9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.96-8.99 (m, 1H).
LCMS (ES): m/z 358.2 [M+H] +.
N-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.80 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.50-8.54 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.96 (d, J=1.0 Hz, 1H).
LCMS (ES): m/z 344.2 [M+H] +.
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(300mg、1.30mmol)および3-(メチルスルホニル)アニリン(246mg、1.43mmol)を、2-プロパノール(4mL)に溶かし、その後、80°Cで6時間撹拌し、その後、トリ-n-ブチルホスフィン(0.975mL、3.92mmol)を反応溶液に添加した。混合物を80°Cで6時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~60:40)によって精製することで、固形物として表題化合物(226mg、49%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.16 (s, 3H), 7.23 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H), 8.22-8.30 (m, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H).
(実施例23-a)と同じ手法で、(実施例27-a)で得られた6-ブロモ-2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール(116mg、0.330mmol)から、固形物として表題化合物(95mg、74%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.56 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.13 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H).
(実施例19-g)と同じ手法で、(実施例27-b)で得られたtert-ブチル{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}カルバメート(95mg、0.245mmol)から、固形物として表題化合物(68mg、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.14 (s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 6.66 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.20 (ddd, J=8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 - 8.46 (m, 1H).
(実施例17-d)と同じ手法で、(実施例27-c)で得られた2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール-6-アミン(68mg、0.237mmol)から、固形物として表題化合物(14mg、14%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3.34 (s, 3H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.38-8.45 (m, 1H), 8.49-8.54 (m, 2H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.15 (d, J=1.0 Hz, 1H).
LCMS (ES): m/z 422.1 [M+H] +, 843.2 [2M+H] +.
N-(3-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
RSC Adv. 2014, 4, 34232-34236に記載される製造方法によって得られた6-ブロモ-2-フェニル-2H-インダゾール(100mg、0.366mmol)を、THF(3mL)に溶かし、その後、-78°Cに冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(n-ヘキサン-テトラヒドロフラン中の)(0.48mL、0.549mmol)を反応溶液に滴下した。混合物を0°Cで30分間撹拌した。再び-78°Cに冷却した後に、ヨードメタン(0.068mL、1.10mmol)を反応溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)を反応溶液に添加し、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~20:80)によって精製することで、固形物として表題化合物(58mg、55%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.64 (s, 3H), 7.15 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.61 (m, 6H), 7.84-7.92 (m, 1H).
(実施例28-a)で得られた6-ブロモ-3-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール(58mg、0.202mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.051mL、0.303mmol)、炭酸セシウム(132mg、0.404mmol)、酢酸パラジウム(II)(4mg、0.0202mmol)、および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(17mg、0.0303mmol)を、1,4-ジオキサン(1mL)に溶かし、その後、100°Cで10時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した後、それにジクロロメタン(5mL)を添加し、その混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。THF(0.5mL)および2NのHCl溶液(0.5mL)を残渣に添加した。混合物を室温で6.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)を反応溶液に添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~90:10)によって精製することで、固形物として表題化合物(10mg、22%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.59 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 4H).
(実施例17-d)と同じ手法で、3-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-6-アミン(10mg、0.0448mmol)から、固形物として表題化合物(14mg、87%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 8H), 8.45 (br s, 2H).
LCMS (ES): m/z 358.2 [M+H] +.
N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
(実施例27-a)と同じ手法で、2-(2-メトキシエトキシ)アニリン(239mg、1.43mmol)から、固形物として表題化合物(313mg、62%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.0 Hz,1H).
(実施例28-b)と同じ手法で、(実施例29-a)で得られた6-ブロモ-2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2H-インダゾール(313mg、0.901mmol)から、固形物として表題化合物(139mg、54%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3H), 3.71 (td, J=4.7, 0.8 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.19 (td, J=4.7, 1.0 Hz, 2H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.0 Hz, 1H).
(実施例17-d)と同じ手法で、(実施例29-b)で得られた2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-アミン(109mg、0.384mmol)から、固形物として表題化合物(120mg、75%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.40 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.43 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.53-8.56 (m, 2H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1H).
LCMS (ES): m/z 418.2 [M+H] +.
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
(実施例27-a)と同じ手法でm-アニシジン(0.161mL、1.43mmol)から固形物として表題化合物(332mg、76%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.92(s,3H),6.94-6.99(m,1H),7.19(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),7.40-7.44(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.93-8.00(m,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H).
(実施例28-b)と同じ手法で(実施例30-a)で得られた6-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)-2H-インダゾール(332mg、1.09mmol)から油として表題化合物(170mg、65%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.79-3.85(br s,2H)3.89(s,3H)6.59-6.66(m,1H),6.83-6.92(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.44-7.48(m,1H),7.48-7.54(m,1H),8.22-8.27(m,1H).
(実施例17-d)と同じ手法で(実施例30-b)で得られた2-(3-メトキシフェニル)-2H-インダゾール-6-アミン(170mg、0.710mmol)から固形物として表題化合物(33mg、12%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.86(s,3H),4.37(br d,J=5.9Hz,2H),5.94(br s,1H),6.89-6.94(m,1H),7.07-7.15(m,3H),7.31-7.44(m,3H),7.50-7.63(m,3H),8.28(s,1H),8.45(d,J=4.7Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 374.2[M+H]+.
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR(dMSO-d6)δ(ppm):4.37(d,J=6.1Hz,2H),7.13(t,J=6.1Hz,1H),7.17(d,J=0.8Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.45-7.51(m,2H),7.98-8.02(m,2H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),8.51-8.53(m,2H),9.08(br s,1H),9.25(dd,J=2.4,0.6Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 345.2[M+H]+.
N-(2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR(dMSO-d6)δ(ppm):4.34(d,J=6.1Hz,2H),6.61(t,J=6.1Hz,1H),6.81(d,J=1.6Hz,1H),7.05(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.25-7.33(m,4H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),8.43(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,2H),11.35(s,1H).
LCMS(ES):m/z 343.2[M+H]+.
N-[3-シアノ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(1.00g、4.35mmol)、4-アミノ-2-メトキシピリジン(593mg、4.78mmol)、および酢酸(1.24mL、21.7mmol)を、1,2-ジクロロエタン(15mL)に溶かし、その後、15時間90℃で撹拌した。塩化アンモニウム(30mL)の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~25:75)によって精製することで、粗製生成物として1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N-(2-メトキシピリジン-4-イル)メタンイミン(468mg、<32%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.02(s,3H),7.20(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.46(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),7.57(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.95(dt,J=1.6,0.8Hz,1H),8.29(d,J=5.7Hz,1H),8.45(d,J=1.0Hz,1H).
(実施例33-a)で得られた6-ブロモ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール(329mg、1.08mmol)とN-クロロスクシンイミド(158mg、1.19mmol)をDMF(8mL)に溶かし、その後、4時間80℃で撹拌した。塩化アンモニウム(30mL)の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~2080)によって精製することで、固形物として表題化合物(307mg、84%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.03(s,3H),7.19(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.35(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),7.50(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),7.90(dd,J=1.5,0.7Hz,1H),8.35(dd,J=5.7,0.6Hz,1H).
(実施例23-a)と同じ手法で得られた6-ブロモ-3-クロロ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール(307mg、0.906mmol)から固形物として表題化合物(152mg、45%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),4.02(s,3H),6.70(br d,J=3.3Hz,1H),7.13(dd,J=9.1,1.3Hz,1H),7.20(d,J=1.8Hz,1H),7.37(dd,J=5.7,1.8Hz,1H),7.51(dd,J=9.2,0.8Hz,1H),7.74(s,1H),8.32(dd,J=5.7,0.6Hz,1H).
(実施例33-c)で得られたtert-ブチル[3-クロロ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-6-イル]カルバメート(97mg、0.259mmol)、およびシアン化ナトリウム(199mg、3.88mmol)をDMF(5mL)に溶かし、その後、3時間120℃で撹拌した。塩化アンモニウム(20mL)の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~2080)によって精製することで、固形物として表題化合物(67mg、71%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),4.03(s,3H),6.85(s,1H),7.27(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.70(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),8.04(s,1H),8.36(dd,J=5.7,0.6Hz,1H).
(実施例19-g)と同じ手法でtert-ブチル[3-シアノ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-6-イル]カルバメート(67mg、0.183mmol)から粗製生成物として6-アミノ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-3-カルボニトリル(53mg、<100%)を得た。
1H NMR(dMSO-d6)δ(ppm):3.97(s,3H),4.37(d,J=6.1Hz,2H),6.94(t,J=6.1Hz,1H),7.27-7.37(m,3H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.59(dd,J=5.7,2.0Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),8.16(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),8.45(dd,J=5.5,0.4Hz,1H),8.48-8.55(m,2H),9.18(s,1H).
LCMS(ES):m/z 400.2[M+H]+.
N-(1-アセチル-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1,2-ジクロロエタン(300mL)中の5-ニトロインドリン-2-オン(15g、84mmol)の混合物に、POBr3(23g、80mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、0.5時間撹拌した。その後、反応物をちょうど90℃以下に冷却し、イミダゾール(6.9g、101mmol)を1回量で添加したた。混合物を2時間90℃で撹拌した。反応を氷水(200mL)でクエンチし、DCMで抽出した(200mL×3)。結合した有機相をブラインで洗浄し(300mL×2)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル:10:1~5:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(11g、46mmol、54%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)6.86(s,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.91-8.07(m,1H),8.50(s,1H),12.63(br s,1H).
ジオキサン(100mL)およびH2O(10mL)中の2-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール(6.0g、25mmol)、フェニルボロン酸(6.1g、50mmol)、およびK2CO3(6.9g、50mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.8g、2.5mmol)を添加した。混合物を真空下で脱気して、窒素で3回パージした。混合物を12時間100℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、EAで抽出した(100mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~3:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(6.0g、14mmol、56%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)7.20(s,1H),7.32-7.34(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.53(t,J=7.2Hz,2H),7.76-7.78(m,1H),7.76-7.80(m,1H),7.91(s,1H),8.55(d,J=2.4Hz,1H),12.30(br s,1H).
LCMS(ES):m/z 239[M+H]+.
THF(10mL)中の5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(500mg、2.1mmol)とDMAP(26mg、0.21mmol)の溶液に、BoC2O(0.92g、4.2mmol)を添加した。混合物を2時間25℃で撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=0:1~10:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(500mg、1.5mmol、70%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.23(s,9H),6.60(s,1H),7.24-7.46(m,5H),8.06-8.18(m,1H),8.20-8.29(m,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H).
トルエン(10mL)中のtert-ブチル5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg、0.89mmol)の溶液に、Pd/C(50mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、H2で複数回パージした。混合物を12時間40℃にてH2(50psi)下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製することで、油として表題化合物(160mg、0.52mmol、58%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.19(br s,9H),2.79(br d,J=16.0Hz,1H),3.42(br s,2H,),3.40-3.59(m,1H),5.23(s,1H),6.44(s,1H),6.50(br d,J=8.0Hz,1H),7.04-7.18(m,4H),7.19-7.24(m,1H),7.67(br s,1H).
LCMS(ES):m/z 311[M+H]+.
ジオキサン(20mL)中のtert-ブチル5-アミノ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.0g、3.2mmol)と(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(1.1g、3.2mmol)の溶液に、DIPEA(1.7g、13mmol)を添加した。混合物は1時間60℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をNaOH(2M、50mL)で希釈し、DCMで抽出した(50mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製の表題生成物(2.0g、粗製)を油として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES):m/z 445[M+H]+.
EtOAc(10mL)中のtert-ブチル2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.5g、3.4mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(4M、10mL)を添加した。混合物を1時間20℃で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで、生成物を得た。粗製の表題生成物(1.1g、粗製)を固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.32-3.38(m,1H),3.51-3.56(m,1H),4.61(br d,J=5.6Hz,2H),5.23(t,J=8.6Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.51(m,4H),7.53-7.58(m,2H),7.61(s,1H),7.96(d,J=6.8Hz,2H),8.87(d,J=6.8Hz,2H),9.75(s,1H).
LCMS(ES):m/z 345[M+H]+ (フリーとして).
塩化水素塩(1/1)(100mg、0.26mmol)とDIPEA(135mg、1.1mmol)とAcOH(32mg、0.53mmol)の溶液に、HATU(200mg、0.53mmol)を添加した。混合物を1.5時間20℃で撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取HPLC(水(0.05%のアンモニア水酸化物v/v)-ACN)によって精製することで、固形物として表題化合物(62mg、0.16mmol、61%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)1.91(s,3H),2.74-2.87(m,1H),3.62-3.84(m,1H),4.31(d,J=6.0Hz,2H),5.61(br d,J=9.6Hz,1H),6.69(br t,J=6.0Hz,1H),7.12-7.42(m,9H),8.00(d,J=8.8Hz,1H),8.42-8.52(m,2H),8.65(s,1H).
LCMS(ES):m/z 387[M+H]+.
メチル[2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-イル]アセテート
2-フェニル-1H-インドール-5-アミン(300mg、1.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、0℃に冷却した。溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン液体中の63wt%の分散液)(75mg、1.7mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。その後、ブロモ酢酸メチルエステル(0.16ml、1.7mmol)をそれに添加し、混合物を20時間室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。その後、抽出物をブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80~100:0)によって精製することで、油として表題化合物(270mg、0.96mmol、67%)を得た。LCMS(ES):m/z 281[M+H]+.
実施例35-aで得られたメチル(5-アミノ-2-フェニル-1H-インドール-1-イル)アセテート(210mg、0.75mmol)を使用して(実施例17-d)と同じ手法で、固形物として表題化合物(64mg、0.15mmol、21%)を得た。
1H NMR(500MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.63(s,3H),4.34(d,J=5.9Hz,2H),4.98(s,2H),6.51(s,1H),6.67(t,J=6.1Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.30(dd,J=7.2,2.5Hz,3H),7.41-7.52(m,5H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),8.50-8.54(m,3H).
LCMS(ES):m/z 415[M+H]+.
N-[1-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
DMF(10mL)中の2-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール(500mg、2.07mmol)の溶液に、0℃でNaH(124mg、3.11mmol、60%の純度)を添加した。混合物を0.5時間0℃で撹拌した。その後、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(432mg、3.11mmol)を0℃で添加した。混合物を3時間60℃で撹拌した。反応物をH2O(20mL)によってゆっくりクエンチし、EAで抽出した(30mL×3)。結合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル:20:1~10:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(550mg、1.84mmol、88.6%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.30(s,3H),3.71(t,J=5.6Hz,2H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),6.79(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),8.11(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 298[M+H]+.
ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)中の2-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インドール(530mg、1.77mmol)、フェニルボロン酸(324mg、2.66mmol)、およびK2CO3(490mg、3.54mmol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(130mg、0.177mmol)を添加した。混合物を真空下で脱気して、N2で3回パージした。混合物を12時間80℃で撹拌した。反応物から真空下で有機溶媒が除去され、その後、反応物をH2O(30mL)で希釈し、EAで抽出した(30mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(350mg、1.18mmol、66.7%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.23(s,3H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),4.38(t,J=6.0Hz,2H),6.72(d,J=0.4Hz,1H),7.49-7.57(m,6H),8.11-8.22(m,1H),8.60(d,J=2.4Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 297[M+H]+.
THF(5mL)中の1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(100mg、0.337mmol)の溶液に、Pd/C(20mg、0.337mmol)を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、H2で複数回パージした。混合物を2時間25℃にてH2(15psi)下で撹拌した。反応物を濾過して真空下で濃縮した。粗製の表題生成物(100mg、粗製)を固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES):m/z 267[M+H]+.
ジオキサン(5mL)中の1-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-1H-インドール-5-アミン(100mg、0.375mmol)と(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(154mg、0.563mmol)の溶液に、DIPEA(0.261ml、1.50mmol)を添加した。混合物を1時間60℃で撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.05%のアンモニア水酸化物v/v)-ACN)によって精製することで、固形物として表題化合物(32.0mg、0.794mmol、21.1%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.07(s,3H),3.53(t,J=5.6Hz,2H),4.26-4.40(m,4H),6.43(s,1H),6.64(t,J=6.0Hz,1H),7.06-7.18(m,1H),7.32(d,J=5.6Hz,2H),7.40-7.47(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.56-7.62(m,2H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),8.45-8.58(m,3H).
LCMS(ES):m/z 401[M+H]+.
N-{2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
0℃のDMF(50mL)中の水素化ナトリウム(パラフィン液体中の60wt%分散液)(3.3g、83mmol)の混合物に、DMF(50mL)中の2-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール(10g、41mmol)の溶液をN2雰囲気下で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、MeI(3.1ml、50mmol)を加えた。混合物を3時間25℃で撹拌した。混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(500mL×3)。結合したEtOAc相を、ブラインで洗浄し(500mL×1)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=3:1)によって精製することで、固形物として2-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-インドール(10g、40mmol、97%の収率)を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.84(s,3H),6.80(d,J=0.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),8.11-8.14(m,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H).
ジオキサン(10mL)およびH2O(1mL)中の2-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(500mg、1.96mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(431mg、1.96mmol)、およびK2CO3(542mg、3.92mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(143mg、0.196mmol)を添加した。混合物を真空下で脱気して、3N2で3回パージし、12時間100℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。EtOAc(30mL)とH2O(30mL)を添加し、相を分離させた。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相をブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(400mg、1.30mmol、66.2%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.83(s,3H),6.84(s,1H),6.87-6.93(m,1H),6.96-7.01(m,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),8.01-8.13(m,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),9.76(s,1H).
LCMS(ES):m/z 269[M+H]+.
DMF(10mL)中の3-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-イル)フェノール(380mg、1.23mmol)の溶液に、0℃でNaH(73.9mg、1.85mmol、60%の純度)を添加した。混合物を0.5時間0℃で撹拌した。その後、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(257mg、1.85mmol)を0℃で添加した。混合物を1.5時間0℃で撹拌した。反応物をH2O(30mL)によってクエンチし、EAで抽出した(30mL×3)。結合した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=20:1~10:1~5:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(350mg、1.07mmol、87.0%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.49(s,3H),3.78-3.83(m,5H),4.17-4.23(m,2H),6.72(s,1H),7.00-7.13(m,3H),7.36-7.46(m,2H),8.16(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H).
THF(10mL)中の2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(350mg、1.07mmol)の溶液に、N2下でPd/C(100mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、H2で複数回パージした。混合物を2時間25℃にてH2(15psi)下で撹拌した。反応物を濾過して真空下で濃縮した。粗製の表題化合物(350mg、粗製)を油として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.49(s,3H),3.71(s,3H),3.79-3.84(m,2H),4.18-4.22(m,2H),6.40(s,1H),6.71-6.76(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.06-7.13(m,2H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.42(m,1H).
(実施例37-d)で得られた2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-メチル-インドール-5-アミン(350mg、1.18mmol)を使用して(実施例17-d)と同じ手法で固形物として表題化合物(205mg、0.470mmol、39.8%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.33(s,3H),3.67-3.71(m,2H),3.72(s,3H),4.15-4.21(m,2H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),6.50(s,1H),6.59-6.69(m,1H),6.97-7.05(m,1H),7.09-7.17(m,3H),7.32(d,J=6.0Hz,2H),7.35-7.45(m,2H),7.68(d,J=1.6Hz,1H),8.49-8.55(m,3H).
LCMS(ES):m/z 431[M+H]+.
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
ジオキサン(20mL)およびH2O(5mL)中の2-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-インドール(500mg、1.96mmol)と(3-メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(784mg、3.92mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(453mg、0.392mmol)とK2CO3(1.22g、8.82mmol)を添加した。混合物をN2下にて12時間100℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで溶媒を除去した。残渣をH2O(30mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mL×3)。結合した有機相をブラインで洗浄し(15mL×3)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1)によって精製することで、黄色固形物として表題化合物(800mg、粗製物)を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES):m/z 332[M+H]+.
THF(12mL)およびMeOH(12mL)中の2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(500mg、1.51mmol)の溶液に、Pd/C(50mg)を添加した。混合物をH2(15psi)下にて10時間25℃で撹拌した。反応混合物物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取HPLC(塩基条件)によって精製することで、固形物として表題化合物(150mg、0.499mmol、33.0%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.04 (3H,s),3.64 (3H,s),6.41(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.87(1H,d,J=2.0Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.55-7.63(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.82-7.91(1H,m),8.01(1H,t,J=1.6Hz).
(実施例38-b)で得られた2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-アミン(150mg、0.499mmol)を使用して(実施例17-d)と同じ手法で固形物として表題化合物(192mg、0.441mmol、88.4%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.33(s,3H),3.75(s,3H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),6.61-6.69(m,2H),7.20(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.32(d,J=6.0Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.69-7.84(m,2H),7.92-8.01(m,2H),8.05-8.13(m,1H),8.48-8.57(m,3H).
LCMS(ES):m/z 435[M+H]+.
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
オーブン乾燥させたシュレンクフラスコに、2-ブロモ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(300mg、1.18mmol)、2-(トリブチルスタニル)ピリジン(563mg、1.53mmol)、Pd(PPh3)4(68.0mg、0.588mmol)、LiCl(100mg、2.35mmol)、CuI(22.4mg、0.118mmol)、およびPPh3(308mg、1.18mmol)を添加した。その後、DMF(5mL)を添加し、窒素雰囲気下にて脱気し、その後、12時間100℃で加熱し、10mLのTHFを反応混合物に添加し、これを10分間25℃で撹拌した。その後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をH2O(10mL)、酢酸エチル(20mL)、およびMeOH(20mL)で砕いて精製することで、固形物として表題化合物(120mg、0.332mmol、28.2%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)4.13(s,3H),7.27(s,1H),7.46(t,J=5.2Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.92-8.01(m,2H),8.12(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=5.2Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 254[M+H]+.
THF(30mL)中のメチル-5-ニトロ-2-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール(120mg、0.332mmol)の混合物に、Pd/C(25mg)を添加した。混合物をH2(50psi)下にて2時間30℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/EtOAc=5:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(50.0mg、0.201mmol、60.8%の収率)を得た。LCMS(ES):m/z 224[M+H]+.
ジオキサン(5mL)中のメチル-2-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン(50.0mg、0.201mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート(102mg、0.302mmol)とDIPEA(0.140ml、0.806mmol)を添加した。混合物を2時間60℃で撹拌した。大量の沈殿物が形成された。混合物を濃縮した。混合物を分取HPLC(TFA)によって精製した。精製後、所望の生成物(TFA塩)をNaHCO3水溶液によって中和することで、固形物として表題化合物(33.3mg、0.0910mmol、45.1%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)4.02(s,3H),4.35(d,J=6.0Hz,2H),6.66(t,J=6.0Hz,1H),6.88(s,1H),7.18(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.29-7.38(m,3H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.83-7.93(m,2H),8.49-8.56(m,3H),8.69(dt,J=4.4,1.6Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 358[M+H]+.
N-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-2-フェニル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
DMF(5mL)中の5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(300mg、1.26mmol)の溶液に、NaI(18.9mg、0.126mmol)、NaH(50.4mg、1.26mmol、60%の純度)、および2-(クロロメチル)-1,4-ジオキサン(172mg、1.26mmol)を0℃で添加した。混合物を12時間90℃で撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)とAcOEt(20mL)とに分けた。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し(15mL×2)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~3:1)によって精製することで、油として表題化合物(30.0mg、0.0887mmol、7.04%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.11-3.19(m,1H),3.42-3.50(m,3H),3.54-3.69(m,2H),3.72-3.83(m,1H),4.24-4.41(m,2H),6.75(s,1H),7.49-7.61(m,5H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),8.12(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H).
EtOAc(3mL)中の1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(30mg、0.89mmol)の溶液に、Pd/C(20mg)を添加した。混合物を脱気し、H2で3回再充填した。混合物を10時間25℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、固形物として表題化合物(23mg、0.075mmol、84%の収率)を得た。LCMS(ES):m/z 309[M+H]+.
1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-2-フェニル-1H-インドール-5-アミン(23mg、0.075mmol)の溶液を使用して(実施例17-d)と同じ手法で固形物として表題化合物(13mg、0.028mmol、37%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.03-3.13(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.46-3.65(m,3H),3.67-3.75(m,1H),3.79-3.89(m,1H),4.07-4.17(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.43-4.49(m,2H),5.08-5.17(m,1H),6.27(s,1H),6.54(s,1H),7.14(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.21(d,J=6.0Hz,2H),7.43-7.55(m,7H),8.51-8.58(m,2H).
LCMS(ES):m/z 443[M+H]+.
N,N-ジメチル-2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-カルボキサミド
DMF(2mL)中の5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(300mg、1.26mmol)の溶液に、NaH(60mg、1.50mmol、60%の純度)とN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(140mg、1.30mmol)を0℃で添加した。混合物を16時間60℃で撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)とEtOAc(20mL)とに分けた。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し(15mL×2)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1)によって精製することで、油として表題化合物(50mg、0.162mmol、12.8%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)2.61(s,3H),3.11(s,3H),7.06(s,1H),7.49-7.56(m,3H),7.59-7.63(m,3H),8.21(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),8.65(d,J=2.4Hz,1H).
THF(3mL)中のN,N-ジメチル-5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール-1-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)の溶液に、Pd/C(20mg)を添加した。混合物を脱気し、H2で3回再充填した。混合物をH2(15psi)下にて6時間25℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、油として表題化合物(40mg、0.14mmol、89%の収率)を得た。LCMS(ES):m/z 280[M+H]+.
(実施例41-b)で得られた5-アミノ-N,N-ジメチル-2-フェニル-1H-インドール-1-カルボキサミド(40mg、0.14mmol)を使用して(実施例17-d)と同じ手法で固形物として表題化合物(11mg、0.027mmol、19%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)2.64(s,3H),3.07(s,3H),4.49(s,2H),6.78(s,1H),7.24(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.35-7.50(m,6H),7.53-7.59(m,2H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),8.46-8.53(m,2H).
LCMS(ES):m/z 414[M+H]+.
N-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
DMF(5mL)中の5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(300mg、1.26mmol)の溶液に、0℃でNaH(75.6mg、1.89mmol、60%の純度)を添加した。混合物を0.5時間0℃で撹拌した。その後、ヨードメタン(357mg、2.52mmol)を加えた。混合物を1.5時間20℃で撹拌した。反応物をH2O(20mL)によってクエンチし、EAで抽出した(30mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をEA(10mL)中で懸濁し、濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(270mg、1.07mmol、85.0%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.84(s,3H),6.89(s,1H),7.47-7.60(m,3H),7.62-7.68(m,2H),7.74(d,J=9.2Hz,1H),8.05-8.12(m,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H).
EtOAc(5mL)中のメチル-5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(100mg、0.396mmol)の溶液に、N2下でPd/C(20mg、10%の純度)を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、H2で複数回パージした。混合物を2時間20℃にてH2(15psi)下で撹拌した。反応物を濾過して真空下で濃縮することで、油として粗製表題化合物(80mg、粗製)を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS(ES):m/z 223[M+H]+.
ジオキサン(5mL)中のメチル-5-ニトロ-2-フェニル-1H-インドール(80mg、0.36mmol)および(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(0.12g、0.36mmol)の溶液に、DIPEA(0.25ml、1.4mmol)を添加した。混合物は1時間60℃で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物をEA(10mL)中で懸濁し、濾過によって集めることで、固形物として表題化合物(99mg、0.28mmol、77%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.72(s,3H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),6.48(s,1H),6.69(br t,J=5.6Hz,1H),7.08-7.20(m,1H),7.32(d,J=6.0Hz,2H),7.35-7.40(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.52(t,J=7.2Hz,2H),7.56-7.61(m,2H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),8.47-8.57(m,3H).
LCMS(ES):m/z 357[M+H]+.
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)ウレア
1H NMR(dMSO-d6)δ(ppm):4.41(d,J=5.7Hz,2H),6.68(t,J=5.7Hz,1H),6.95(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.63(dd,J=9.0,0.6Hz,1H),7.89-7.91(m,1H),8.03-8.04(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.31(s,1H),8.71(s,1H),8.96(d,J=1.0Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 334.2[M+H]+.
N-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR(dMSO-d6)δ(ppm):4.30-4.41(m,2H),6.82(t,J=6.1Hz,1H),7.00(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.14-7.43(m,4H),7.56-7.72(m,2H),7.84-7.91(m,2H),7.94(ddd,J=8.2,2.2,0.8Hz,1H),8.48-8.56(m,2H),8.88(s,1H),9.00-9.06(m,1H).
LCMS(ES):m/z 410[M+H]+.
N-[2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
THF(20mL)中のメチル3-メトキシベンゾエート(1.93g、11.6mmol)と5-ブロモ-2-メチル-ピリジン(2.0g、11.6mmol)の溶液に、LiHMDS(1M、11.6ml、11.6mmol)を0℃で添加した。混合物を16時間25℃で撹拌した。反応混合物を飽和したNH4Cl溶液(30mL)の添加によってクエンチし、EtOAcで抽出した(20mL×3)。結合した有機相をブラインで洗浄し(30mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0~20:1)によって精製することで、油として表題化合物(1.35g、4.19mmol、36.0%の収率)を得た。LCMS(ES):m/z 305[M+H]+.
25℃のMeOH(15mL)中の2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エタノ-1-オン(1.35g、4.19mmol)の溶液に、NaOH(6.70g、16.76mmol、4.41mL、10%の純度の水性)を添加した。固形のヒドロキシルアミンハイドロクロライド(1.46g、20.95mmol)を添加しつつ、結果として生じた溶液を勢いよく撹拌した。混合物を2時間80℃に加熱した。混合物を濃縮した。結果として生じた固形物を30mLのEtOAcに溶かし、水で洗浄し(20mL×2)、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1000メッシュシリカゲル、PE/EtOAc=3:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(1.0g、3.11mmol、74.3%の収率)を得た。1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.79(s,3H),4.33(s,2H),6.90-6.91(m,1H),7.23-7.28(m,4H),7.87(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.53(d,J=2.4Hz,1H).
25℃のDCM(15mL)中のN-[(1Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(3-メトキシフェニル)エチリデン]ヒドロキシルアミン(1.0g、3.11mmol)の溶液に、TEA(1.26g、12.5mmol、1.73mL)を添加した。TFAA(0.78g、3.74mmol、0.52mL)を0℃で添加しつつ、結果として生じた溶液を勢いよく撹拌した。混合物を1時間30℃で撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、10分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。結合した有機相をブラインで洗浄し(20mL)、無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1000メッシュシリカゲル、PE/EtOAc=3:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.80g、2.64mmol、84.8%の収率)を得た。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.47(s,1H),3.89(s,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.73(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H).
DME(20mL)中のN-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(3-メトキシフェニル)エチル]メタンイミン(0.75g、2.47mmol)の溶液に、FeCl2.4H2O(39.0mg、0.247mmol)を添加した。結果として生じた溶液を2時間75℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(100メッシュシリカゲル、PE/EtOAc=10:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.50g、1.65mmol、66.7%の収率)を得た。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.83(s,3H),6.73(s,1H),6.85-6.88(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.29-7.35(m,2H),7.43-7.45(m,2H),8.55-8.56(m,1H).
LCMS(ES):m/z 302[M+H]+.
オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、6-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.30g、0.99mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.219g、1.19mmol)、Pd(OAc)2(22.2mg、0.0990mmol)、BINAP(92.4mg、0.148mmol)、およびCs2CO3(0.967g、2.97mmol)を添加した。その後、トルエン(3mL)を添加し、窒素雰囲気下で脱気し、その後、8時間110℃で加熱した。混合物を濾過して真空下で濃縮することで、油として表題化合物(0.30g、粗製)を得て、これを次の工程で直接使用した。LCMS(ES):m/z 404[M+H]+.
THF(5mL)中のN-[2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-1,1-ジフェニルメタンイミン(0.30g、0.74mmol)の混合物に、HCl(2M、1.20mL)を添加した。その後、混合物を1時間30℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレート上で分取TLC(PE/EtOAc=1:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.10g、0.42mmol、56%の収率)を得た。LCMS(ES):m/z 240[M+H]+.
ジオキサン(5mL)中の2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-アミン(0.10g、0.42mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル(ピリジン-4-イルメチル)カルバメート(0.15g、0.54mmol)とDIPEA(0.29ml、1.7mmol)を添加した。混合物を12時間60℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(FA)によって精製することで、固形物として表題化合物(53mg、0.13mmol、32%の収率)を得た。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.74(s,3H),4.35(s,2H),6.71(s,1H),6.78-6.80(m,1H),6.95(d,J=9.2Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.28(d,J=5.6Hz,2H),7.34-7.40(m,3H),8.35(d,J=5.2Hz,2H),8.86(s,1H).
LCMS(ES):m/z 374[M+H]+.
N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
5-ニトロインダゾール(0.50g、3.1mmol)、ヨウ化イソブチル(0.68g、3.7mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶かし、0℃に冷却した。溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン液体中の63wt%の分散液)(0.14g、3.7mmol)を添加した。混合物を4時間0℃で撹拌した。塩化アンモニウム(3mL)の飽和水溶液をそれに添加した。その後、反応溶液を水(30mL)へ注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:ヘキサン=5:95~35:65)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.41g、61%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.95(d,J=6.7Hz,6H),2.37(dt,J=13.7,7.1Hz,1H),4.23(d,J=7.4Hz,2H),7.46(dt,J=9.2,0.8Hz,1H),8.22(d,J=1.0Hz,1H),8.24-8.29(m,1H),8.73-8.75(m,1H).
(実施例46-a)で得られた1-イソブチル-5-ニトロ-インダゾール(0.41g、1.9mmol)をエタノール(3mL)と酢酸エチル(3mL)に溶かした。溶液に、10%のPd/C(50%湿潤性)(50mg)を添加した。水素で反応容器をパージした後、混合物を4時間室温で撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70~75:25)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.35g、100%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)0.91(d,J=6.6Hz,6H),2.25-2.37(m,1H),3.59(br s,2H),4.10(d,J=7.3Hz,2H),6.85(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.91-6.94(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H).
(実施例46-b)で得られた1-イソブチルインダゾール-5-アミン(80mg、0.42mmol)と(参考例1)で得られた(4-ニトロフェニル)-N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(0.14g、0.50mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中で懸濁した。懸濁液に、N,N-ジイソプロピルアミン(0.11mL、0.85mmol)を添加した。混合物を2時間60℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水(30mL)へ注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。少量の酢酸エチルをそれに添加した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物(98mg、72%)を得た。
1H NMR(500MHz,dMSO-d6)δ(ppm)0.83(d,J=6.8Hz,6H),2.14-2.24(m,1H),4.15(d,J=7.1Hz,2H),4.34(d,J=6.1Hz,2H),6.69(t,J=5.6Hz,1H),7.27-7.33(m,3H),7.52-7.57(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.92(d,J=1.0Hz,1H),8.48-8.53(m,2H),8.64(br s,1H).
LCMS(ES):m/z 324[M+H]+.
N-(2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
DMF(20mL)中のメチル2-ブロモ-2-フェニル-アセテート(2.0g、8.73mmol)と2-アミノ-5-ニトロ-フェノール(1.35g、8.73mmol)の溶液に、K2CO3(2.41g、17.5mmol)を添加した。混合物を2時間80℃で撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、AcOEtで抽出した(100mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.80g、2.96mmol、34%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)5.96(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.39-7.43(m,5H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),11.60(s,1H).
LCMS(ES):m/z 269[M-H]-.
EtOAc(10mL)中の7-ニトロ-2-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(800mg、2.96mmol)の溶液に、N2下にてPd/C(100mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、H2で複数回パージした。混合物を1時間25℃にてH2(15psi)下で撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=5:1~3:1)によって精製することで、固形物として表題化合物(500mg、2.08mmol、70.3%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)4.89(s,2H),5.61(s,1H),6.12-6.18(m,1H),6.23(d,J=2.4Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),10.51(s,1H).
ジオキサン(10mL)中の7-アミノ-2-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(0.50g、2.1mmol)と(4-ニトロフェニル)N-(4-ピリジルメチル)カルバメート(0.84g、2.5mmol)の溶液に、DIPEA(0.81g、6.2mmol)を添加した。混合物を2時間60℃で撹拌した。反応物を濾過することで固形物を得て、酢酸エチルで洗浄した(10mL×2)。表題のラセミ生成物(0.50g、1.3mmol、64%の収率)を得た。得られたラセミ化合物を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離させることで、それぞれ固形物として、極性の高い表題化合物(第1のピーク、0.21g、0.56mmol、27%の収率)と極性の低い表題化合物(第2のピーク、0.24g、0.64mmol、31%)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)4.30(d,J=6.4Hz,2H),5.72(s,1H),6.65-6.72(m,1H),6.74-6.79(m,1H),6.85-6.90(m,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.27(d,J=6.0Hz,2H),7.34-7.39(m,4H),8.41-8.55(m,2H),8.67(s,1H),10.81(s,1H).
THF(5mL)中のN-(3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア(第1のピーク、100mg、0.27mmol)の溶液に、BH3-Me2S(10M、0.27ml、2.7mmol)を0℃で添加した。混合物をN2下にて12時間25℃で撹拌した。反応物を飽和したNH4Cl(30mL)によってクエンチし、その後、AcOEtで抽出した(30mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.04%のNH3H2O)-ACN)によって精製することで、固形物として表題化合物(41mg、0.11mmol、39%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.07-3.22(m,1H),3.38-3.46(m,1H),4.41(d,J=5.6Hz,2H),4.89-5.10(m,1H),5.63(br s,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),6.63-6.75(m,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),7.24-7.47(m,5H),7.56(d,J=6.0Hz,2H),8.40(s,1H),8.50(d,J=6.8Hz,2H).
THF(5mL)中のN-(3-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア(第2のピーク、100mg、0.27mmol)の溶液に、BH3-Me2S(10M、0.27ml、2.7mmol)を0℃で添加した。混合物をN2下にて12時間25℃で撹拌した。反応物を飽和したNH4Cl(30mL)によってクエンチし、その後、AcOEtで抽出した(30mL×3)。結合した有機相を無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(水(0.04%のNH3H2O)-ACN)によって精製することで、固形物として表題化合物(52mg、0.13mmol、49%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.06-3.19(m,1H),3.37-3.45(m,1H),4.41(d,J=6.4Hz,2H),4.93-5.05(m,1H),5.63(br s,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),6.62-6.73(m,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),7.56(d,J=6.4Hz,2H),8.39(s,1H),8.50(d,J=6.8Hz,2H).
N-[4-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
実施例47-aで得られた7-ニトロ-2-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(0.35g、1.3mmol)と炭酸セシウム(0.92mg、2.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶かした。溶液に、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.18ml、1.9mmol)を添加した。混合物を、12時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80~50:50)によって精製することで、油として表題化合物(0.20g、0.61mmol、47%)を得た。
実施例48-aで得られた4-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-2-フェニル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(0.10g、0.30mmol)をTHF(8mL)に溶かした。溶液に、THF(0.50ml、0.50mmol)中のボラン-テトラヒドロフラン複合体の1.0M溶液を添加した。混合物を10時間室温で撹拌した。少量のメタノールと水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80~50:50)によって精製することで、油として表題化合物(0.061g、0.19mmol、64%)を得た。LCMS(ES):m/z 315[M+H]+.
実施例48-bで得られた4-(2-メトキシエチル)-7-ニトロ-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(61mg、0.19mmol)を、メタノール(5mL)と酢酸エチル(5mL)に溶かした。溶液に、湿潤性の10%パラジウム炭素(M)(60mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下で5時間、室温で攪拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0~75:25)によって精製することで、油として表題化合物(51mg、0.18mmol、92%)を得た。LCMS(ES):m/z 285[M+H]+.
実施例48-cで得られた4-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-アミン(0.051g、0.18mmol)を使用して、実施例17-dと同じ手法で固形物として表題化合物(0.035g、0.47mmol、47%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.32(s,3H),3.38-3.57(m,6H),4.42(d,J=6.3Hz,2H),5.00(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.07(t,J=5.9Hz,1H),5.99(s,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.80(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=5.9Hz,2H),7.32-7.41(m,5H),8.51(t,J=2.9Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 419[M+H]+.
2-(2-クロロフェニル)-N-エチル-7-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキサミド
メチルブロモ(2-クロロフェニル)アセテート(1.8ml、11mmol)を使用して実施例47-aと実施例47-dと同じ手法で表題化合物(1.43g、4.9mmol)を得た。
実施例49-aで得られた2-(2-クロロフェニル)-7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(100mg、0.344mmol)をアセトン(10mL)中で懸濁した。懸濁液に炭酸セシウム(400mg、1.2mmol)を添加した。混合物を50℃で加熱して均質な溶液を調製した。その後、イソシアン酸エチル(100mg、1.4mmol)をそれに添加し、混合物を2時間間50℃で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:80~50:50)によって精製することで、油として表題化合物(130mg、0.36mmol、100%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.11(t,J=7.6Hz,3H),3.24-3.39(m,3H),4.50(dd,J=13.4,2.7Hz,1H),5.07(brs,1H),5.54(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.38-7.44(m,2H),7.62(d,J=9.3Hz,1H),7.84(dd,J=9.0,2.7Hz,1H).
実施例49-bで得られた2-(2-クロロフェニル)-N-エチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキサミド(130mg、0.36mmol)に、水(1mL)、THF(8mL)、塩化アンモニウム(60mg、1.0mmol)、および亜鉛(110mg、1.7mmol)を添加した。混合物を2時間90℃で撹拌した。不溶物を濾過した。その後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=50:50~100:0)によって精製することで、油として表題化合物(65mg、0.20mmol、56%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.04(t,J=7.3Hz,3H),3.10-3.36(m,3H),4.51(dd,J=13.7,2.9Hz,1H),5.19(brs,1H),5.50(dd,J=7.8,2.9Hz,1H),6.30(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.40(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.33-7.43(m,4H).
LCMS(ES):m/z 332[M+H]+.
実施例49-cで得られた7-アミノ-2-(2-クロロフェニル)-N-エチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキサミド(65mg、0.20mmol)を使用して、実施例17-dと同じ手法で固形物として表題化合物(30mg、0.064mmol、33%)を得た。
1H NMR(500MHz,dMSO-d6)δ(ppm)0.92(t,J=7.3Hz,3H),2.99-3.07(m,2H),3.49(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),4.13(dd,J=13.7,2.4Hz,1H),4.32(d,J=5.9Hz,2H),5.40(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),6.71(t,J=5.9Hz,2H),6.87(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.27-7.31(m,4H),7.37-7.44(m,3H),7.50-7.52(m,1H),8.50(d,J=5.9Hz,2H),8.69(s,1H).
LCMS(ES):m/z 466[M+H]+.
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボキサミド
トルエン(20mL)中のメチル6-ブロモ-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボキシレート(0.50g、2.0mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(0.50ml、2.9mmol)、炭酸セシウム(1.1g、2.9mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.24g、0.39mmol)、および酢酸パラジウム(II)(53mg、0.20mmol)を添加した。混合物を12時間100℃で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=0:100~70:30)によって精製することで、固形物として表題化合物(0.59g、1.7mmol、85%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)4.04(s,3H),6.85(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),6.92(d,J=1.0Hz,1H),7.08-7.17(m,2H),7.22-7.32(m,3H),7.41-7.55(m,3H),7.77-7.87(m,3H).
LCMS(ES):m/z 357[M+H]+.
実施例50で得られたメチル6-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボキシレート(0.59g、1.7mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かした。溶液に、ジオキサン(1.0ml、4.0mmol)中の4Mの塩化水素を添加した。混合物を、12時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルの添加によって希釈した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集めた。固形物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することで、固形物として表題化合物(0.25g、1.1mmol、66%)を得た。
1H NMR(500MHz,dMSO-d6)δ(ppm)3.96(s,3H),6.74(d,J=1.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H).
LCMS(ES):m/z 193[M+H]+ (フリーとして).
実施例50-bで得られたメチル6-アミノ-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボキシレート-水素塩化物(1/1)(180mg、0.79mmol)を使用して、実施例17-dと同じ手法で固形物として表題化合物(180mg、0.55mmol、70%)を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)4.05(s,3H),4.49(s,2H),7.29(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.42(d,J=6.3Hz,2H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.48(d,J=5.9Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 327[M+H]+.
実施例50-cで得られたメチル6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボキシレート(155mg、0.48mmol)を、メタノール(10mL)とTHF(3mL)に溶かした。溶液に、1mol/lの水酸化ナトリウム溶液(2mL)を添加した。混合物を15時間室温で撹拌した。反応溶液を1Nの塩酸の添加によって中和し、その後、減圧下で濃縮した。水を使用して濾過によって沈殿した固形物を集めることで、固形物として表題化合物(139mg、0.15mmol、94%)を得た。
1H NMR(500MHz,dMSO-d6)δ(ppm)4.33(d,J=5.9Hz,2H),6.83(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.88(t,J=6.1Hz,1H),7.28(d,J=5.9Hz,2H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),8.50(dd,J=4.4,1.5Hz,2H),9.14(s,1H),10.85(s,1H).
実施例50-dで得られた6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸(19mg、0.061mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶かした。溶液に、ジエチルアミン(0.015ml、0.12mmol)、DIPEA(0.035ml、0.24mmol)、およびHATU(37mg、0.12mmol)を添加した。混合物を、12時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH+SiO2シリカ、酢酸エチル:メタノール=100:0~75:25)によって精製することで、固形物として表題化合物(4.6mg、0.022mmol、21%)を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)1.24(t,J=7.3Hz,3H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),3.58 (q,J=7.0Hz,2H),3.64 (q,J=7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.23(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.41(d,J=6.3Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=1.5Hz,1H),8.48(d,J=5.9Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 368[M+H]+.
N-(2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
30%H2SO4(60mL)とDMSO(60mL)の混合物中の2-アミノ-5-ニトロ-フェノール(3.0g、19.5mmol)の溶液に、H2O(10mL)中のNaNO2(2g、29.5mmol)の溶液を5℃で滴下した。0.5時間5℃で撹拌後、反応混合物にH2O(10mL)中のヨウ化カリウム(9.7g、58.5mmol)の溶液を室温で滴下した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をEA(100mL)と10%NaHSO3(100mL)とに分けた。その後、水相をエーテル(200mL)で抽出した。有機相を結合させ、無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)によって精製することで、固形物として表題化合物(3.75g、72%の収率)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)11.36(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=2.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.4,2.0Hz,1H).
ACN(100mL)中の2-ヨード-5-ニトロフェノール(2.76g、10.4mmol)の溶液に、エチニル-ベンゼン(3.18g、31.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg、1mmol)、CuI(198mg、1mmol)、およびTEA(10.5g、104mmol)を添加した。N2雰囲気下にて60℃で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(水中のACN、10%~95%、60分)によって精製することで、固形物として表題化合物(2.17g、収率87%)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)8.57(s,1H),8.19(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.60-7.52(m,3H).
EA(100mL)中の6-ニトロ-2-フェニル-1-ベンゾフラン(1g、4.2mmol)の溶液に、10%Pd/C(444mg、0.4mmol)を添加した。バルーンH2雰囲気下にて室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(水中のACN、5%~95%、60分)によって精製することで、固形物として表題化合物(70mg、収率8%)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)7.39-7.29(m,5H),6.82(dd,J=7.2,1.2Hz,1H),6.09-6.07(m,2H),5.69(dd,J=9.2,7.6Hz,1H),5.01(s,2H),3,46(dd,J=15.2,8.8Hz,1H),2.89(dd,J=15.2,7.6Hz,1H).
DCM(5mL)中の2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-アミン(130mg、0.61mmol)の溶液に、クロロギ酸フェニル(233mg、1.2mmol)とTEA(185mg、1.8mmol)を添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)によって精製することで、粗製の表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
ACN(10mL)中のフェニル(2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)カルバメート(66mg、0.2mmol)の溶液に、4-ピコリルアミン(65mg、0.6mmol)とTEA(61mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を一晩80℃で撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣をH2O(10mL)中で希釈し、EAで抽出した(10mL×3)。結合した有機相をブラインで洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製することで、固形物として表題化合物(31mg、収率:45%)を得た。
1H NMR(400MHz,dMSO-d6)δ(ppm)8.65(s,1H),8.50(d,J=5.6Hz,2H),7.38-7.28(m,7H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.69(t,J=6.0Hz,1H),5.78(dd,J=9.6,7.6Hz,1H),4.32(d,J=6.0Hz,2H),3.57(dd,J=15.2,9.2Hz,1H),3.00(dd,J=15.2,7.6Hz,1H).MS:m/z 346.1(m+H)+.
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
ジエチル[(3-メトキシフェニル)メチル]ホスフェート(771mg、3.0mmol)と4-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(500mg、2.5mmol)をTHF(13mL)に溶かした。溶液に、カリウムtert-ブトキシド(586mg、5.2mmol)を添加した。混合物を4時間室温で撹拌した。反応溶液のpHを、1NのHClの添加によっておよそ4に調節し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、表題化合物(514mg、68%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.85(s,3H),6.83(dd,J=8.50,1.70Hz,1H),6.99(d,J=1.95Hz,1H),7.04-7.13(m,4H),7.23-7.29(m,2H),7.37(d,J=8.30Hz,1H).
(実施例52-a)で得られた5-ブロモ-2-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)エテニル]フェノール(200mg、0.66mmol)をTHF(4mL)に溶かした。溶液に、THF(1.6mL、1.4mmol)中のボラン-テトラヒドロフラン複合体のおよそ0.9mol/Lの溶液を氷冷却下で添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。30%の水性の過酸化水素水(372μL、3.3mmol)と5Nの水酸化ナトリウム溶液(655μL、3.3mmol)を、氷冷却下で反応溶液に添加した。混合物は1時間40℃で撹拌した。チオ硫酸ナトリウムと水の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、粗製生成物(191mg)を得た。得られた粗製生成物(190mg)をTHF(12mL)に溶かした。溶液に、トリフェニルホスフィン(231mg、0.88mmol)とビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(207mg、0.88mmol)を氷冷却下で添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:99~15:85)によって精製することで、表題化合物(46mg、26%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.14(dd,J=15.86,8.05Hz,1H),3.57(dd,J=15.86,9.52Hz,1H),3.81(s,3H),5.76(t,J=8.79Hz,1H),6.82-7.07(m,6H),7.26-7.32(m,1H).
(実施例52-b)で得られた6-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(46mg、0.151mmol)を、トルエン(2mL)に溶かした。溶液に、tert-ブチルカルバメート(31mg、0.26mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(37mg、0.087mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(20mg、0.022mmol)、およびナトリウムtertブトキシド(48mg、0.50mmol)を添加した。混合物を3時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:99~15:85)によって精製することで、表題化合物(46mg、90%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.12(dd,J=15.50,7.93Hz,1H),3.56(dd,J=15.38,9.27Hz,1H),3.80(s,3H),5.73(t,J=8.66Hz,1H),6.42(br s,1H),6.78-7.11(m,6H),7.19-7.34(m,1H).
LCMS(ES):m/z 286[M+H-tBu]+.
(実施例52-c)で得られたtert-ブチル[2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]カルバメート(43mg、0.13mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶かした。溶液にTFA(0.5mL)を添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~5:95)によって精製することで、粗製表題化合物を得た。
(実施例52-d)で得られた2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-アミン(0.13mmol)の粗製生成物を、1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶かした。溶液に、トリエチルアミン(53μL、0.38mmol)と4-ニトロフェニル[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバメート(38mg、0.14mmol)を添加した。混合物を2時間90℃で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、メタノール:ジクロロメタン=2:98~3:97)によって精製することで、表題化合物(35mg、77%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.16(dd,J=15.90,8.10Hz,1H),3.58(dd,J=15.62,9.27Hz,1H),3.80(s,3H),4.45(d,J=6.10Hz,2H),5.22-5.33(m,1H),5.75(t,J=8.66Hz,1H),6.45(br s,1H),6.78(dd,J=7.93,1.83Hz,1H),6.81-6.88(m,2H),6.91-6.98(m,2H),7.11(d,J=7.81Hz,1H),7.21(d,J=5.86Hz,2H),7.24-7.32(m,1H),8.27-8.74(m,2H).
LCMS(ES):m/z 376[M+H]+
N-[(2S*,3S*)-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア)
1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)エタノン(500mg、2.3mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶かした。溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、7.0mmol)とクロロメチルメチルエーテル(210μL、2.8mmol)を、氷冷却下で添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、表題化合物(484mg、80%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.61(s,3H),3.52(s,3H),5.28(s,2H),7.20(dd,J=8.30,1.71Hz,1H),7.38(d,J=1.71Hz,1H),7.60(d,J=8.30Hz,1H).
ジエチル[(3-メトキシフェニル)メチル]ホスホネート(425mg、1.6mmol)をDMF(4mL)に溶かした。溶液に、水素化ナトリウム(パラフィン液体中の63wt%の分散液)(63mg、1.6mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌した。DMF(2mL)中の(実施例53-a)で得られた1-[4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]エタノ-1-オン(284mg、1.1mmol)の溶液をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=5:95~20:80)によって精製することで、表題の異性体混合物(285mg、72%)を得た。
(実施例53-b)で得られた4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)-1-[1-(3-メトキシフェニル)プロプ-1-エン-2-イル]ベンゼン(280mg、0.77mmol)をMeOH(1mL)に溶かした。溶液に、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4NのHClを添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。反応溶液のpHを、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によっておよそ4に調節し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、表題の異性体混合物(233mg、95%)を得た。
(実施例53-c)で得られた5-ブロモ-2-[1-(3-メトキシフェニル)プロプ-1-エン-2-イル]フェノール(200mg、0.6mmol)を、THF(3.6mL)に溶かした。溶液に、THF(1.7mL、1.6mmol)中のボラン-THF複合体のおよそ0.9mol/Lを氷冷却下で添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。5NのNaOHおよび30%の水性の過酸化水素水を氷冷却下でそれに添加し、混合物を1時間40℃で撹拌した。水とチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液をそれに添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=5:95~15:85)によって精製することで、表題化合物を含む(226mg、93%)異性体混合物を得た。
(実施例53-d)で得られた5-ブロモ-2-[(1R*,2S*)-1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)プロパン-2-イル]フェノール(222mg、0.6mmol)の異性体混合物をTHF(13mL)に溶かした。溶液に、トリフェニルホスフィンホスフィン(173mg、0.66mmol)とビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート(154mg、0.66mmol)を氷冷却下で添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。水、pH=7のリン酸緩衝液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、および1NのHClをそれに添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=5:95~15:85)によって精製することで、表題化合物(125mg、60%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(d,J=6.83Hz,3H),3.33-3.41(m,1H),3.81(s,3H),5.16(d,J=8.54Hz,1H),6.85-7.06(m,6H),7.27-7.36(m,1H).
(実施例53-e)で得られた(2S*,3S*)-6-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(115mg、0.36mmol)をトルエン(4mL)に溶かした。溶液に、tert-ブチルカルバメート(51mg、0.43mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(62mg、0.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(33mg、0.036mmol)、およびナトリウムtertブトキシド(80mg、0.83mmol)を添加した。混合物を3時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:99~15:85)によって精製することで、表題化合物(92mg、72%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J=6.59Hz,3H),1.52(s,9H),3.32-3.41(m,1H),3.81(s,3H),5.13(d,J=8.30Hz,1H),6.43(br s,1H),6.83-7.05(m,6H),7.26(s,1H).
LCMS(ES):m/z 286[M+H-tBu]+.
(実施例53-f)で得られたtert-ブチル[(2S*,3S*)-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]カルバメート(90mg、0.25mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶かした。溶液にTFA(0.5mL)を添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。
(実施例53-g)で得られた(2S*,3S*)-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-アミン(0.13mmol)の粗製生成物を、1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶かした。溶液に、トリエチルアミン(53μL、0.38mmol)と4-ニトロフェニル[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバメート(39mg、0.14mmol)を添加した。混合物を2時間90℃で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、メタノール:ジクロロメタン=1:99~3:97)によって精製することで、表題化合物(35mg、70%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(d,J=6.83Hz,3H),3.40 (quin,J=7.08Hz,1H),3.81(s,3H),4.47(d,J=6.10Hz,2H),5.16(d,J=8.54Hz,1H),5.23-5.30(m,1H),6.41(br s,1H),6.78-6.90(m,3H),6.93-7.00(m,2H),7.07(d,J=7.57Hz,1H),7.19-7.32(m,3H),8.53-8.57(m,2H).
LCMS(ES):m/z 390[M+H]+
N-(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
(実施例53-a)と同じ手法で得られた4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(1000mg、4.1mmol)をTHF(21mL)に溶かした。溶液に、THF(4.5mL、4.5mmol)中の1mol/Lの臭化フェニルマグネシウムを氷冷却下で添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、表題化合物(1259mg、96%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.62(d,J=5.37Hz,1H),3.27(s,3H),5.05-5.16(m,2H),6.02(d,J=5.13Hz,1H),7.09-7.42(m,8H).
(実施例54-a)で得られた[4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル](フェニル)メタノール(1256mg、3.9mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かした。溶液に、酸化マンガン(IV)(3768mg、43mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~10:90)によって精製することで、表題化合物(785mg、63%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.31(s,3H),5.04(s,2H),7.23-7.29(m,2H),7.38-7.60(m,4H),7.77-7.83(m,2H).
LCMS(ES):m/z 321[M+H]+.
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをTHF(5mL)に溶かした。溶液に、ヘキサン(0.88mL、1.4mmol)中の1.6mol/lのn-ブチルリチウムを-78℃で添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。再び-78℃に冷却した後、THF(1mL)中の(実施例54-b)で得られた[4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)フェニル](フェニル)メタノン(300mg、0.9mmol)の溶液をそれに添加し、混合物を氷冷却下で3時間撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、ジエチルエーテルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~10:90)によって精製することで、表題化合物(272mg、91%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.15(s,3H),4.92(s,2H),5.30(d,J=0.98Hz,1H),5.70(d,J=0.98Hz,1H),7.09-7.33(m,8H).
(実施例54-c)で得られた4-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)-1-(1-フェニルエテニル)ベンゼン(100mg、0.32mmol)を使用して、実施例53-cと同じ手法で粗製表題化合物を得て、それ以上精製することなく次の反応で使用した。
(実施例54-d)で得られた5-ブロモ-2-(1-フェニルエテニル)フェノールの粗製生成物を使用して、(実施例53-d)と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=15:85~40:60)によって精製することで、表題化合物(27mg、28%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.22-4.44(m,3H),6.85(d,J=8.30Hz,1H),6.97(dd,J=8.05,1.95Hz,1H),7.09(d,J=1.95Hz,1H),7.18-7.38(m,5H),7.58(s,1H).
LCMS(ES):m/z 291[M-H]+.
(実施例54-e)で得られた5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)フェノール(30mg、0.1mmol)を使用して(実施例53-e)と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~15:85)によって精製することで、表題化合物(16mg、58%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.44(dd,J=8.91,7.44Hz,1H),4.54-4.67(m,1H),4.86-5.02(m,1H),6.86(dd,J=7.93,0.85Hz,1H),6.98(dd,J=8.05,1.71Hz,1H),7.03(d,J=1.71Hz,1H),7.15-7.36(m,5H).
(実施例54-f)で得られた6-ブロモ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(87mg、0.3mmol)を使用して(実施例53-f)と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~10:90)によって精製することで、表題化合物(35mg、36%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),4.41(dd,J=8.79,7.08Hz,1H),4.54-4.65(m,1H),4.90(t,J=9.15Hz,1H),6.43(br s,1H),6.78(br d,J=7.81Hz,1H),6.89(d,J=8.05Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),7.14-7.68(m,5H).
(実施例54-g)で得られたtert-ブチル(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)カルバメート(34mg、0.1mmol)を使用して、(実施例53g-)と(実施例53-h)と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル+シリカゲル、メタノール:ジクロロメタン=2:98~7:93)によって精製することで、表題化合物(31mg、82%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.42-4.48(m,3H),4.58-4.67(m,1H),4.93(t,J=9.27Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),6.44(br s,1H),6.73(dd,J=7.93,1.83Hz,1H),6.88(d,J=1.71Hz,1H),6.94(d,J=8.05Hz,1H),7.16-7.36(m,7H),8.54(d,J=5.86Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 346[M+H]+
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド
4-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1500mg、7.5mmol)をジクロロメタン(19mL)に溶かした。溶液に、ジアゾ酢酸エチル(1393μL、13.4mmol)とホウフッ化水素酸(47μL、0.75mmol)を添加した。混合物を40分間室温で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸留した。その後、濃硫酸(0.75mL)を残渣に添加した。混合物を15分間室温で撹拌した。ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=0:100~8:92)によって精製することで、表題化合物(1664mg、83%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(t,J=7.20Hz,3H),4.41 (q,J=7.08Hz,2H),7.48(dd,J=8.42,1.59Hz,1H),7.72(d,J=1.22Hz,1H),7.93(d,J=8.54Hz,1H),8.22(s,1H).
(実施例55-a)で得られたエチル6-ブロモ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシレート(1261mg、4.7mmol)を、THF(10mL)とMeOH(10mL)に溶かした。溶液に、5NのNaOH(2.9mL、14mmol)を添加した。混合物を1時間、室温で撹拌した。1NのHClと水の添加によって反応溶液を酸性にした。沈殿した固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させることで、粗製生成物(1076mg、95%)を得て、これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
1H NMR(dMSO-d6)δ(ppm):7.56(dd,J=8.42,1.59Hz,1H),7.90(d,J=8.30Hz,1H),8.05(d,J=1.46Hz,1H),8.70(s,1H),13.11(br s,1H).
LCMS(ES):m/z 239[M-H]+.
(実施例55-b)で得られた6-ブロモ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸(400mg、1.7mmol)をDMF(6mL)に溶かした。溶液に、ジエチルアミン(260μL、2.5mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(280μL、1.7mmol)、およびDMT-MM・H2O(636mg、2.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製表題化合物(442mg、90%)を得て、それをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(br s,6H),3.52(br s,4H),7.43(dd,J=8.41,1.76Hz,1H),7.61(d,J=8.41Hz,1H),7.70(d,J=1.56Hz,1H),7.76(s,1H).
(実施例55-c)で得られた6-ブロモ-N,N-ジエチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド(440mg、1.5mmol)を使用して、(実施例53-f)と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=20:80~50:50)によって精製することで、表題化合物(481mg、97%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(br s,6H),1.54(s,9H),3.53(br s,4H),6.56-6.63(m,1H),7.04(d,J=8.50Hz,1H),7.59(d,J=8.30Hz,1H),7.73(s,1H),7.91(br s,1H).
LCMS(ES):m/z 333[M+H]+.
(実施例55-d)で得られたtert-ブチル[3-(ジエチルカルバモイル)-1-ベンゾフラン-6-イル]カルバメート(30mg、0.09mmol)を使用して、(実施例53-g)と(実施例53-h)と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル+シリカゲル、メタノール:ジクロロメタン=2:98~7:93)によって精製することで、表題化合物(18mg、56%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.13-1.33(m,6H),3.49(br s,4H),4.35(d,J=5.86Hz,2H),6.21-6.34(m,1H),6.73(dd,J=8.54,1.46Hz,1H),7.17(br d,J=5.13Hz,2H),7.38(d,J=8.30Hz,1H),7.62-7.76(m,2H),7.85(br s,1H),8.47(d,J=5.10Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 367[M+H]+
N-ベンジル-N-エチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンゾオキサゾール-3-カルボキサミド
1H NMR(CD3OD)δ(ppm):1.18-1.26(m,3H),3.55-3.58(m,2H),4.49(s,2H),4.86(s,2H),7.21-7.33(m,4H),7.36-7.44(m,4H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=18.5Hz,1H),8.48(d,J=4.4Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 430[M+H]+.
N-[3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-1,2-ベンゾオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア
1H NMR(CD3OD)δ:1.86-2.02(m,4H),3.21(dd,J=13.1,2.2Hz,1H),3.25-3.31(m,1H),3.51(dd,J=13.1,2.2Hz,1H),4.01(d,J=13.3Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),4.50(s,2H),7.24(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.09(d,J=1.2Hz,1H),8.49(dd,J=4.3,1.6Hz,2H).
LCMS(ES):m/z 408[M+H]+.
4-ニトロフェニル[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバメート
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)4.51(d,J=6.3Hz,2H),5.74(s,1H),7.28(dd,J=5.9,3.1Hz,2H),7.36(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),8.27(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),8.62(d,J=5.9Hz,2H).
本発明は、組織内のNAD+レベルを増加させることにより、NAD+レベルの低下に関連付けられる疾患や疾病を改善することができる薬剤を提供するものである。本発明は、体重増加を抑制し、体内のエネルギー消費量の増加による肥満を改善し、肝臓、心臓、腎臓、骨格筋、網膜などの主要な臓器におけるNAD+レベルの低下に関連する他の疾患や疾病や機能障害を改善するための新規な安全で効果的な方法を提供するものである。
Claims (28)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
環Bは、
R1は、水素原子またはハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、1つ以上のYで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、またはC3-C6シクロアルキル基で随意に置換されるC1-C6アルキル基であり、
R3は、水素原子、シアノ基、1つ以上のYで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、1つ以上のZで各々随意に置換されるC1-C4アルキルカルボニル基あるいはC1-C4アルキル基、または-C(=O)-Zであり、
Yはそれぞれ、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、フェニル基、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、C1-C3アルコキシ基で置換されるC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基から独立して選択され、
Zはそれぞれ、C1-C3アルコキシ基、ジオキサニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、C1-C4アルコキシカルボニル基、および、1つ以上のWで各々随意に置換されるアミノ基またはC3-C6シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
Wはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、C1-C3アルキル基、フェニルで置換されるC1-C3アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるC1-C3アルキル基から独立して選択される、医薬組成物。 - Aが
- Aが
- Aが
- Bが
- R1が水素原子またはフッ素原子である、請求項1から5のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- R2が、水素原子、1つのYで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、あるいはピロール基、またはC3-C6シクロアルキル基で随意に置換されるC1-C3アルキル基であり、
ここでYは、フェニル基、ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3アルコキシ基、および、C1-C3アルコキシ基で置換されるC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基から選択される、請求項1から6のいずれか1つに記載の医薬組成物。 - R2が、水素原子、1つのYで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、あるいはピリジニル基、またはC1-C3アルキル基であり、
ここでYは、C1-C4アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2-メトキシエチル基、および塩素原子から選択される、請求項1から6のいずれか1つに記載の医薬組成物。 - R3が、水素原子、シアノ基、C1-C4アルキル基、1つ以上のYで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、1つ以上のZで各々随意に置換されるエチルカルボニル基あるいはメチル基、または-C(=O)-Zであり、
ここでYはそれぞれ、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、C1-C3アルキルスルホニル基、C1-C3ハロアルキル基、および、C 1 -C 3 アルコキシ基で各々置換されるC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基から独立して選択され、
Zはそれぞれ、C1-C2アルコキシ基、ジオキサニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、および、1つ以上のWで各々随意に置換されるアミノ基またはC3-C6シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
Wはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、C1-C3アルキル基、フェニルで置換されるC1-C3アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるC1-C3アルキル基から独立して選択される、請求項1から8のいずれか1つに記載の医薬組成物。 - R3が、水素原子、シアノ基、N-メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、2-メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、または-C(=O)-Zであり、
ここでZは、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、および1つ以上のWで随意に置換されるアミノ基から選択され、ならびに、
Wはそれぞれ、C1-C3アルキル基、メチルフェニル基、およびヘテロアリール基で置換されるC1-C3アルキル基から独立して選択される、請求項1から8のいずれか1つに記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
N-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-メチルフェニル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)ウレア、
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-メチルシクロプロピル)-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(5-フルオロ-2-フェニル-1,3-ベンズオキサゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
メチル[2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-イル]アセテート、
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[1-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[1-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(1-メチル-2-フェニル-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{1-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-2-フェニル-1H-インドール-5-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジメチル-2-フェニル-5-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1H-インドール-1-カルボキサミド、
N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-ブチルフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(ピリジン-4-イル)メチル]-N’-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル}ウレア、
N-(2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-シアノ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
4-フルオロ-N,N-ジメチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(1,3-オキサゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-メチル-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{2-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-2H-インダゾール-6-イル}-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-シアノ-2-フェニル-2H-インダゾール-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-2-フェニル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド、
N-[2-フェニル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[3-シアノ-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2H-インダゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[4-(2-メトキシエチル)-2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
2-(2-クロロフェニル)-N-エチル-7-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-7-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-フェニル-5-プロパノイル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-8-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(1-アセチル-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンズオキサゾール-3-カルボキサミド、
N-(2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[2-(3-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(2S,3S)-2-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-(3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N,N-ジエチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド、
N-ベンジル-N-エチル-6-({[(ピリジン-4-イル)メチル]カルバモイル}アミノ)-1,2-ベンズオキサゾール-3-カルボキサミド、および
N-[3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-1,2-ベンズオキサゾール-6-イル]-N’-[(ピリジン-4-イル)メチル]ウレアからなる群から選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
環Bは、
R 1 は、水素原子またはハロゲン原子であり、
R 2 は、水素原子、1つ以上のYで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、またはC 3 -C 6 シクロアルキル基で随意に置換されるC 1 -C 6 アルキル基であり、
R 3 は、水素原子、シアノ基、1つ以上のYで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、1つ以上のZで各々随意に置換されるC 1 -C 4 アルキルカルボニル基あるいはC 1 -C 4 アルキル基、または-C(=O)-Zであり、
Yはそれぞれ、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、フェニル基、C 1 -C 3 アルキルスルホニル基、C 1 -C 3 ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、C 1 -C 3 アルコキシ基で置換されるC 1 -C 3 アルキル基またはC 1 -C 3 アルコキシ基から独立して選択され、
Zはそれぞれ、C 1 -C 3 アルコキシ基、ジオキサニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、C 1 -C 4 アルコキシカルボニル基、および、1つ以上のWで各々随意に置換されるアミノ基またはC 3 -C 6 シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
Wはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、C 1 -C 3 アルキル基、フェニルで置換されるC 1 -C 3 アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるC 1 -C 3 アルキル基から独立して選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Bが
- Aが
- Aが
- Aが
- R 1 が水素原子またはフッ素原子である、請求項13から17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R 2 が、水素原子、1つのYで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、あるいはピロール基、またはC 3 -C 6 シクロアルキル基で随意に置換されるC 1 -C 3 アルキル基であり、
ここでYは、フェニル基、ハロゲン原子、C 1 -C 4 アルキル基、C 1 -C 3 ハロアルキル基、C 1 -C 3 アルキルスルホニル基、C 1 -C 3 アルコキシ基、および、C 1 -C 3 アルコキシ基で置換されるC 1 -C 3 アルキル基またはC 1 -C 3 アルコキシ基から選択される、請求項13から18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 2 が、水素原子、1つのYで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、あるいはピリジニル基、またはC 1 -C 3 アルキル基であり、
ここでYは、C 1 -C 4 アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、2-メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、2-メトキシエチル基、および塩素原子から選択される、請求項13から18のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 3 が、水素原子、シアノ基、C 1 -C 4 アルキル基、1つ以上のYで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、1つ以上のZで各々随意に置換されるエチルカルボニル基あるいはメチル基、または-C(=O)-Zであり、
ここでYはそれぞれ、C 1 -C 3 アルキル基、C 1 -C 3 アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、C 1 -C 3 アルキルスルホニル基、C 1 -C 3 ハロアルキル基、およびC 1 -C 3 アルコキシ基で各々置換されるC 1 -C 3 アルキル基またはC 1 -C 3 アルコキシ基から独立して選択され、
Zはそれぞれ、C 1 -C 2 アルコキシ基、ジオキサニル基、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、および、1つ以上のWで各々随意に置換されるアミノ基またはC 3 -C 6 シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
Wはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、C 1 -C 3 アルキル基、フェニルで置換されるC 1 -C 3 アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるC 1 -C 3 アルキル基から独立して選択される、請求項13から20のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R 3 が、水素原子、シアノ基、N-メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、2-メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、または-C(=O)-Zであり、
ここでZは、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、および1つ以上のWで随意に置換されるアミノ基から選択され、ならびに、
Wはそれぞれ、C 1 -C 3 アルキル基、メチルフェニル基、およびヘテロアリール基で置換されるC 1 -C 3 アルキル基から独立して選択される、請求項13から20のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 以下の群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項13から23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、
経口投与、静脈内注射、皮下注射、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与のために製剤化される、請求項24に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、錠剤、またはカプセル剤として提供される、請求項24に記載の医薬組成物。
- NAMPT活性により媒介される疾患または疾病の処置あるいは予防のための薬剤の製造における、請求項1から12のいずれか1つに記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患または疾病は、代謝障害、心血管疾患、腎疾患、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、眼疾患、または筋消耗障害である、請求項27に記載の使用。
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