JP7399122B2 - ウレア構造を有する縮合環化合物 - Google Patents

ウレア構造を有する縮合環化合物 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１８年７月５日出願の米国仮出願第６２，６９４，３７３号の利益を主張するものであり、この米国仮出願は全体が参照により本明細書に明示的に引用される。
共同研究契約の声明
特許請求の範囲に記載される発明の特定事項は、特許請求の範囲に記載される発明の有効出願日あるいはそれ以前に有効であった第一三共株式会社およびＳａｎｆｏｒｄ Ｂｕｒｎｈａｍ Ｐｒｅｂｙｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより、またはその代理として、米国特許法１０２条（ｂ）（２）（Ｃ）の意義の範囲における共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果としてなされたものである。
技術分野
本発明は、ウレア構造を有する新規な縮合環化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩に関する。
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の哺乳動物生合成経路における必須の細胞内酵素、すなわちアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）産生と酸化還元代謝に関与する補酵素である。この経路には、ニコチンアミド（ＮＡＭ）からのニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）のＮＡＭＰＴ触媒合成を行う第１の律速工程と、その後にニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）により触媒されるニコチンアミドモノヌクレオチドからＮＡＤ＋への変換を行う第２の工程とが含まれる。組織中のＮＡＤ＋が枯渇するとＡＴＰ生成が必然的に抑制され、これにより細胞内エネルギー恒常性が破壊され、最終的に細胞死や器官損傷が生じることが確立されている。ＮＡＭＰＴの上方調節は、様々な臨床試験を含む、様々な虚血性卒中モデルにおけるＮＡＤ＋値の低下に応じたものであると認められている。
細胞内エネルギー産生における役割に加えて、ＮＡＭＰＴはさらに、サーチュイン（ＳＩＲＴ）およびポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）などのＮＡＤ＋依存性酵素の共基質としても機能する。ＳＩＲＴシグナル伝達は、様々なストレス、細胞代謝ホメオスタシス、生存、および老化に対する重要な内因性防御要素である。ＰＡＲＰタンパク質のファミリーは、ＤＮＡ修復、ゲノム安定性、プログラム細胞死などの多くの細胞プロセスに関与している。最も豊富なＰＡＲＰメンバーであるＰＡＲＰ１は、ＤＮＡ損傷を感知してＮＡＤ＋を消費し、ポリ（ＡＤＰ－リボース）を合成することで、ＤＮＡ修復タンパク質を動員し、その他の機能を果たす。
ＮＡＭＰＴの発現と活性は、概日リズム、食事、カロリー摂取制限、ストレス、老化、および疾患を含む様々な刺激により調節できると知られている（非特許文献１、非特許文献２）。
Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１８；２７（３）：５１３－５２８ Ｒａｊｍａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１８；２７（３）：５２９－５４７
本発明者らは、ＮＡＭＰＴ活性化作用を持つ化合物について鋭意研究を行い、特定のウレア構造を有する縮合環化合物に優れたＮＡＭＰＴ活性化作用があることを見出したことにより本発明を完成させた。
具体的に、本発明は次のものを提供する。
［１］式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
は、
であり、
環Ｂは、環に１つ以上のヘテロ原子を含有する二環式環を表し、
Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ２は、水素原子、以下の基Ｙから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基を表すか、または存在せず、
Ｒ３は、水素原子、シアノ基、以下の基Ｙから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、以下の基Ｚから選択される１つ以上の基で随意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルカルボニル基あるいはＣ１－Ｃ４アルキル基、および以下の基Ｚから選択される基で置換されるカルボニル基を表すか、または存在せず、
基Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン基、および、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で各々置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基からなり、
基Ｚは、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、および、以下の基Ｗから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるアミノ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基からなり、ならびに、
基Ｗは、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フェニルで随意に置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基、およびヘテロアリール基で随意に置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基からなる。
［２］Ａが以下の式である、前記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［３］Ａが以下の式である、前記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］Ａが以下の式である、前記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］Ｂが以下の式のうちいずれか１つである、前記［１］～［４］のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］Ｒ１が水素原子またはフッ素原子である、前記［１］～［５］のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］Ｒ２が、水素原子、以下の基Ｙから選択される基で随意に単置換されるフェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、あるいはピロール基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であるか、または存在せず、
基Ｙが、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、および、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基である、前記［１］～［６］のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］Ｒ２が、水素原子、以下の基Ｙで随意に単置換されるフェニル基、ピラゾリル基、またはピリジニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、１－メチル－シクロプロピルであるか、または存在せず、
基Ｙが、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、２－メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２－メトキシエチル基、および塩素原子である、前記［１］～［６］のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］Ｒ３が、水素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、以下の基Ｙから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、以下の基Ｚから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるメチルカルボニル基あるいはメチル基、および以下の基Ｚから選択される基で置換されるカルボニル基であるか、または存在せず、
基Ｙが、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で各々置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基からなり、
基Ｚが、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および、以下の基Ｗから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるアミノ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基からなり、ならびに、
基Ｗが、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フェニルで置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基からなる、前記［１］～［８］のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］Ｒ３が、水素原子、シアノ基、Ｎ－メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、２－メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、または以下の基Ｚから選択される１つ以上の基で随意に置換されるカルボニル基であり、
基Ｚが、以下の基Ｗから選択される１つ以上の基で随意に置換されるアミノ基、および８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基からなり、ならびに、
基Ｗが、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、メチルフェニル基、およびヘテロアリール基で随意に置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基からなる、前記［１］～［８］のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］前記化合物が、
Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）ウレア、
Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
メチル［２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセテート、
Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［１－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
Ｎ－［１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ウレア、
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ’－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝ウレア、
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ウレア、
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－シアノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［２－フェニル－３－（ピロリジン－１－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（２－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－８－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（１－アセチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンズオキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド、
Ｎ－｛２－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンズオキサゾール－３－カルボキサミド、および
Ｎ－［３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）－１，２－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレアからなる群から選択される、前記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１２］前記［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１３］前記医薬組成物が、経口投与、静脈内注射、皮下注射、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与のために製剤化される、前記［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、鼻スプレー液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、溶液、乳剤、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤である、前記［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］別の治療薬をさらに含む、前記［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］哺乳動物におけるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）活性により媒介される疾患または疾病を処置する方法であって、前記［１］～［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
［１７］前記疾患または疾病が代謝障害である、前記［１６］に記載の方法。
［１８］前記疾患または疾病が心血管疾患である、前記［１６］に記載の方法。
［１９］前記疾患または疾病が腎疾患である、前記［１６］に記載の方法。
［２０］前記疾患または疾病がミトコンドリア疾患である、前記［１６］に記載の方法。
［２１］前記疾患または疾病が神経変性疾患である、前記［１６］に記載の方法。
［２２］前記疾患または疾病が眼疾患である、前記［１６］に記載の方法。
［２３］前記疾患または疾病が筋消耗障害である、前記［１６］に記載の方法。
［２４］ＮＡＭＰＴ活性により媒介される疾患または疾病の処置または予防のための薬剤の製造における、前記［１］～［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
本発明において、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、炭素原子１～６個を有し、かつ分子の残りに単結合により結合される、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。同様に、最大３個の炭素原子を含むアルキル基はＣ１－Ｃ３アルキル基であり、最大４個の炭素原子を含むアルキル基はＣ１－Ｃ４アルキル基である。その例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、および２－エチルブチルが挙げられる。
Ｃ１－Ｃ３アルキル基は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で随意に置換されてもよい。その例として、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシイソプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシイソプロピル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、およびプロポキシイソプロピルが挙げられる。
Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されてもよい。その例として、１－メチルシクロプロピル、１－メチルシクロブチル、および１－メチルシクロヘキシルが挙げられる。
本発明では、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基は式－ＯＲのラジカルを指し、式中、Ｒは、定義されるようにＣ１－Ｃ６アルキル基である。同様に、最大３個の炭素原子を含むアルコキシ基は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基である。その例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、２－メチルブトキシ、ネオペントキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、４－メチルペントキシ、３－メチルペントキシ、２－メチルペントキシ、１－メチルペントキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ、１，２－ジメチルブトキシ、１，３－ジメチルブトキシ、２，３－ジメチルブトキシ、および２－エチルブトキシが挙げられる。
Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で随意に置換されてもよい。その例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシイソプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ、およびプロポキシイソプロポキシが挙げられる。
本発明では、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基」は、例えばアザシクロブチル、ピロリジノ、ピペリジノ、またはヘキサメチレンイミノである。
本発明では、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基は、環原子３～６個を有する単環非芳香族ラジカルを指し、ここで環を形成する各原子（すなわち骨格原子）は炭素原子である。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本発明では、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または要素原子を指す。
本発明では、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基は、１つ以上のハロラジカルで置換される、上記に定義されるようなＣ１－Ｃ３アルキルラジカルを指す。その例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルが挙げられる。
本発明では、へテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む単環式アリール基を指す。その例として、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。
本発明では、Ｃ１－Ｃ４アルキルカルボニル基は、上記に定義されるように、Ｃ１－Ｃ４アルキルラジカルで置換されるカルボニルラジカルを指す。その例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチルカルボニルが挙げられる。
本発明では、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基は、上記に定義されるように、Ｃ１－Ｃ３アルキルラジカルで置換されるスルホニルラジカルを指す。その例として、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ－プロパンスルホニル、およびイソプロパンスルホニルが挙げられる。
本発明では、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基は、Ｃ１－Ｃ４アルコキシラジカルで置換されるカルボニルラジカルを指す。その例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが挙げられる。
本発明では、環に１つ以上のヘテロ原子を含有する二環式環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を環に含有するに二環式環を指す。この二環式環は、芳香族複素環でも、非芳香族複素環でもよい。この芳香族複素環は部分的に飽和されてもよい。前記二環式環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を環に含有しており、６員環と５員環との縮合環、６員環と６員環との縮合環、または６員環と７員環との縮合環を含む。その例として、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、オクタヒドロインドリル、ピラゾロピリジン、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、ベンゾピラゾリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、トリアゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、ヒドロキシベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソラニル、１，２－ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル、オクタヒドロベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、キノリル、デカヒドロキノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、キノキサリル、キナゾリニル、ベンゾモルホリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン、および２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピンが挙げられる。
本発明の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）で表される化合物、
またはその薬理学的に許容可能な塩である。
式（Ｉ）では、環Ａは以下の式である。
環Ｂは、１つ以上のヘテロ原子を環に含有する二環式環を表す。このヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される。前記二環式環は好ましくは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を環に含有し、かつ６員環と５員環との縮合環、６員環と６員環との縮合環、または６員環と７員環との縮合環を有する、二環式環である。より好ましい二環式環は、窒素原子および酸素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を環に含有し、かつ６員環と５員環との縮合環、６員環と６員環との縮合環、または６員環と７員環との縮合環を有する、二環式環である。その好ましい具体例として、以下の化学構造式で表される二環式環が挙げられる。
この式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、後述のＲ１、Ｒ２、Ｒ３と同じ意味を持つ。
Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子である。Ｒ１は、好ましくは水素原子またはフッ素原子、より好ましくは水素原子である。
Ｒ２は、前記［１］に記載されるように、水素原子、基Ｙから選択される１つ以上の基で随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、または存在しない。
Ｒ２は、好ましくは水素原子、以下の基Ｙの置換基から選択される基で各々随意に単置換されるフェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、あるいはピロール基、１つ以上のＣ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基であるか、または存在しない。基Ｙは、フェニル基、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、または、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で各々置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基あるいはＣ１－Ｃ３アルコキシ基である。
Ｒ２は、より好ましくは水素原子、以下の基Ｙの置換基から選択される基で各々単置換されるフェニル基、ピラゾリル基、あるいはピリジニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、１－メチル－シクロプロピルであるか、または存在しない。基Ｙは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、２－メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２－メトキシエチル基、および塩素原子である。
より好ましいＲ２の中でも、上記に定義されるように基Ｙの置換基から選択される基で随意に単置換されるフェニル基、ピラゾリル基、またはピリジニル基の例として、２－メチルフェニル、２－エチルフェニル、２－（ｎ－プロピル）フェニル、２－（ｎ－ブチル）フェニル、３－メタンスルホニルフェニル、３－エタンスルホニルフェニル、３－メトキシフェニル、３－エトキシフェニル、３－（２－メトキシエトキシ）フェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、２－ジフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、１－メチルピラゾール－４－イル、１－メチルピラゾール－５－イル、１－エチルピラゾール－４－イル、１－エチルピラゾール－５－イル、１－（ｎ－プロピル）ピラゾール－４－イル、１－（ｎ－プロピル）ピラゾール－５－イル、１－ブチルピラゾール－４－イル、１－ブチルピラゾール－５－イル、１－エタンスルホニルピラゾール－５－イル、５－メトキシピラゾール－１－イル、５－エトキシピラゾール－１－イル、５－（２－メトキシエトキシ）ピラゾール－１－イル、１－フェニルピラゾール－５－イル、１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－５－イル、４－クロロピラゾール－５－イル、４－メチルピリジン－２－イル、３－エチルピリジン－４－イル、３－プロピルピリジン－４－イル、４－ブチルピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－４－イル、４－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－２－イル、３－フェニルピリジン－４－イル、４－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、および３－クロロピリジン－４－イルが挙げられる。
Ｒ２は、特に好ましくは水素原子、２－メチルフェニル、２－（ｎ－ブチル）フェニル、３－メタンフェニル、３－メトキシフェニル、３－（２－メトキシエトキシ）フェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、２－クロロフェニル、１－メチルピラゾール－４－イル、１－（２－メトキシエチル）ピラゾール－５－イル、１－メチルピラゾール－５－イル、１－ブチルピラゾール－４－イル、１－ブチルピラゾール－５－イル、５－メトキシピリジン－４－イル、１－メチル－シクロプロピルであるか、または存在しない。
Ｒ３は、水素原子、シアノ基、前記［１］に定義されるように基Ｙから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、前記［１］に定義されるように基Ｚから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルカルボニル基あるいはＣ１－Ｃ４アルキル基、前記［１］に定義されるように基Ｚから選択される基で置換されるカルボニル基であるか、または存在しない。
Ｒ３は、好ましくは水素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、以下の基Ｙの置換基から選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、以下の基Ｚの置換基から選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるメチルカルボニル基あるいはメチル基、以下の基Ｚの置換基から選択される基で置換されるカルボニル基であるか、または存在しない。基Ｙは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で各々置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシである。基Ｚは、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および、以下の基Ｗから選択される１つ以上の基で各々随意に置換されるアミノ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基である。基Ｗは、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フェニルで置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基である。
Ｒ３は、より好ましくは水素原子、シアノ基、Ｎ－メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、２－メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、および、以下の基Ｚの置換基から選択される基で置換されるカルボニル基である。基Ｚは、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および、以下の基Ｚの置換基から選択される１つ以上の基で随意に置換されるアミノ基である。基Ｗは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、メチルフェニル基、および、ヘテロアリール基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基である。
より好ましいＲ３の中で、上記に定義されるように基Ｚの置換基から選択される基で随意に置換されるカルボニル基の例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアミノカルボニル、およびＮ－エチル－Ｎ－フェニルカルボニルが挙げられる。
Ｒ３の特に好ましい例として、水素原子、シアノ基、Ｎ－メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、２－メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、およびＮ－ベンジル－Ｎ－エチルアミノカルボニル基が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない：
Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）ウレア、
Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
メチル［２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセテート、
Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［１－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
Ｎ－［１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ウレア、
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ’－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝ウレア、
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ウレア、
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－シアノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－［２－フェニル－３－（ピロリジン－１－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（２－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－８－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（１－アセチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンズオキサゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
Ｎ－（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、および
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド。
本発明の式（ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容可能な塩に関して、酸と共に形成される酸付加塩の例として、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、およびエタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、およびマレイン酸塩などの有機酸塩、ならびに、オルニチン塩、グルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩などのアミノ酸塩を挙げることができる。
塩基と共に形成される塩基付加塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などの無機塩、有機アミン塩、例えばジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩アミン、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノール塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、ならびにアルギニン塩などのアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩が、少なくとも１つのキラル中心、炭素－炭素二重結合、軸キラル、互変異性などを有するとき、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む光学異性体、幾何異性体、回転異性体、ならびに互変異性体が存在する場合がある。本発明は、これら異性体の各々、およびその混合物を任意比で包含している。混合物はそのラセミ体を任意比で含むことができる。これらの混合物は、周知の分離手段により分離することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、当該化合物またはその塩を構成する１つ以上の原子を同位体と非天然比で置き換えることにより同位体化合物を形成することができる。この同位体は放射性または非放射性の場合がある。その例として、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、炭素－１４（１４Ｃ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。放射性または非放射性同位体化合物は、疾患の処置または予防のための医薬品、研究用試薬（例えばアッセイ用試薬）、診断薬（例えば画像診断剤）などとして使用することができる。本発明は、このような放射性または非放射性同位体化合物を包含する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は溶媒和物として存在してもよい。このような溶媒和物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩にも含まれる。前記溶媒和物は、薬理学的に許容可能な限り特に限定されるものではない。その例として水和物およびエタノール溶媒和物が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩がカルボキシ基などの置換基を有するとき、この化合物またはその塩は、薬理学的に許容可能なプロドラッグへと変換することができる。本発明はまた、そのような薬学的に許容可能なプロドラッグを包含する。
「薬理学的に許容可能なプロドラッグ」は、インビボの生理的条件下で酵素や胃液などと反応することにより本発明の式（Ｉ）で表される化合物（以下、本発明化合物（Ｉ）とも称する）に変換される化合物、すなわち、酵素的酸化、還元、加水分解などにより本発明化合物（Ｉ）に変換される化合物、または、加水分解や胃液などにより本発明化合物（Ｉ）に変換される化合物を指す。
このようなプロドラッグの例として、そのエステル化あるいはアミノ化カルボキシ基を含む本発明化合物（Ｉ）（例えば、そのエステル化カルボキシエチル基、エステル化フェニル、エステル化カルボキシメチル、エステル化ジメチルアミノメチル、エステル化ピバロイルオキシメチル、エステル化エトキシカルボニルオキシエチル、エステル化フタリジル、エステル化（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキサン－４－イル）メチル、エステル化シクロヘキシルオキシカルボニルエチル、エステル化、グルクロニル化、グリコシル化硫酸、またはアミド化メチルを含む化合物）が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）の薬理学的に許容可能なプロドラッグは、公知の方法により本発明化合物（Ｉ）から容易に製造することができる。本発明化合物のプロドラッグとして、「“Ｉｙａｋｕｈｉｎ ｎｏ Ｋａｉｈａｔｓｕ”，Ｖｏｌ．７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ，ｐ．１６３－１９８，Ｈｉｒｏｋａｗａ－Ｓｈｏｔｅｎ Ｌｔｄ．（１９９０）」に記載されるように、生理的条件下で本発明化合物（Ｉ）に変換される化合物も挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、強力なＮＡＭＰＴ活性化剤であるとともに、代謝障害、心血管疾患、腎疾患、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、眼疾患、または筋消耗障害などを含む様々なヒト疾患用の治療薬および／または予防薬、またはこのような疾患の処置および／または予防方法に使用される医薬品として有用である。以降、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、ＮＡＭＰＴ活性化剤とも称される。
代謝障害
エネルギーの摂取と消費とのエネルギー不均衡には、肥満症や糖尿病などの代謝障害が関与している。適切な食事制限と運動が代謝障害の改善に最良の手段であるが、体重維持への介入は限られた期間内で行われるのが通常であり、運動への長期的アドヒアランスには問題があることが多い。薬物介入は、臨床的処置の目標を達成するのに役立つ場合がある。ゆえにエネルギー消費の調節は、代謝障害におけるエネルギー不均衡を修正する有望な手法である。
ＮＡＤ＋は、すべての細胞および関係する細胞代謝に必須の補酵素である。近年の報告では、ＮＡＭＰＴ反応の産物であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の補充が糖尿病および肥満の処置に有益であると認められている（Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．２０１１；Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１４，５２８－５３６）。ＮＡＭ、ニコチン酸、ＮＭＮ、またはニコチンアミドリボシドなどのＮＡＤ＋サルベージ経路サプリメントはＮＡＤ＋を増加させることができ、代謝障害の処置に有益な場合がある。しかし、このようなサプリメントには副作用により使用制限があり（Ｃｏｎｚｅ，Ｄ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１６；３５（１１），１１４９－１１６０）、その薬物動態は半減期が短いというように乏しいものである。エネルギー代謝の調節におけるＮＡＤ＋値の重要性に基づき、ＮＡＭＰＴ活性化は、肥満症および糖尿病を含む代謝障害に関与するプロセスを調節すると予測される。
いくつかの実施形態では、糖尿病被験体へのＮＡＭＰＴ活性化剤の投与により、高血糖およびインスリン抵抗性の症状が処置、予防、または改善される。
いくつかの実施形態では、肥満症および／または糖尿病被験体へのＮＡＭＰＴ活性化剤の投与は、ＮＡＤ＋増加による体重減少を引き起こすエネルギー消費の増加を引き起こす。
いくつかの実施形態では、本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、代謝障害を処置または予防するための併用療法として投与されてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、インスリン-（生物が経口摂取可能なインスリン製剤を含む）、インスリン模倣対、メトホルミン、アカルボース、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターｙ（ＰＰＡＲ－ｙ）リガンド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド－１拮抗薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ナトリウムグルコース共役輸送担体-２阻害剤、アルドースリダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリアーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼＩＢ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤などを含む１つ以上の抗糖尿病薬と併用して投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、代謝障害を処置または予防するための併用療法として投与されてもよい。例えば本発明の医薬組成物は、膵リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤である交感神経作動アミンと、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標）（Ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ／Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ＥＲ）またはＣｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）（Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ ＳＲ／Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ ＳＲ）などの抗痙攣薬との組み合わせ、セロトニン２ｃ受容体作動薬、グルカゴン様ペプチド－１作動薬、ナトリウムグルコース共輸送担体２阻害剤などを含む、１つ以上の抗肥満症薬と組み合わせで投与されてもよい。
心血管疾患および腎疾患
ＡＴＰは、人体の細胞機能に最も重要なエネルギーである。心臓や腎臓を含む体内の一部の器官は、その機能を維持するために最大量のＡＴＰを必要とする。ＮＡＤ＋はＡＴＰ生成に関与しており、ＮＡＤ＋値は心臓や腎臓の機能、および損傷からの回復に重要なものある（Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１７；１３（４）：２１３－２２５）。ＮＡＤ＋値は、心臓や腎臓の病理学的ストレスへの応答に重要な因子である。ＮＡＤ＋値の調節におけるＮＡＭＰＴの重要性に基づき、ＮＡＭＰＴは病理学的ストレスから心臓を守るのに重要な役割を果たすが、腎臓では細胞の増殖と生存に重要な役割を果たす。
ＮＡＤ＋補給は心機能に有益な効果をもたらす。圧負荷により左心室が肥大したモデルにおいて、ＮＭＮの補充、またはＮＡＤ＋サルベージ経路における酵素の遺伝子操作は、ＮＡＤ＋値を増加させ、心機能を改善させた（Ｌｅｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １３４，８８３－８９４）。同様に、虚血した腎臓では、ニコチンアミド補充はＮＡＤ＋値を上昇させ、ＡＫＩの病理学的進行に重要な役割を持つ毒性脂肪酸値を低下させる（Ｔｒａｎ ＭＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３１：５２８－５３２．）。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性／慢性心不全、心肥大、心筋症または心筋炎、例えば特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発心筋症、虚血性心筋症、高血圧性心筋症を処置および／または予防するための方法を提供する。本明細書に記載の組成物および方法を使用して処置可能または予防可能なものとして、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈などの主要血管のアテローム障害（大血管疾患）も挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、心血管疾患および／または腎疾患を処置または予防するための併用療法として投与されてもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ベータ遮断薬、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体遮断薬などを含む１つ以上の抗高血圧薬と併用して投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、心血管疾患および／または腎疾患を処置または予防するための併用療法として投与されてもよい。例えば本発明の医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、β遮断薬、利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体遮断薬、アンジオテンシン受容体／ネプリリシン阻害剤、Ｉｆチャネル遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ジゴキシン、ヒドララジンやイソソルビドジニトラートＢｉＤｉｌなどの併用薬、抗凝固剤、スタチンなどのコレステロール低下薬といった、心不全治療用の１つ以上の薬剤と併用して投与されてもよい。
ミトコンドリア疾患
ミトコンドリアは、身体が生命を維持し器官機能を支えるのに必要とされるエネルギーの大半を生成する役目を持つ。ミトコンドリアは、人体の細胞機能に最も重要なエネルギーであるＡＴＰを生成する。脳、心臓、骨格筋を含む体内の一部器官は、その機能を維持するのに最大量のＡＴＰを必要とする。
ミトコンドリア疾患は、細胞内のミトコンドリア機能不全により生じる。この疾患におけるミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリアの構造と機能に関与するタンパク質をコードするミトコンドリアＤＮＡおよび核ＤＮＡにおける遺伝子の変異により引き起こされる。ミトコンドリア呼吸鎖活性はミトコンドリア疾患では不十分であり、その機能を維持するのに多くのＡＴＰを必要とする器官は、ミトコンドリア機能不全の影響を最も受ける。
ミトコンドリア疾患の症状は様々であり、３つ以上の器官系が関係するときにはミトコンドリア疾患を疑う必要がある。ミトコンドリア疾患の重症度は人によって異なる。最もよくみられる症状は、成長不良、骨格筋の衰弱、視力低下および／または難聴、心臓、肺、脳などの器官の問題、学習障害、神経学的問題などを含む代謝障害および神経学的障害である。
近年の論文では、ミトコンドリア疾患を処置するためにＮＡＤ＋値を上昇させることの重要性が言及されている（Ｋｈａｎ Ｎ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１４；６（６）：７２１－３１）。ＮＡＤ＋値とＡＴＰ値の調節におけるＮＡＭＰＴの重要性に基づき、本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、細胞内のＮＡＤ＋値を上昇させることによりミトコンドリア疾患の処置および／または予防に有用な場合がある。適切なミトコンドリア疾患として、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症候（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、リー症候群（ＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病２Ａ２型、バース症候群、脂肪酸酸化障害、遺伝性の難聴・失明、シスプラチン誘発性難聴やゲンタマイシン誘発性難聴などの毒性化学物質および／または薬物誘発性代謝異常、その他に本明細書に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、ミトコンドリア疾患を処置または予防するための併用療法として投与されてもよい。例えば本発明の医薬組成物は、ビタミンおよび／またはアミノ酸を含む、ミトコンドリア疾患治療用の１つ以上の薬剤／補充物と併用して投与されてもよい。
神経変性
神経変性は神経の構造と機能の進行性低下であり、最終的には運動機能障害、認知障害、および／または認知症を引き起こす。近年、蓄積されたデータによれば、神経変性疾患はミトコンドリア機能不全に関連していることが認められる。脳は最もエネルギーを消費する器官の１つである。ミトコンドリアはエネルギー生産に必要なものであり、神経機能の維持に重要な役割を果たしている。
ワーラー変性変異が緩慢な（Ｗｌｄｓ）マウスは、ワーラー変性の遅延を呈した。ＷｌｄｓマウスはキメラＵｂｅ４ｂ／Ｎｍｎａｔ１遺伝子を過剰発現する。ＮＭＮＡＴ１はサルベージ経路においてＮＡＤ＋合成の最終プロセスを担う酵素である。Ａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．によれば、Ｎｍｎａｔ活性の増加はＷｌｄｓタンパク質の軸索温存活性（ａｘｏｎ－ｓｐａｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関与していることが認められており、このことはＮＡＤ＋供給の増加が疾患の処置に有効であることを裏付けている（Ａｒａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０５，１０１０－３）。
ＮＡＤ＋の増加が神経変性に及ぼす有益な効果も、ＮＡＤ＋合成の中間体を用いる一部の実験により確認されている。
例えば、ＮＡＤ＋生合成の基質であるＮＡＭは、脳虚血ラットモデルにおける梗塞の大きさを減らすことが報告されている（Ａｙｏｕｂ ＡＩ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ（１９９９）２５９，２１－４）。ＮＭＮを用いた場合も同様の結果が報告されている（Ｗｅｉ ＣＣ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１７）１７４，３８２３－３６）。アルツハイマー病では、ニコチンアミドリボシドキナーゼによりＮＭＮに変換されるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の補充は、アルツハイマー病マウスモデルにおける認知機能を改善し、その病理学的進行を抑制する（Ｇｏｎｇ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ（２０１３）３４，１５８１－８）。さらに、ナイアシン投与は、パーキンソン病患者の身体機能を改善することが報告されている（Ａｌｉｓｋｙ ＪＭ Ｎｕｔｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００５）８，３２７－９）。加えて、ＮＡＭはパーキンソン病の細胞モデルにおいてミトコンドリア機能障害を抑制し、細胞死を阻害すること、ＮＡＭはショウジョウバエモデルにおいてパーキンソン病のモニター機能を保護することが報告されている（Ｊｉａ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ（２００８）８６，２０８３－９０）。
これらの結果から、ＮＡＤ＋値の低下は神経変性に大きく関与しており、ＮＡＭＰＴ活性化剤などの医薬品の介入は、ＮＡＤ＋供給を増加させ、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、外傷性脳損傷、うつ病、ダウン症候群、新生児脳損傷、虚血性脳卒中、手根管症候群、ギラン・バレー症候群、および外傷、糖尿病、アルコール、ポリオなどにより引き起こされる脊髄損傷を含む神経変性疾患の発症および／または進行を抑え、そうすることで神経機能を維持できることが認められる。
本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、神経変性疾患の発症の予防または処置に使用するための様々な薬剤と組み合わせて使用されてもよい。例えば、塩酸ドネペジル、ガラントアミン、リバスチグミン、メマンチン、Ｌ－ドーパ、ドーパミンアゴニスト、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、ゾニサミド、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬、ドロキシドパ、アマンタジン、抗コリン薬、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮａＳＳＡ、三環式または四環式の抗うつ薬、抗血小板薬、抗凝固薬、または抗不整脈薬と組み合わせて使用することが可能である。
網膜変性症
近年、ＮＡＤ＋値の低下は網膜変性症に関与していると指摘されている。Ｋｏｅｎｅｋｏｏｐ ｅｔ ａｌ．によると、ＮＭＮＡＴ１は、小児の失明の最大原因であるＬＣＡ（レーバー先天性黒内障）の原因遺伝子の１つであり、ＮＡＤ＋は網膜機能を維持する上で重要な役割を果たすことができることが判明している（Ｋｏｅｎｅｋｏｏｐ ＲＫ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１２）４４，１０３５－９）。Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．によると、様々な網膜変性マウスモデルにおいて網膜内ＮＡＤ＋含量は網膜変性前に減少し、網膜変性は網膜内の光受容体細胞におけるＮＡＭＰＴ欠損により引き起こされることが報告されている（Ｌｉｎ ＪＢ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１６）１７，６９－８５）。Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．によると、老化により緑内障を発症するＤＢＡ／２Ｊ（Ｄ２）マウスにＮＡＭを投与すると、網膜内ＮＡＤ＋含量が増加し、これに応じて緑内障の発症／進行が抑制されることが報告されている。緑内障の発症／進行は、ＡＡＶベクターを用いてマウスの眼にＮＭＮＡＴ１遺伝子を過剰発現させることによっても抑制することができる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＰＡ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１７）３５５，７５６－６０）。これらの事実から、網膜内ＮＡＤ＋値は網膜変性症の発症と進行に深く関与しており、ＮＡＭＰＴ活性化剤などの薬剤の介入は、例えば加齢黄斑変性、網膜色素変性、糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞、緑内障、黄斑ジストロフィーを含む網膜変性の発症と進行を抑制すると予測されることが認められる。
本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、網膜変性疾患の発症の予防または処置に使用される薬剤、またはこれら疾患の治療薬と組み合わせて使用されることが多い薬剤と組み合わせて使用されてもよい。例えば、プロスタグランジン関連薬、交感神経遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、α２受容体作動薬、カルパイン阻害剤、または抗ＶＥＧＦ抗体などの血管新生阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
筋消耗障害
筋肉の消耗や萎縮には多くの原因がある。例えば、筋肉の消耗には、運動不足により筋肉が弱る廃用性萎縮と、病気や怪我による筋肉劣化である神経原性萎縮といった主に２種類の筋萎縮がある。不十分なエネルギー摂取量、および／または老化による癌悪液質およびサルコペニアなどの生理学的変化に関連する栄養失調も、筋萎縮を引き起こす。骨格筋は体重の約４０％を占める。骨格系は、身体の支持、銅さ、内臓の保護などの人体にとって重要な機能を維持するのに重要な身体系である。骨格筋はまた、アミノ酸および炭水化物の代謝調節を担う。ゆえに、骨格筋の量および機能の維持は、身体機能を維持し、メタボリック症候群を予防するのに重要なものである。骨格筋消耗の予防は、超高齢化社会における公衆衛生上の重要課題である。
蓄積されたデータによれば、ミトコンドリア機能障害や、タンパク質の合成と分解との不均衡は、骨格筋肉を消耗させることが認められる。Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．によると、老齢マウスへのＮＭＮの投与はミトコンドリア機能とＡＴＰ産生を回復させることが判明している。ミトコンドリア機能とＡＴＰ産生は、骨格筋において老化と共に減少し、腓腹筋をより酸化的な繊維型に切り替える（Ｇｏｍｅｓ ＡＰ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０１３）１５５，１６２４－３８）。Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．によると、老齢マウスへのＮＲの投与は、骨格筋におけるミトコンドリア機能を改善し、筋肉幹細胞を改善して、筋肉再生を促すことが報告されている（Ｚｈａｎｇ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１６）３５２，１４３６－４３）。Ｃｏｓｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．により骨格筋に特異的なＮＡＭＰＴを過剰発現するトランスジェニックマウスが開発され、このようなマウスは骨格筋中のＮＡＤ＋含量を有意に増加させ、トレッドミル試験では走行持久力を有意に増加させることが判明した（Ｃｏｓｆｏｒｄ ＳＲ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｍｅｔａｂ（２０１８）７，１－１１）。これらの事実より、ＮＡＤ＋値の低下は廃用性筋萎縮または老化に伴う筋萎縮に関与しており、ＮＡＭＰＴ活性剤の投与は、骨格筋におけるミトコンドリア機能を回復させ、廃用性筋萎縮、エネルギー摂取量の減少に起因する筋消耗、癌悪液質、サルコペニア、筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、炎症性・代謝性ミオパチー、ミトコンドリア脳筋症、脊髄筋萎縮、筋萎縮性側索硬化症、脊髄・球萎縮、ギラン・バレー症候群、または慢性炎症性脱髄性多発性筋肉炎により減少した骨格筋量を回復または維持することができることが認められる。
本発明のＮＡＭＰＴ活性化剤は、骨格筋消耗に関連する様々な疾患の発症の予防または処置に使用するための様々な薬剤と組み合わせて使用されてもよい。例えばステロイド、免疫抑制剤、リルゾール、エダラボン、ペランパネルとの併用が可能である。
発明の有利な効果
式（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は強力なＮＡＭＰＴ活性化剤であり、代謝障害、心血管疾患、腎疾患、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、眼疾患、筋消耗障害を含む様々なヒト疾患の処置および／または予防に利益をもたらすことができる。
正常マウスの組織ＮＡＤ＋値に対するＮＡＭＰＴ活性化剤の効果。図１は、実施例２の化合物（化合物２）の投与が正常マウスの各種組織におけるＮＡＤ＋値を上昇させることを示すグラフである。縦軸は実施例２の化合物（３０、１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後のマウスの各種組織におけるＮＡＤ＋濃度［ｎｍｏｌ／ｇ］を示し、横軸は各種組織の名称を示す。化合物２処置群をＤｕｎｎｅｔ検定によりビヒクル対照群と比較した。＊Ｐ＜０．０５（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４）。 ＤＩＯマウスの組織ＮＡＤ＋値に対するＮＡＭＰＴ活性化剤の効果。図２は、実施例２の化合物（化合物２、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）の投与が食事性肥満症（ＤＩＯ）マウスの各種組織におけるＮＡＤ＋値を上昇させることを示すグラフである。縦軸は実施例２の化合物の投与後のマウスの各種組織におけるＮＡＤ＋濃度［ｎｍｏｌ／ｇ］を示し、横軸は各種組織の名称を示す。化合物２処置群をＤｕｎｎｅｔ検定によりビヒクル対照群と比較した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（平均±ＳＥＭ、ｎ＝４）。 ＤＩＯマウスにおけるＮＡＭＰＴ活性化剤によるエネルギー消費促進。図３は、実施例２の化合物（化合物２、１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が酸素消費量を増加させることを示すグラフである。縦軸は実施例２の化合物を投与したＤＩＯマウス、およびビヒクル（０．５％メチルセルロース）を投与したＤＩＯマウスの酸素消費量（ＶＯ２［ｍＬ／ｋｇ］）を示し、横軸は投与開始後の時間［時］を示す。このグラフから、酸素消費量の代表的なデータが認められる（平均、ｎ＝４）。 ＤＩＯマウスにおけるＮＡＭＰＴ活性化剤の抗肥満効果。図４は、実施例２の化合物（化合物２、３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与がビヒクル群よりも体重を減少させたことを示すグラフである。縦軸は、精製された高脂肪食を自由に与えて実施例２の化合物を投与したＤＩＯマウス、およびビヒクル（０．５％メチルセルロース）を投与したＤＩＯマウスの重量変化［％］を示し、横軸は投与開始後の日数［日］を示す。化合物２処置群をスチューデントｔ検定によりビヒクル対照群と比較した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（平均±ＳＥＭ、ｎ＝６）。 ＤＩＯマウスの主要組織におけるＮＡＤ＋値に対するＮＡＭＰＴ活性化剤の効果。図５は、高脂肪負荷が各種組織におけるＮＡＤ＋値を低下させずまたは変化を引きこさない一方で、実施例２の化合物（化合物２、３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与がＮＡＤ＋値を増加させることを示すグラフである。縦軸は、肥満状態の誘導後に実施例２の化合物を投与したＤＩＯマウスまたは投与しなかったＤＩＯマウスの各種組織（ＷＡＴ、肺、心臓、腎臓、脾臓）におけるＮＡＤ＋濃度［ｎｍｏｌ／組織１ｇ］を示し、横軸は、通常の食事を与えてビヒクルを投与したマウス、ビヒクルを投与したＤＩＯマウス、および実施例２の化合物を投与したＤＩＯマウスをこの順序で示す。Ｐ値をスチューデントのｔ検定により算出した。＋＋＋Ｐ＜０．００１（ＤＩＯビヒクル対照群ｖｓ正常ビヒクル対照群）、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（ＤＩＯ－化合物２処置群ｖｓＤＩＯ－ビヒクル対照群）。データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝４）を表す。 正常マウスの組織ＮＡＤ＋値に対するＮＡＭＰＴ活性化剤の効果。図６は、実施例２の化合物（化合物２、３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与が網膜組織のＮＡＤ＋値を上昇させることを示すグラフである。縦軸は網膜組織のＮＡＤ＋濃度［ｎｍｏｌ／組織１ｇ］を示し、横軸はビヒクル群、および実施例２の化合物を投与したマウス群をこの順序で示す。データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）を表す。 ＷＫＹラットの強制水泳試験における不動時間に対する化合物２およびケタミンの効果。図７は、化合物２の投与がＷＫＹラットのＦＳＴにおける不動時間を短縮したことを示すグラフであり、抗うつ剤様効果を反映している。ケタミン群をｔ検定によりビヒクル対照と比較した（平均±ＳＥＭ、ｎ＝１６）。
以下、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の一般的な製造方法について説明する。
以下に示す製造方法の各工程の反応に用いる溶媒は、反応を阻害することなく出発物質を部分的に溶解する溶媒であれば特に限定されるものではない。この溶媒は以下の溶媒群から選択される：ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、石油エーテル、およびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、トルエン、ベンゼン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン、およびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、およびシクロヘキサノンなどのケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、および炭酸ジエチルなどのエステル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、およびイソブチロニトリルなどのニトリル、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸などの有機酸、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、および２－メチル－２－プロパノールなどのアルコール、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレンウレア、ヘキサメチルホスホロトリアミド、などのアミド、ジメチルスルホキシドおよびスルフォランなどのスルホキシド、水、ならびにこれらの混合物。
以下に示す製造方法の各工程の反応に用いる酸は、この酸が反応を阻害しない限り特に限定されるものではない。この酸は、次の酸群から選択される：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、およびシュウ酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、およびペンタフルオロプロピオン酸などの有機酸、ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびカンフォルスルホン酸などの有機スルホン酸から選択される。
以下に示す製造方法の各工程の反応に用いる塩基は、この塩基が反応を阻害しない限り特に限定されるものではない。塩基は、以下の塩基群から選択される：炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、およびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、およびカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドなどの金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、およびリチウムテトラメチルピペラジドなどのリチウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、およびカリウムビストリメチルシリルアミドなどのアルカリ金属シリルアミド、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、およびｔｅｒｔ－ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨードジド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、およびイソブチルマグネシウムクロリドなどのアルキルマグネシウムハライド、ならびに、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、４―（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、および１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機アミン。
以下に示す製造方法の各工程の反応における反応温度は、溶媒、出発原料、試薬などによって異なる。反応時間は、溶媒、出発物質、試薬などによって異なる。
以下に示す製造方法の各工程において反応が完了した後、各工程の標的化合物は、通常の方法に従って反応混合物から分離される。標的化合物は、例えば（ｉ）必要に応じて触媒などの不溶物を濾過して取り除き、（ｉｉ）水および水混和性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン）を反応混合液に添加して標的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機質相を水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を蒸留して取り除くことにより得られる。得られた標的化合物は、必要に応じて通常の方法、例えば再結晶、再沈降、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。あるいは、各工程の標的化合物を精製することなく次の反応に直接使用してもよい。
製造方法１は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法である。
上記の製造方法１における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢは、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ａ－１工程は、縮合剤を用いて化合物（１）を化合物（２）と反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。化合物（１）は市販のものであるか、または以下に示す製造方法により公知の化合物から調製することができる。化合物（２）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。本工程は、化合物（１）または化合物（２）のいずれかをカルバミン酸エステル化合物に変換し、次にこれを残る化合物（１）または化合物（２）と反応させることにより進められる。より好ましい方法は、化合物（２）を対応するカルバミン酸エステル化合物に変換し、続いて化合物（１）と反応させることである。必要に応じて、本工程で生成されたカルバミン酸エステル化合物を分離して使用してもよい。
ゆえに、Ａ－１工程は以下から成る：
（Ａ－１ａ工程）：化合物（２）をカルバミン酸エステル化合物に変換する工程と、
（Ａ－１ｂ工程）：Ａ－１ａ工程にて得た化合物を化合物（１）と反応させる工程。
（Ａ－１ａ工程）
使用される反応物の例として、置換または非置換フェニルクロロホルメート、および置換または非置換ビスフェニルカーボネートが挙げられる。ビス（４－ニトロフェニル）カーボネートが好ましい。
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはピリジンである。
溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトリルなどが挙げられる。ジクロロエタンが好ましい。
反応温度は、好ましくは０℃～室温、より好ましくは０℃である。
反応時間は、好ましくは１～５時間、より好ましくは２時間である。
（Ａ－１ｂ工程）
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。
溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトリル、アミド、およびスルホキシドが挙げられる。１，４－ジオキサンが好ましい。
反応温度は、好ましくは室温～９０℃、より好ましくは７０℃である。
反応時間は、好ましくは１～１２時間、より好ましくは７時間である。
製造方法２は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法であり、製造方法１とは異なるものである。
上記の製造方法２における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢは、製造方法１と同じ意味を表す。
Ｂ－１工程は、縮合剤を用いて化合物（１）を化合物（２）と反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を合成する工程である。本工程は、化合物（１）または化合物（２）のいずれかをイソシアネートに変換し、次にこれを残る化合物（１）または化合物（２）と反応させることにより進められる。より好ましい方法は、化合物（１）を対応するイソシアネート化合物に変換し、続いて化合物（２）と反応させることである。
ゆえに、Ｂ－１工程は以下から成る：
（Ｂ－１ａ工程）：化合物（１）をイソシアネート化合物に変換する工程と、
（Ｂ－１ｂ工程）：Ｂ－１ａ工程にて得た化合物を化合物（２）と反応させる工程。
（Ｂ－１ａ工程）
化合物（１）をイソシアネートに変換する方法は、この方法が化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されない。この方法は、有機合成化学の技術で周知の方法、例えば、Ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９２，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，ｐｐ．４７３－４８３）に記載の方法に従って行うことができる。
使用される反応物の例として、好ましくはホスゲン、トリホスゲン、およびオキサリルクロリド、より好ましくはトリホスゲンが挙げられる。
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。
溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトリルなどが挙げられる。ジクロロエタンが好ましい。
反応温度は、好ましくは０℃～室温、より好ましくは０℃である。
反応時間は、好ましくは１０分～１時間、より好ましくは３０分である。
（Ｂ－１ｂ工程）
本工程は、化合物（１）から変換されたイソシアネート化合物を化合物（２）と塩基性条件下で反応させることにより本発明の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法である。本工程は、Ｂ－１ａ工程で生成されたイソシアネートを分離することなく同じポット内で、このイソシアネートを化合物（２）と直接反応させることによっても行うことができる。
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。
溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトリル、アミド、およびスルホキシドが挙げられる。ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は、好ましくは室温～６０℃、より好ましくは室温である。
反応時間は、好ましくは１～１２時間、より好ましくは３時間である。
製造方法３は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法であり、製造方法１および製造方法２とは異なるものである。
上記の製造方法３における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＢは、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｃ－１工程は、化合物（３）および化合物（２）を用いて本発明化合物（Ｉ）を合成する反応を含む。化合物（３）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、転位反応により化合物（３）をイソシアネートに変換し、続いて化合物（２）と反応させることによって進められる。
ゆえに、Ｃ－１工程は以下から成る：
（Ｃ－１ａ工程）：化合物（３）をイソシアネート化合物に変換する工程と、
（Ｃ－１ｂ工程）：Ｃ－１ａ工程で得られたイソシアネート化合物を化合物（２）と反応させる工程。
（Ｃ－１ａ工程）
本工程は、塩基性条件下でアジド化合物を用いて化合物（３）であるカルボン酸の転位反応を行うことによりイソシアネート化合物を合成する方法である。
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
使用されるアジド化合物は、アジド化合物がカルボン酸との反応により酸アジドを形成する試薬であれば特に制限されない。例えば、Ｅｒｉｃ Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８８，８８（２），ｐｐ．２９７－３６８に記載されるアジド化合物を用いてもよく、ジフェニルホスホン酸アジドが好ましい。
溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびハロゲン化炭化水素が挙げられる。トルエンが好ましい。
反応温度は、好ましくは室温～１２０℃である。
反応時間は、１～１２時間、好ましくは１～３時間である。
（Ｃ－１ｂ工程）
本工程は、Ｃ－１ａ工程で生成されたイソシアネート化合物に化合物（２）を添加することにより本発明の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法である。この反応は、分離することなく、ｃ－１ａ工程で生成されたイソシアネート化合物と同じ系において行うことができる。
溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、およびハロゲン化炭化水素が挙げられる。トルエンが好ましい。
反応温度は、好ましくは室温～１２０℃である。
反応時間は、１～１２時間、好ましくは２～６時間である。
製造方法４は化合物（８）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において、環Ｂは下記化合物（４）を表し、Ｒ３は水素原子である。
上記の製造方法４における化合物の構造式では、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。Ｘは、通常は有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法によりアミノ基に変換可能な置換基を表す。例えばＸは、エステル基、ハロゲン原子、またはニトロ基であり、好ましくはハロゲン原子である。
Ｄ－１工程は、化合物（５）と化合物（６）からイミンを形成し、次いで還元剤の存在下で分子内環化反応を行うことにより化合物（７）を合成する方法である。この反応は、例えばＮａｔｈａｎ Ｅ．Ｇｅｎｕｎｇ，Ｌｉｕｑｉｎｇ Ｗｅｉ，ａｎｄ Ｇａｒｙ Ｅ．Ａｓｐｎｅｓ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，３１１４－３１１７に従い実行することができる。化合物（５）および化合物（６）は市販のものであるか、またはそれぞれ公知の化合物から容易に製造することができる。
使用される還元剤は、好ましくはホスフィン化合物、より好ましくはトリブチルホスフィンである。
使用される溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、およびアルコールが挙げられる。イソプロピルアルコールが好ましい。
反応温度は、好ましくは室温～１００℃、より好ましくは８０℃である。
反応時間は、好ましくは１～１２時間、より好ましくは８時間である。
Ｄ－２工程は、Ｄ－１工程にて得た化合物（７）の置換基Ｘをアミノ基に変換する工程であり、例えばＰａｌｌａｓｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ（２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．）に記載される方法により実施することができる。置換基Ｘは好ましくはブロモ基である。このブロモ基を保護アミドに変換した後に脱保護することにより化合物（８）を得ることができる。
ゆえに、Ｄ－２工程は以下から成る：
（Ｄ－２ａ工程）：化合物（７）を保護アミン形態に変換する工程と、
（Ｄ－２ｂ工程）：Ｄ－２ａ工程にて得た化合物を脱保護する工程。
（Ｄ－２ａ工程）
この工程は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＰａｌｌａｓｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ（２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．）に記載される方法により実施することができる。
使用されるアミンはベンゾフェノンイミンが好ましい。
使用される金属触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
使用される塩基は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属アルコキシド、より好ましくは炭酸セシウムである。
使用される溶媒は、好ましくはエーテル、より好ましくは１，４－ジオキサンである。
反応温度は、好ましくは室温～１２０℃、より好ましくは１００℃である。
反応時間は、好ましくは３０分～５時間、より好ましくは３時間である。
（Ｄ－２ｂ工程）
本工程におけるアミノ基の脱保護反応の反応条件は、保護基の種類によって異なる。脱保護反応は、通常の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される方法に従って実施することができる。好ましくは、保護アミノ基はベンゾフェノンイミンであり、その脱保護に用いられる酸の例として塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
使用される溶媒は、好ましくはエーテルまたはアルコール、より好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は、好ましくは０℃～室温、より好ましくは室温である。
反応時間は、好ましくは１０分～３時間、より好ましくは１時間である。
製造方法５は、化合物（１２）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において、環Ｂは化合物（４）を表し、Ｒ３はシアノ基である。
上記の製造方法５における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、式（Ｉ）および製造方法４と同じ意味を表す。Ｘはニトロ基が好ましい。
Ｅ－１工程は、シアン化剤の存在下で化合物（５）と化合物（６）を用いて分子内環化反応を行うことにより化合物（１０）を合成する方法であり、Ａ．Ｇｅｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，ｖｏｌ．１４，ｐ．３４６７－３４８０，ｏｒ Ｂｅｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６２，ｖｏｌ．２７，ｐ．６５－６６に記載される方法に従って実施することができる。
使用されるシアン化剤は、好ましくはシアネート化合物、より好ましくはシアン酸カリウムである。
使用される溶媒は、好ましくは有機酸、より好ましくは酢酸である。
反応温度は、好ましくは０℃～室温、より好ましくは室温である。
反応時間は２時間～２４時間が好ましい。
Ｅ－２工程は、還元剤の存在下でＥ－１０工程にて得た化合物（１）を還元することにより化合物（１１）を合成する方法である。
使用される還元剤は、好ましくは有機リン化合物、より好ましくはトリフェニルヒスフィンまたは三塩化リンである。
使用される溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、またはアルコール、より好ましくはクロロホルムまたはエタノールが挙げられる。
反応温度は、好ましくは室温～１００℃、より好ましくは８０℃である。
反応時間は１時間～７時間が好ましい。
Ｅ－３工程は、Ｅ－２工程にて得た化合物（１１）の置換基Ｘをアミノ基に変換する方法であり、一般に有機合成化学の技術で周知の方法に従って実施することができる。好ましくは、Ｘはニトロ基であり、金属触媒の存在下で触媒還元反応により反応を生じさせることで化合物（１２）が得られる。
使用される水素源の例として水素および塩化アンモニウムが挙げられる。塩化アンモニウムが好ましい。
使用される金属触媒は、好ましくはパラジウム／炭素、鉄などであり、より好ましくは鉄である。
使用される溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、アルコール、または水、より好ましくはエタノールと水との混合溶媒である。
反応温度は、好ましくは室温～１００℃、より好ましくは８０℃である。
反応時間は１～５時間、好ましくは３時間である。
製造方法６は化合物（１７）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（１３）を表す。
上記の製造方法６における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＸは、式（Ｉ）および製造方法４と同じ意味を表す。Ｘはニトロ基が好ましい。
Ｆ－１工程は、化合物（１４）のアミノ基をカルボン酸または酸塩化物と反応させることにより化合物（１５）を合成する方法である。化合物（１４）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。本工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。例えばＦ－１工程は、縮合剤を用いて化合物（１４）をカルボン酸と縮合させる方法、または化合物（１４）を酸塩化物と反応させる方法である。好ましい方法は、縮合剤を用いてカルボン酸を化合物（１４）のアミノ基と縮合させることである。
使用される縮合剤は、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドが挙げられる。
使用される塩基は、好ましくは有機アミン、より好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである。
使用される溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、およびエーテルが挙げられる。ジクロロメタンが好ましい。
反応温度は０℃～室温、好ましくは室温である。
反応時間は１～２４時間、好ましくは６～１２時間である。
Ｆ－２工程は、酸触媒の存在下でＦ－１６工程にて得た化合物（１５）の分子内環化反応を行うことにより化合物（１６）を合成する方法である。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＳｈｉｎｐｅｎ Ｈｅｔｅｒｏｋａｎ Ｋａｇｏｂｕｔｓｕ Ｏｙｏ－ｈｅｎ，ｐ．６４－８１，Ｋｏｄａｎｓｈａ Ｌｔｄに記載の方法に従って実施することができる。
使用される酸触媒は、無機酸、有機酸、または有機スルホン酸、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸である。
使用される溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、およびエーテルが挙げられる。トルエンが好ましい。
反応温度は室温～１５０℃、好ましくは１００℃である。
反応時間は３０分～４時間、好ましくは２時間である。
Ｆ－３工程は、Ｆ－２工程にて得た化合物（１６）の置換基Ｘをアミノ基に変換する方法である。Ｘが例えばニトロ基である場合、この工程は、製造方法５のＥ－３工程と同様に実施することができる。
製造方法７は化合物（１７）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において環Ｂは化合物（１３）を表し、製造方法６とは異なる。
上記の製造方法７における化合物の構造式では、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｇ－１工程は、遷移金属触媒の存在下で化合物（１８）とハロゲン化アリールとのカップリング反応を行うことにより化合物（１９）を製造する工程である。化合物（１８）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＰａｌｌａｓｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ（２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．）に記載される方法により実施することができる。
使用される金属触媒は、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはジクロロメタン錯体であり、好ましくは酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
使用されるリガンドは４，６－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノキサジンが好ましい。
使用される塩基は、金属アルコキシドまたはアルカリ金属シリルアミド、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
使用される溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、およびエーテルが挙げられる。１，２－ジメトキシエタンが好ましい。
反応温度は０℃～室温、好ましくは室温である。
反応時間は２～２４時間、好ましくは１２時間である。
Ｇ－２工程は、酸性条件下でＧ－１工程にて得た化合物（１９）のＢＯＣ基を脱保護することにより化合物（１７）を合成する反応を含む。
この工程における脱保護反応は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この反応は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される方法に従って実施することができる。
製造方法８は化合物（２４）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（２０）を表す。
上記の製造方法８における化合物の構造式では、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を表し、Ｒはアルキル基を表す。
Ｈ－１工程は、ニトロ化剤の存在下で窒素含有芳香族化合物（２１）をヒドラジン化合物（２２）に変換する方法である。化合物（２１）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、Ｙ．Ｔａｍｕｒａ，Ｊ，Ｍｉｎａｍｉｋａｗａ，Ｍ．Ｉｋｅｄａ，ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，１９７７，１－１７に記載される方法に従って実施することができる。
Ｈ－２工程では、Ｈ－１工程にて得た化合物（２２）をカルボン酸と縮合させ、分子内環化反応を行うことにより化合物（２３）を得る反応を含む。化合物（２２）とカルボン酸との縮合反応は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。
環化反応に用いる溶媒の例として、好ましくは脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素が挙げられ、より好ましくはジクロロメタンが挙げられるか、この溶媒は存在しない場合もある。
使用される塩基は有機アミン、好ましくはピリジンである。
反応温度は室温～１００℃、好ましくは８０℃である。
反応時間は３０分～４時間、好ましくは２時間である。
Ｈ－３工程は、Ｈ－２工程にて得た化合物（２３）のエステル基をアミノ基に変換することにより化合物（２４）を得る反応を含む。本工程は、エステル基の加水分解によりカルボン酸を生成し、転位反応によりカルボン酸を保護アミノ基に変換し、続いて保護基を脱保護することによって化合物（２４）を得る方法である。
カルボン酸からアミノ基への変換反応は、例えばＳｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．Ｆ．； Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８８，８８，２９７に記載される方法に従って実施することができる。その後の脱保護反応は保護基によって異なり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される方法に従って実施することができる。
製造方法９は化合物（２３）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において環Ｂは化合物（２０）を表し、製造方法８とは異なる。
上記の製造方法９における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲは、式（Ｉ）および製造方法８と同じ意味を表す。
Ｉ－１工程は、化合物（２１）を環化することにより化合物（２５）を合成する方法である。化合物（２１）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＢＡＹＥＲ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴのＵＳ２０１６／１０８０３９，２０１６，Ａ１に記載の方法に従って実施することができる。
Ｉ－２工程は、Ｉ－１工程にて得た化合物（２５）のアミノ基をブロモ基に変換することにより化合物（２６）を合成する反応を含む。本工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される一方法により実施することができる。
Ｉ－３工程は、遷移金属触媒の存在下でＩ－２工程にて得た化合物（２６）とハロゲン化アリールとのカップリング反応を行うことにより化合物（２３）を合成する反応を含む。この工程は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＰａｌｌａｓｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ（２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．）に記載される一方法により実施することができる。
使用される金属触媒は、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはジクロロメタン錯体、より好ましくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはジクロロメタン錯体である。
使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ金属リン酸塩であり、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、またはリン酸カリウムである。
使用される溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、および水が挙げられる。１，２－ジメトキシエタンと水との混合溶媒が好ましい。
反応温度は室温～８０℃、好ましくは６０～８０℃である。
反応時間は２～２４時間、好ましくは１２時間である。
製造方法１０は化合物（３２）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（２７）を表す。
上記の製造方法１０における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｊ－１工程は、塩基性条件下でαハロ酢酸エステルを用いて化合物（２８）の環化反応を行うことにより化合物（２９）を合成する方法である。化合物（２８）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。
使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ金属リン酸塩であり、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
使用される溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アミド、またはスルホキシド、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
反応温度は室温～１２０℃、好ましくは８０℃である。
反応時間は１～４時間、好ましくは２時間である。
Ｊ－２工程は、塩基性条件下でＪ－２工程にて得た化合物（２９）に置換基Ｒ３を導入する反応を含む。この工程の反応条件は導入される置換基によって異なる。本工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。
Ｊ－３工程は、還元剤を用いてＪ－２工程にて得た化合物（３０）からカルボニル基を除去することにより化合物（３１）を合成する反応を含む。本工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。
使用される還元剤は、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン－ＴＨＦ錯体が好ましい。
使用される溶媒は、好ましくはエーテル、より好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである。
反応温度は０℃～室温、好ましくは室温である。
反応時間は２～１２時間、好ましくは１０時間である。
Ｊ－４工程は、Ｊ－３工程にて得た化合物（３１）のニトロ基を還元して化合物（３２）を合成する反応を含む。
使用される水素源の例として水素および塩化アンモニウムが挙げられる。塩化アンモニウムが好ましい。
使用される還元剤は、パラジウム／炭素、鉄、亜鉛などが好ましい。亜鉛がより好ましい。
使用される溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、アルコール、または水、より好ましくはＴＨＦと水との混合溶媒である。
反応温度は、好ましくは室温～１００℃、より好ましくは９０℃である。
反応時間は１～５時間、好ましくは２時間である。
製造方法１１は化合物（３６）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（３３）を表す。
上記の製造方法１１における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ３、およびＲは、式（Ｉ）および製造方法９と同じ意味を表す。Ｘ４は窒素原子または炭素原子を表し、Ｒ４とＲ５はそれぞれ前記［１］で定義された基Ｚに準拠する置換基を表す。
Ｋ－１工程は、化合物（３４）のエステル基をカルボン酸に加水分解し、続いてアミン化合物と縮合させることにより化合物（３５）を合成する方法である。化合物（３４）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。本工程では、加水分解反応とアミド縮合反応は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＴｈｅ Ｆｉｆｔｈ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。
Ｋ－２工程は、Ｋ－１工程にて得た化合物（３５）のブロモ基をアミノ基に変換することにより化合物（３６）を合成する方法である。この工程は、製造方法４のＤ－２工程と同様に実施することができる。
製造方法１２は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物に含まれる化合物（３９）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において環Ｂは化合物（３３）を表し、製造方法１１とは異なる。
上記製造方法１１における化合物の構造式において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｘ４、およびＡは、式（Ｉ）および製造方法１１と同じ意味を表す。
Ｌ－１工程は、化合物（３４）のブロモ基をアミノ基に変換することにより化合物（３７）を合成する方法である。この工程は、製造方法４のＤ－２工程と同様に実施することができる。
Ｌ－２工程は、環Ａを有するウレア構造をＬ－１工程にて得た化合物（１）に構築することにより化合物（３８）を合成する方法である。この工程は、製造方法１または製造方法２と同様に実施することができる。
Ｌ－３工程は、Ｌ－２工程にて得た化合物（３８）のエステル基をアミド基に変換することにより化合物（３９）を合成する方法である。この工程は、製造方法１１のＫ－１工程と同様に実施することができる。
製造方法１３は化合物（４３）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（４０）を表す。
上記の製造方法１３における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲは、式（Ｉ）および製造方法１１と同じ意味を表す。
Ｍ－１工程は、化合物（４１）の環化反応を行うことにより化合物（４２）を合成する方法である。化合物（４１）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、Ｍ．Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８ （２００８） ５４２８-５４３０に記載の方法に従って実施することができる。
Ｍ－２工程は、Ｍ－１工程にて得た化合物（４２）のブロモ基をアミノ基に変換することにより化合物（４３）を合成する方法である。この工程は、製造方法４のＤ－２工程と同様に実施することができる。
製造方法１４は化合物（４８）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において、環Ｂは化合物（４０）を表し、Ｒ３はメチル基、シアノ基、ヘテロアリール基、アリール基などであり、製造方法１３とは異なる。
上記製造方法１４における化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を表し、ＰＧは、有機合成化学の技術、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載のアミノ基に対する保護基として全体的に機能する置換基を表す。
Ｎ－１工程は、化合物（４４）のブロモ基を保護アミノ基に変換することにより化合物（４５）を合成する反応を含む。化合物（４４）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＰａｌｌａｓｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ（２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．）に記載される一方法により実施することができる。
使用される金属触媒は、好ましくは９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはジクロロメタン錯体、より好ましくは９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである。
使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ金属リン酸塩であり、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、またはリン酸カリウムである。
使用される溶媒の例として、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、および水が挙げられる。トルエンが好ましい。
反応温度は室温～１２０℃、好ましくは１００℃である。
反応時間は２～２４時間、好ましくは１２時間である。
Ｎ－２工程は、Ｎ－１工程にて得た化合物（４５）を臭素化して化合物（４６）を合成する方法であり、ＯＮＯ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＥＰ１９６１７４５ Ａ１ ２００８に記載の方法に従って実施することができる。
Ｎ－３工程は、遷移金属触媒の存在下でＮ－２工程にて得た化合物（４６）の様々なカップリング反応を行うことにより化合物（４７）を合成する方法である。この工程は、化合物の他の部分に影響を及ぼさない限り特に制限されるものではない。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えばＰａｌｌａｓｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ（２００４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．）に記載される一方法により実施することができる。
Ｎ－４工程は、Ｎ－３工程にて得た化合物（４７）の保護アミノ基を脱保護することにより化合物（４８）を合成する方法である。反応条件は保護基の種類によって異なる。この反応は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される方法に従って実施することができる。
製造方法１５は化合物（４８）を合成する方法である。この時、式（Ｉ）において環Ｂは化合物（４０）を表し、製造方法１２および製造方法１３とは異なる。
上記の製造方法１５における化合物の構造式では、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｏ－１工程は、化合物（４９）をヒドロキシルアミンと反応させることによりアジリン中間体を介して化合物（４９）から化合物（５０）を合成する方法である。化合物（４９）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、Ｋｉｒｋ Ｌ．Ｓｔｅｖｅｎｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２１，２００５に記載の方法に従って実施することができる。
Ｏ－２工程は、Ｏ－１工程にて得た化合物（５０）のブロモ基をアミノ基に変換する方法である。この工程は、製造方法４のＤ－２工程と同様に実施することができる。
製造方法１６は化合物（５５）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（５２）を表す。
上に示された製造方法１６中の化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｐ－１工程は、化合物（５３）のアルキル化またはアミノ化により化合物（５４）を合成する方法である。化合物（５３）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。
Ｐ－２工程は、遷移金属触媒の存在下での触媒還元反応を介して、Ｐ－１工程で得られた化合物（５４）のニトロ基の還元により、化合物（５５）を合成する方法である。
使用される水素源の例としては、水素および塩化アンモニウムが挙げられる。水素が好ましく、圧力下で反応を実施することにより、反応を加速することができる。
使用される還元剤は、好ましくはパラジウム／炭素、鉄などであり、より好ましくはパラジウム／炭素である。
使用される溶媒は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、アルコール、または水であり、より好ましくは、酢酸エチルとエタノールの混合溶媒である。反応温度は、好ましくは室温～６０°Ｃ、より好ましくは室温である。
反応時間は１時間～５時間、好ましくは３時間である。
製造方法１７は化合物（６１）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において下記化合物（５６）を表す。
上に示される製造方法１７中の化合物の構造式では、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｑ－１工程は、ＢＯＣ基でインドール環中の窒素原子を保護する反応を含み、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載される方法に従って実施することができる。
Ｑ－２工程は、Ｑ－１工程で得られた化合物（５７）のインドール環の還元により、ｉｏｄｏｌｉｎｅ化合物（５８）を合成する方法である。この工程は、製造方法１６のＰ－２工程と同様に実施することができる。望ましくは、反応は圧力下で実施される。
Ｑ－３工程は、Ｑ－２工程で得られた化合物（５８）を使用して、製造方法１または製造方法２に記載される方法に従って、ウレア構造を構築することにより、化合物（５９）を合成する方法である。
Ｑ－４工程は、Ｑ－３工程で得られた化合物（５９）のＢｏｃ基の脱保護により、化合物（６０）を合成する方法である。この工程は、製造方法７のＧ－２工程と同様に実施することができる。
Ｑ－５工程は、Ｑ－４工程で得られた化合物（６０）のインドリン環の窒素原子上にＲ３基を導入する方法である。この工程で使用される反応物と条件は、導入されるＲ３基によって異なる。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００５， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎに記載される方法により実施することができる。
製造方法１８は化合物（６５）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において化合物（６２）を表す。
上に示された製造方法１８中の化合物の構造式では、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｒ－１工程は、化合物（６３）にＲ３基を導入する方法である。化合物（６３）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は、製造方法１７のＱ－５工程と同様に実施することができる。
Ｒ－２工程は、Ｒ－１工程で得られた化合物（６４）のニトロ基の還元により、化合物（６５）を合成する方法である。この工程は、製造方法１６のＰ－２工程と同様に実施することができる。
製造方法１９は化合物（７２）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において化合物（６６）を表す。
上に示される製造方法１９中の化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。
Ｓ－１工程は、金属触媒の存在下において化合物（６７）を化合物（６８）にカップリングすることにより、化合物（６９）を合成する工程である。化合物（６７）および化合物（６８）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができるこの工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｒａｆａｅｌ Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｒｅｖ．， ２０１１， ４０， ｐ． ５０８４－５１２１に従って実施することができる。
Ｓ－２工程は、ヨウ素化試薬を使用してＳ－１工程で得られた化合物（６９）をヨウ素化することにより、化合物（７０）を合成する方法であり、 Ｖｏ， Ｄｕｃ Ｄｕｙ， Ｅｌｏｆｓｓｏｎ， Ｍｉｋａｅｌ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ， ２０１６， ｖｏｌ． ３５８， ＃２４， ｐ． ４０８５－４０９２に記載される方法に従って実施することができる。
Ｓ－３工程は、遷移金属触媒の存在下において、Ｓ－２工程で得られた化合物（７０）のカップリング反応を実施することにより、化合物（７１）を合成する反応を含む。この工程は全体として、有機合成化学技術において周知の方法、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ （２００４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．に記載される方法によって実施することができる。
Ｓ－４工程は、Ｓ－３工程で得られた化合物（７１）のニトロ基の還元により、化合物（７２）を合成する方法である。この工程は、製造方法１６のＰ－２工程と同様に実施することができる。望ましくは、反応は圧力下で実施される。
製造方法２０は化合物（７２）を合成する方法である。この時、環Ｂは式（Ｉ）において化合物（６６）を表し、製造方法１９とは異なる。
上に示される製造方法１０中の化合物の構造式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）と同じ意味を表す。ＰＧ１は、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載されるフェノール性水酸基の保護基を表す。
Ｔ－１工程は、塩基条件下でリン酸エステルを化合物（７３）のカルボニル基と反応させることにより、アルケン化合物（７４）を合成する反応を含む。化合物（７３）は市販のものであるか、または公知の化合物から容易に調製することができる。この工程は全体として、有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Ｍｕｒｐｈｙ， Ｐ． Ｊ．； Ｂｒｅｎｎａｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｒｅｖ． １９８８， １７， １．に記載される方法によって実施することができる。
Ｔ－２工程は、Ｔ－１工程で得られた化合物（７４）の水酸基上の保護基を脱保護することにより、化合物（７５）を合成する反応を含む。この工程の反応条件は、使用される保護基によって異なる。この工程は、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．に記載される方法に従って実施することができる。
Ｔ－３工程は、Ｔ－２工程で得られた化合物（７５）のヒドロホウ素化反応を実施し、その後、塩基条件下でホウ素を水酸基と置き換えることにより、化合物（７６）を合成する反応を含む。この工程は、例えば、Ｂｕｒｇｅｓｓ， Ｋ．； Ｏｈｌｍｅｙｅｒ， Ｍ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９１， ９１， １１７９に記載される方法に従って実施することができる。
Ｔ－４工程は、Ｔ－３工程で得られた化合物（７６）の分子内環化反応の実施により、化合物（７７）を合成する方法である。この工程は、例えば、Ｓｗａｍｙ， Ｋ． Ｃ． Ｋ．； Ｋｕｍａｒ， Ｎ． Ｎ． Ｂ．； Ｂａｌａｒａｍａｎ， Ｅ．； Ｋｕｍａｒ， Ｋ． Ｖ． Ｐ． Ｐ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２００９， １０９， ２５５１に記載される方法に従って実施することができる。
Ｔ－５工程は、Ｔ－４工程で得られた化合物（７７）のブロモ基をアミノ基に変換することにより、化合物（７２）を合成する方法である。この工程は、製造方法４のＤ－２工程と同様に実施することができる。
これらの方法によって製造された化合物は、既知の方法、例えば、抽出、沈澱反応、蒸留、クロマトグラフィー、分別結晶、再結晶によって、単離または精製することができる。
各化合物または製造の中間体が不斉炭素を有する場合、光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、通常の方法、例えば、適切な塩を用いた再結晶のための分別結晶（塩分割）またはカラムクロマトグラフィーによって、各々単離または精製することができる。ラセミ化合物を光学異性体へと分解する方法に関する文献の例としては、Ｊ． Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）によって表される化合物あるいはその薬理学的に容認可能な塩は、上述されるような優れたＮＡＭＰＴ活性化効果を有し、代謝疾患、循環器疾患、腎臓病、ミトコンドリア病、神経変性疾患、眼疾患、ならびに筋肉消耗疾患のための治療剤および／または予防剤として有用である。
本発明による化学式（Ｉ）の化合物あるいはその薬理学的に容認可能な塩は、上記治療剤または予防剤として使用される場合、そのままで投与され得るか、または、必要に応じて、薬理学的に容認可能な賦形剤、希釈液などと混合した後、錠剤、カプセル剤、粒状体、粉体、あるいはシロップ剤として経口的に、もしくは注射または坐薬として非経口的に投与され得る。
上記医薬製剤は、添加剤の使用により、既知の様式で調製することができる。添加剤の例としては、賦形剤（例えば、有機賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、およびソルビトールなどの糖誘導体；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、αデンプン、およびデキストリンなどのデンプン誘導体；結晶セルロース、アラビアゴム、デキストラン、およびプルランなどのセルロース誘導体；ならびに、無機賦形剤、例えば、軟質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎａｔｅ ｍｅｔａｓｉｌｉｃａｔｅ）などのケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムなどのカーボネート誘導体；ならびに硫酸カルシウムなどの硫酸塩）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸の金属塩、例えば、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム；タルク；コロイダルシリカ；ミツバチの巣または鯨ろうなどのワックス；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムなどの硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウムあるいはラウリル硫酸マグネシウムなどのラウリル硫酸塩；無水ケイ酸あるいはケイ酸水和物（ｓｉｌｉｃｉｃ ｈｙｄｒａｔｅ）などのケイ酸；ならびに、上で例証されるデンプン誘導体）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、マクロゴール、および上記賦形剤において記載されるものに類似する化合物）、崩壊薬（例えば、などのセルロース誘導体、低い程度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、および内部的に架橋結合されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびになどの化学修飾されたデンプンセルロース、例えば、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、および架橋されたポリビニルピロリドン）、安定化剤（例えば、メチルパラベンとプロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸；クロロブタノール、ベンジルアルコール、またはフェニルエチルアルコールなどのアルコール；塩化ベンザルコニウム；フェノール、およびクレゾールなどのフェノール誘導体；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸）、矯味剤（例えば、通常使用される甘味料、酸性化剤、あるいは香料）、および希釈液が挙げられる。
本発明の化合物の投与は、患者の状態および年齢、患者の体重、投与方法などに応じて変化する。経口的には、下限として１日当たり１回～複数回の投与で０．００１ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重）量、および、上限として患者の状態に応じて１日当たり１回～複数回の投与で５００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ体重）の量で投与される一方、静脈内では、下限として１日当たり１回～複数回の投与で０．００５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇの体重）の量、および、上限として患者の状態に応じて１日当たり１回～複数回の投与で５０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重）の量で投与される。
本発明の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬理学的に容認可能な塩は、本発明が有効であると考えられる前述の疾患のための様々な治療剤あるいは予防剤のいずれかと組み合わせて使用されてもよい。これらの調製物は同時に投与することができるか、または連続的にあるいは所望の時間間隔で別々に投与することができる。同時に投与される調製物は配合剤であり得るか、または個別に製剤化され得る。
［略語リスト］
実施例における略語は以下の通りである：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢｏＣ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＴ－ＭＭ ４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＤＰＰＡ ジフェニルリン酸アジド
Ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＩＰ ヘキサフルオロ－２－プロパノール
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＰＥ 石油エーテル
ＰＩＦＡ フェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
以下、実施例、参考例、および試験例を参照して、本発明をより詳細に記載する。しかし、本発明の範囲はこれらの例によって限定されない。
実施例１
Ｎ－［２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１－ａ）（２－アミノ－５－ニトロフェニル）２－メチルベンゾエート
２－アミノ－５－ニトロフェノール（０．６２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびｏ－トルイル酸（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して、分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～５０：５０）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．１３ｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．１６ － ４．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ － ７．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０２ － ８．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１８ － ８．２４ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１－ｂ）６－ニトロ－２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンゾキサゾール
（実施例１－ａ）で得られた（２－アミノ－５－ニトロフェニル）２－メチルベンゾエート（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶かし、その後、１００°Ｃで２時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～５０：５０）によって精製することで、固形物として表題化合物（７４ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．３７ － ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ － ８．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３２ － ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）．
（実施例１－ｃ）２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－アミン
（実施例１－ｂ）で得られた６－ニトロ－２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンゾキサゾール（７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（２０ｍｇ）を添加した。水素で反応容器をパージした後に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９～５０：５０）によって精製することで、固形物として表題化合物（６６ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．７６ － ２．８０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ － ７．４０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ － ８．１２ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１－ｄ）Ｎ－［２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１－ｃ）で得られた２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－アミン（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。その溶液に、トリホスゲン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌した。それに、４－ピコリルアミン（０．０３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（４３ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ２．７４ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．５１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０８ － ８．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４９ － ８．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（参考例１）で得られた２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イルアミン（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および（４－ニトロフェニル）－Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバマート（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで２時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物（３２ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．１０ － ３．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９７ － ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．２９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３６ － ７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ － ７．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．７９ － ８．００ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３－ａ）２－（１－メチルシクロプロピル）－６－ニトロ－１，３－ベンゾキサゾール
２－アミノ－５－ニトロフェノール（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（２１２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で９２時間撹拌した。その後、水（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）によって精製することで、粗製生成物としてＮ－（２－ヒドロキシ－４－ニトロフェニル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４６ｍｇ、＜８０％）を得た。
得られた粗製生成物（２４６ｍｇ、＜１．０４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）に溶かし、その後、１２０°Ｃで５時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２０１ｍｇ、２工程７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．０６－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｔ， Ｊ＝８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３６ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例３－ｂ）２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－アミン
（実施例３－ａ）で得られた２－（１－メチルシクロプロピル）－６－ニトロ－１，３－ベンゾキサゾール（２０１ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（２０ｍｇ）を添加した。水素で反応容器をパージした後に、混合物を室温で７時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２０１ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ０．８７－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例３－ｃ）Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２）と同じ手法で、２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－アミン（６４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（８２ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ０．９９ （ｄｄ， Ｊ＝６．７， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ＝６．７， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ，） ７．２７－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４７－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例４
Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４－ａ）２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－ニトロ－１，３－ベンゾキサゾール
（実施例３－ａ）と同じ手法で、２－アミノ－５－ニトロフェノール（７７ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（３４ｍｇ、２工程２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例４－ｂ）Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３－ｂ）および（実施例２）と同じ手法で（実施例４－ａ）で得られた２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－ニトロ－１，３－ベンゾキサゾール（３４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２９ｍｇ、２工程５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ） ，７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０－８．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４９．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例５
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）ウレア
（実施例１－ｄ）と同じ手法で、２－フェニル－ベンゾキサゾール－６－イルアミン（３７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（３９ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７－８．２２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例６
Ｎ－（５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例６－ａ）５－フルオロ－６－ニトロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール
５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２ｍＬ）に溶かし、その後、０°Ｃに冷却した。その溶液に、硝酸（１．４２）（０．２０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０°Ｃで２０分間撹拌した。反応溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相を炭酸水素ナトリウムとブラインの飽和水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：９７～３５：６５）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．２０ｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．５５ － ７．６８ （ｍ， ５ Ｈ）， ８．２６ － ８．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）．
（実施例６－ｂ）５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－アミン
実施例６－ａで得られた５－フルオロ－６－ニトロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（７０ｍｇ）を添加した。水素で反応容器をパージした後に、混合物を６０°Ｃで２時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。それに、少量の酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）を添加した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、固形物として表題化合物（０．１３ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ５．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ － ７．６０ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．０６ － ８．１２ （ｍ， ２ Ｈ）．
（実施例６－ｃ）Ｎ－（５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例６－ｂ）で得られた５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－６－アミン（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。その溶液に、トリホスゲン（１６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌した。それに４－ピコリルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジクロロメタンを添加した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物（４３ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．４０ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．２９ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５８ － ７．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ － ８．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５０ － ８．５４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（参考例１）で得られた２－フェニル－１，３－ベンゾキサゾール－５－イルアミン（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および（４－ニトロフェニル）－Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバマート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンに懸濁した。その懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０°Ｃで２時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物（７４ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．３６ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５７ － ７．６９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ － ８．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５０－８．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例８－ａ）２－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
メチル２－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、２Ｍの塩酸水溶液（０．５９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた白色固形物を少量の水に懸濁し、その後、濾過によって集め、少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物（０．１３ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．５２ － ７．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ － ８．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．４３ （ｍ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
（実施例８－ｂ）Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例８－ａ）で得られた２－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（０．０６２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０°Ｃで１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに４－ピコリルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２６ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．３７ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４ － ７．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ － ８．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４９ － ８．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２１ － ９．２５ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ウレア
（実施例９－ａ）２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン
２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２６２ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。その溶液に、トリエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．２８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水（３ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物を８０°Ｃで３．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１００：０）によって精製することで、固形物として表題化合物（１３０ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例９－ｂ）Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ウレア
（実施例９－ａ）で得られた２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（６１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（７０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）に溶かし、その後、９０°Ｃで７．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。反応溶液を０°Ｃに冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチルアミンジヒドロクロリド（９９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２２ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ４．１９ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４－９．２７ （ｍ， １Ｈ）， １２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１０
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ウレア
（実施例９－ａ）で得られた２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（５８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。その後、反応溶液を０°Ｃに冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３３６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を、反応溶液に添加した。その後、その混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した。オキサゾール－５－イル－メチルアミン（８１ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で２７時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２６ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ４．４１ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．１９ （ｍ， ２Ｈ），８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３３５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１１
Ｎ－［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１１－ａ）メチル２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート
２－ブチル安息香酸（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をピリジン（３ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１，２－ジアミノ－５－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホン酸（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで５時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相を炭酸水素ナトリウムとブラインの飽和水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１０：９０～４５：５５）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．１３ｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３２ － １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０８ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．２７ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７５ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０１ － ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ － ８．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２９ － ９．３４ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１１－ｂ）２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
（実施例１１－ａ）で得られたメチル２－（２－ブチルフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．８１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を、２Ｍの塩酸水溶液（０．８１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテル／ヘキサンの混合溶液（１：１）を添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．１９ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．９０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５４ － １．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２９ － ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４ － ７．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０２ － ８．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ － ８．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４０ － ９．４３ （ｍ， １ Ｈ） （１つのピーク欠落（ｏｎｅ ｐｅａｋ ｍｉｓｓｉｎｇ））．
（実施例１１－ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバマート
（実施例１１－ｂ）で得られた２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（０．１９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（０．１６ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をトルエン（４ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．３０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００°Ｃで４時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝５：９５～４５：５５）によって精製することで、油として表題化合物（０．１６ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ０．８８ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２９ － １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ （ｓ， １１ Ｈ）， ３．０６ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．６４ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ － ７．９９ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１１－ｄ）２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン－塩化水素（１／１）
（実施例１１－ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣に少量の酢酸エチルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．１１ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ０．９２ （ｄｔ， Ｊ＝９．０， ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．３３ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５６ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９５ － ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ － ７．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．７１ － ７．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８１ － ７．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ － ８．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３５ － ８．３８ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１１－ｅ）Ｎ－［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１１－ｄ）で得られた２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン－塩化水素（１／１）（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および（参考例１）で得られた（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００°Ｃで３時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（８９ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ０．８４ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．２６ － １．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ － １．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０５ － ３．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２９ － ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， ０．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ － ７．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５０ － ８．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ９．２２ － ９．２４ （ｍ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
Ｎ－［２－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１２－ａ）メチル２－（１－フェニルプロピル－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート
１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をピリジン（３ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１，２－ジアミノ－５－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホン酸（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで２時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相を炭酸水素ナトリウムとブラインの飽和水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ：ヘキサン＝１０：９０～５０：５０）によって精製することで、油として表題化合物（０．２６ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ＝３．７， ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３２ － ７．４９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ９．０１ － ９．０５ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１２－ｂ）２－（１－フェニルプロピル－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
（実施例１２－ａ）で得られたメチル２－（１－フェニルプロピル－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を、２Ｍの塩酸水溶液（０．８２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．１８ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ６．４４ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝３．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１１ － ９．１３ （ｍ， １ Ｈ） （１つのピーク欠落）．
（実施例１２－ｃ）ｔ－ブチルＮ－［２－（１－フェニルピロール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバマート
（実施例１２－ｂ）で得られた２－（１－フェニルプロピル－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（０．１８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（０．１５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をトルエン（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．２８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００°Ｃ４時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテル／ジクロロメタンの混合溶液（２：１）を添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．１４ｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．４８ （ｓ， ９ Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ＝３．６， ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ＝３．７， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．４５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．６６ － ９．７７ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１２－ｄ）２－（１－フェニルピロール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン塩酸塩
（実施例１２－ｃ）で得られたｔ－ブチルＮ－［２－（１－フェニルピロール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣に少量の酢酸エチルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．１０ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ６．５１ － ６．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝３．９， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２３ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５ － ７．５５ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．６０ － ７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９４ － ７．９９ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１２－ｅ）Ｎ－［２－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１２－ｄ）で得られた２－（１－フェニルピロール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（参考例１）で得られた（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで６時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（３７ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．３３ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ＝３．７， ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ － ６．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９４ － ６．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３３ － ７．４３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５８ － ７．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４９ － ８．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．９７ － ８．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ９．００ （ｓ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３
Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１３－ａ）メチル６－｛［（エトキシカルボニル）カルバモチオイル（ｃａｒｂａｍｏｔｈｉｏｙｌ）］アミノ｝ピリジン－３－カルボキシレート
メチル６－アミノニコチネート（ａｍｉｎｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）に溶かした。その溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、５０°Ｃで１時間さらに撹拌した。室温に冷却した後に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を反応溶液に添加した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物（１．４ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ － ８．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １１．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １２．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｂ）メチル２－アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート
（実施例１３－ａ）で得られたメチル６－（エトキシカルボニルカルバモチオイルアミノ（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｃａｒｂａｍｏｔｈｉｏｙｌａｍｉｎｏ））ピリジン－３－カルボキシレート（０．７９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、および塩化ヒドロキシアンモニウム（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで６時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿した固形物を濾過によって集め、エタノールで洗浄することで、固形物として表題化合物（０．４７ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．３９ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０１ － ９．０３ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｃ）メチル２－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート
（実施例１３－ｂ）で得られたメチル２－アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびｔ－亜硝酸ブチル（０．２８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７ｍＬ）に溶かし、５０°Ｃで１時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。それに少量のジエチルエーテルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．３６ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｄ）メチル２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート
（実施例１３－ｃ）で得られたメチル２－ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁し、その後、６０°Ｃで２時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１５：８５～５５：４５）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．１４ｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ － ４．３９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３２ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｅ）２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
（実施例１３－ｄ）で得られたメチル２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。その溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．７７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を、２Ｍの塩酸水溶液（０．７７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。その後、溶媒を減圧下で蒸留した。得られた残渣を水に懸濁した。その後、固形物を濾過によって集め、少量のアセトニトリルで洗浄することで、固形物として表題化合物（０．１１ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４５ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １３．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート
（実施例１３－ｅ）で得られた２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸をジクロロメタン（２ｍＬ）で懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（０．１２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣をトルエン（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、ｔ－ＢｕＯＨ（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００°Ｃで１時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿した固形物を濾過によって集め、少量のトルエンで洗浄し、固形物として表題化合物（６７ｍｇ、４６％）を得た。濾液を減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１０：９０～３０：７０）によって精製することで、固形物として表題化合物（４２ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ － ７．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ９．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ９．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｇ）２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン－塩化水素（１／１）
（実施例１３－ｆ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸溶液を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。その後、得られた残渣に少量の酢酸エチルを添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（０．０８７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２７ － ９．３０ （ｍ， １ Ｈ）．
（実施例１３－ｈ）Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１３－ｇ）で得られた２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン－塩化水素（１／１）（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および（参考例１）で得られた（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０°Ｃで６時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応溶液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（３５ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．２５ （ｓ， ３ Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ － ８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４
Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ’－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝ウレア
（実施例１４－ａ）メチル６－（｛イミノ［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリジン－３－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル６－アミノピリジン－３－カルボキシレート（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．６ｇ、６６ｍｍｏｌ、６０％の純度）を添加した。混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。その後、２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、その混合物を２５°Ｃで１１時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～２：１）によって精製することで、油として表題化合物（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２．６％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８４ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例１４－ｂ）メチル２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート
ＨＦＩＰ（８ｍＬ）中のメチル６－（｛イミノ［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ピリジン－３－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＩＦＡ（０．７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を、ＥＡ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、油として粗製表題化合物（０．２５ｇ、粗製）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１４－ｃ）２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．２５ｇ、粗製）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５°Ｃで１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離して破棄した。水相を１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でｐＨ＝５に調節し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、油として粗製表題化合物（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ７．７７－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７－７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１４－ｄ）Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ’－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝ウレア
トルエン（５ｍＬ）中の２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２７ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５°Ｃで１時間撹拌した。その後、その混合物を９０°Ｃで１時間撹拌した。その後、４－ピリジルメタンアミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。混合物を１１０°Ｃで４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とに分けた。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を、分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－５５％）によって精製することで、固形物として表題化合物（３．７ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、８．７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８－８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５
Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
２－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（０．０６７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０°Ｃで１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに４－ピコリルアミン （０．０３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２７ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．３８ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ＝７．４， ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４５ － ７．５４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８９ － ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１３ － ８．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．５０ － ８．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．７６ － ８．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）．
実施例１６
Ｎ－（２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（０．０９８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０°Ｃで１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに４－ピコリルアミン（０．０４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：９９～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（４３ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ４．３７ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ － ７．３３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３８ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８９ － ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ － ８．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５１ － ８．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
Ｎ－［２－フェニル－３－（ピロリジン－１－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ａ）６－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６２， ２７， ６５－６６に記載される製造方法によって得られた６－ニトロ－１－オキソ－２－フェニル－２Ｈ－１λ５－インダゾール－３－カルボニトリル（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）に溶かし、その後、４時間８０°Ｃで撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０～０：１００）によって精製することで、固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．６１－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例１７－ｂ）６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
（実施例１７－ａ）で得られた６－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（５１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４ｍＬ）と水（７ｍＬ）に溶かし、その後、８０°Ｃで１分間撹拌した。鉄（５３０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を８０°Ｃで２．５時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を残渣に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除き、固形物として表題化合物（２０９ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．９７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ６．９３－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１７－ｃ）（６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
（実施例１７－ｂ）で得られた６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、５ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００°Ｃで１３．５時間撹拌した。室温に反応溶液を冷却した後、それに２ＮのＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製生成物として６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１６４ｍｇ、＜１００％）を得た。
得られた粗製生成物（８５ｍｇ、＜０．３３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０６６ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（５５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、室温で１０時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１００：０～０：１００）によって精製することで、固形物として表題化合物（３０ｍｇ、２工程３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．６５－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２－２．９９ （ｍ， ２Ｈ） ３．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１７－ｄ）Ｎ－［２－フェニル－３－（ピロリジン－１－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｃ）で得られた（６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、および（参考例１）で得られた（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、その後、８０°Ｃで３時間撹拌した。反応溶液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２８ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．６８ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５－５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１８
Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
（実施例１８－ａ）６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１６４ｍｇ、＜１００％）を、粗製生成物として６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１３６ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）から得て、その後、（実施例１７ｃ）と同じ手法で、固形物として得られた粗製生成物（７０ｍｇ、＜０．２７６ｍｍｏｌ）から表題化合物（６２ｍｇ、２工程８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ０．８１ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．９５ （ｍ， ４Ｈ） ６．６２－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１８－ｂ）Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、６－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（６２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）から固体として、表題化合物（２４ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ０．８３ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９２－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１－７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４４３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例１９
Ｎ－（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾキサゼピン（ｂｅｎｚｏｘａｚｅｐｉｎ）－８－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１９－ａ）［３－（５－ブロモ－２－ニトロフェノキシ）－２－フェニルプロポキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９５， ６， １３４５－１３５６に記載される製造方法によって調製された３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－２－フェニルプロパン－１－オール（１．０７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－ニトロフェノール（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶かし、その後、０°Ｃに冷却した。トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（１．２９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で５．５時間撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を反応溶液に添加した。有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、固形物として表題化合物（１．１６ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ３．２３－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．３４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．３４－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例１９－ｂ）４－ブロモ－２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－２－フェニルプロポキシ（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｏｘｙ））アニリン
（実施例１７－ｂ）と同じ手法で、（実施例１９－ａ）で得られた［３－（５－ブロモ－２－ニトロフェノキシ）－２－フェニルプロポキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１．１６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（８５２ｍｇ、７７％）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．０３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．３２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ３．５０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９２－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２－６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）． ７．１８－７．４３ （ｍ， １１Ｈ）， ７．５２－７．６１ （ｍ， ４Ｈ）．
（実施例１９－ｃ）Ｎ－［４－ブロモ－２－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロポキシ）フェニル］－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド
（実施例１９－ｂ）で得られた４－ブロモ－２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－２－フェニルプロポキシ）アニリン（８５２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．６ｍＬ）に溶かし、その後、０°Ｃに冷却した。ピリジン（０．１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）および４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３３９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、反応溶液に添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応溶液を１Ｎの塩酸（５ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２５：７５）によって精製することで、粗製生成物としてＮ－［４－ブロモ－２－（３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－２－フェニルプロポキシ）フェニル］－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド（１．１３ｇ、＜１００％）を得た。
得られた粗製生成物（１．１３ｇ、＜１．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、その後、室温で撹拌した。その溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１ｍｏｌ／Ｌ）（１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～５０：５０）によって精製することで、油として表題化合物（５３５ｍｇ、２工程６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１９－ｄ）８－ブロモ－５－（４－ニトロベンゼン－１－スルフォニル）－３－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン
（実施例１９－ｃ）で得られたＮ－［４－ブロモ－２－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロポキシ）フェニル］－４－ニトロベンゼン－１－スルホンアミド（５３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かし、その後、０°Ｃに冷却した。トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（９８７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、反応溶液に添加した。その後、混合物を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を反応溶液に添加した。有機相を水およびブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０：８０）によって精製することで、固形物として表題化合物（４７９ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．０９－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， １Ｈ） ４．２０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．１， ３．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９－８．３８ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１９－ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－８－イル）カルバメート
（実施例１９－ｄ）で得られた８－ブロモ－５－（４－ニトロベンゼン－１－スルフォニル）－３－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン（４７９ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１６６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８９ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶かし、その後、室温で１１時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２５：７５）によって精製することで、粗製生成物としてｔｅｒｔ－ブチル［５－（４－ニトロベンゼン－１－スルフォニル）－３－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－８－イル］カルバメート（２４６ｍｇ、＜４７％）を得た。
得られた粗製生成物（２４６ｍｇ、＜０．４６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、その後、室温で撹拌した。その溶液に、水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸（０．０６５ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～４０：６０）によって精製することで、油として表題化合物（１４０ｍｇ、２工程４１％）を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
（実施例１９－ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－８－イル）カルバメート
（実施例１９－ｅ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－フェニル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－８－イル）カルバメート（４９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かし、その後、０°Ｃに冷却した。ピリジン（０．０４６ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロリド（０．０５３ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を室温で１９．５時間撹拌した。反応溶液を１Ｎの塩酸（５ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、油として表題化合物（５６ｍｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
（実施例１９－ｇ）１－（８－アミノ－３－フェニル－３，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－５（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン
（実施例１９－ｆ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－８－イル）カルバメート（５９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、その後、室温で撹拌した。その溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。その後、反応溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）によって精製することで、油として表題化合物（１９ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．０６ （ｔ， Ｊ＝７．４３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２， １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔｔ， Ｊ＝１１．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３６－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．２， ３．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例１９－ｈ）Ｎ－（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－８－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、固形物として１－（８－アミノ－３－フェニル－３，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾジアゼピン－５（２Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（１９ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１２ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．０４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２－５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－７．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２０
４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
（実施例２０－ａ）１－アミノ－３－ブロモ－５－フルオロピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホネート
エチルＯ－メチシルスルホニルアセトヒドロキサメート（ｍｅｓｉｔｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌａｃｅｔｏｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）（１．１１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、その後、０°Ｃに冷却した。その溶液に、７０％の過塩素酸（１．０５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を反応溶液に添加した。沈殿した固形物を濾過によって集めた。得られた固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。この溶液を、氷浴においてジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応溶液を０°Ｃで４０分間撹拌した。その後、それにジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、固形物として表題化合物（９５３ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７５－８．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９９－９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ９．０７－９．１２ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２０－ｂ）メチル６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－フルオロ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
（実施例２０－ａ）で得られた１－アミノ－３－ブロモ－５－フルオロピリジン－１－イウム２，４，６－トリメチルベンゼン－１－スルホネート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびメチルフェニルプロピオレート（ｍｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）（０．２２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で９２時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、粗製生成物としてメチル６－ブロモ－４－フルオロ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、＜３０％）を得た。
得られた粗製生成物（１４０ｍｇ、＜０．４０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５６ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０４０１ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８８ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶かし、室温で２４時間撹拌した。反応溶液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０：８０）によって精製することで、固形物として表題化合物（５６ｍｇ、２工程１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７１－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２０－ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［３－（ジメチルカルバモイル）－４－フルオロ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート
（実施例２０－ｂ）で得られたメチル６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－フルオロ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。その溶液に５ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌し、その後、５０°Ｃで２．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに２ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製生成物として６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－フルオロ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（３４ｍｇ、＜６３％）を得た。
得られた粗製生成物（３４ｍｇ、＜０．０９１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～６０：４０）によって精製することで、固形物として表題化合物（１４ｍｇ、２工程２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６８－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２０－ｄ）４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
（実施例１９－ｇ）と同じ手法で、（実施例２０－ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［３－（ジメチルカルバモイル）－４－フルオロ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート（１４ｍｇ、０．０３５１ｍｍｏｌ）から、粗製生成物として６－アミノ－４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、得られた粗製生成物（１２ｍｇ、＜０．０４０２ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（８ｍｇ、２工程５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１７．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１７．０， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋， ８６５．４ ［２Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２１
Ｎ－（３－シアノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、（実施例１７－ｂ）で得られた６－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（２３ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（２６ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ４．３８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９－７．７３ （ｍ， ３Ｈ） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９－８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２２
Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２２－ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１７， ２７， ４０４４－４０５０に記載される製造方法によって得られた６－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１２４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６７ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３２３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶かし、その後、室温で４１時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２５：７５）によって精製することで、固形物として表題化合物（３０８ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ６．４８－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２２－ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート
（実施例２２－ａ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート（３０８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。その溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）の混合溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０：８０）によって精製することで、油として表題化合物（２０４ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， ６．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９９－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２２－ｃ）Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２２－ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸ピナコールエステル（３１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（７４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、その後、９０°Ｃで７．５時間撹拌した。反応溶液を水（２ｍＬ）とブライン（２ｍＬ）の混合溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～５０：５０）によって精製することで、粗製生成物としてｔｅｒｔ－ブチル［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート（８ｍｇ、＜１７％）を得た。
（実施例１９－ｇ）と同じ手法で、得られた粗製生成物（８ｍｇ、＜０．０２０５ｍｍｏｌ）から、粗製生成物として３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（６ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、得られた粗製生成物（６ｍｇ、＜０．０２０７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４ｍｇ、３工程８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２３
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
（実施例２３－ａ）メチル６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１７， ２７， ４０４４－４０５０に記載される製造方法によって得られたメチル６－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（５７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２９３ｍｇ、０．６９１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶かし、室温で２３時間撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）によって精製することで、固形物として表題化合物（５４１ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５６－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄｔ， Ｊ＝９．５， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２３－ｂ）６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
（実施例２３－ａ）で得られたメチル６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。その溶液に、５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．９０４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０°Ｃで１８時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、それに１ＮのＨＣｌ水溶液（４．５２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、固形物として表題化合物（２３３ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： １．５１ （ｓ， ９Ｈ） ７．４１－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２３－ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［３－（ジメチルカルバモイル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート
（実施例２３－ｂ）で得られた６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液）（０．０８４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、３Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除いた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～８０：２０）によって精製することで、油として表題化合物（４４ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ６．７５－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２３－ｄ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
（実施例１９－ｇ）と同じ手法で、（実施例２３－ｄ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［３－（ジメチルカルバモイル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］カルバメート（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）から、粗製生成物として脱保護されたアミノ化合物（３２ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、得られた粗製生成物（３２ｍｇ、＜０．１１６ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（２５ｍｇ、２工程５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ２．６９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０８－９．１０ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋， ８２９．４ ［２Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２４
Ｎ－（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２４－ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート
（実施例２２－ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート（７６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、その後、１００°Ｃで６時間加熱した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０：８０）によって精製することで、固形物として表題化合物（３８ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， ６．５５－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２４－ｂ）Ｎ－（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１９－ｇ）と同じ手法で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート（３８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）から、粗製生成物として脱保護されたアミノ化合物（２７ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、得られた粗製生成物（２７ｍｇ、＜０．１１９ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（１０ｍｇ、２工程２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ４．３７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４－９．２９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２５
Ｎ－（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２５－ａ）６－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド
６－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（８４ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。それに塩化アンモニウムの飽和水溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、固形物として表題化合物（９６ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ７．５０－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６－８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）．
（実施例２５－ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート
（実施例２５－ａ）で得られた６－ブロモ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（９６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした。その溶液にトリエチルシラン（１．０２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、粗製生成物として６－ブロモ－３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（９８ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例２３－ａ）と同じ手法で、得られた粗製生成物（９８ｍｇ、＜０．３４１ｍｍｏｌ）から、油として表題化合物（６４ｍｇ、２工程６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３－７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
（実施例２５－ｃ）Ｎ－（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１９－ｇ）と同じ手法で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から、粗製生成物として脱保護されたアミノ化合物（４５ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（４５ｍｇ、＜０．２０２ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（６ｍｇ、２工程８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝９．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６－８．９９ （ｍ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２６
Ｎ－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、Ｔａｉｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ＥＰ２７６２４７６， ２０１４， Ａ１に記載される製造方法によって得られた３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（４５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（６ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ４．３７ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２７
Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２７－ａ）６－ブロモ－２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－２－ニトロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および３－（メチルスルホニル）アニリン（２４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）に溶かし、その後、８０°Ｃで６時間撹拌し、その後、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（０．９７５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を８０°Ｃで６時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～６０：４０）によって精製することで、固形物として表題化合物（２２６ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６－８．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
（実施例２７－ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝カルバメート
（実施例２３－ａ）と同じ手法で、（実施例２７－ａ）で得られた６－ブロモ－２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール（１１６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（９５ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４－８．４６ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２７－ｃ）２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミン
（実施例１９－ｇ）と同じ手法で、（実施例２７－ｂ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝カルバメート（９５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（６８ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．２， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２７－ｄ）Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、（実施例２７－ｃ）で得られた２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（６８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（１４ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８－８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５４－８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋， ８４３．２ ［２Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２８
Ｎ－（３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２８－ａ）６－ブロモ－３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール
ＲＳＣ Ａｄｖ． ２０１４， ４， ３４２３２－３４２３６に記載される製造方法によって得られた６－ブロモ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、その後、－７８°Ｃに冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン中の）（０．４８ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。混合物を０°Ｃで３０分間撹拌した。再び－７８°Ｃに冷却した後に、ヨードメタン（０．０６８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０：８０）によって精製することで、固形物として表題化合物（５８ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）．
（実施例２８－ｂ）３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン
（実施例２８－ａ）で得られた６－ブロモ－３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール（５８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．０５１ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０２０２ｍｍｏｌ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１７ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、その後、１００°Ｃで１０時間加熱した。反応溶液を室温に冷却した後、それにジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を室温で６．５時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留して取り除くことで、粗製表題化合物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～９０：１０）によって精製することで、固形物として表題化合物（１０ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７－７．５９ （ｍ， ４Ｈ）．
（実施例２８－ｃ）Ｎ－（３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（１０ｍｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（１４ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４－７．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例２９
Ｎ－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２９－ａ）６－ブロモ－２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール
（実施例２７－ａ）と同じ手法で、２－（２－メトキシエトキシ）アニリン（２３９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（３１３ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２９－ｂ）２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミン
（実施例２８－ｂ）と同じ手法で、（実施例２９－ａ）で得られた６－ブロモ－２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール（３１３ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（１３９ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｔｄ， Ｊ＝４．７， ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔｄ， Ｊ＝４．７， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例２９－ｃ）Ｎ－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェ二ル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、（実施例２９－ｂ）で得られた２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（１０９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）から、固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３－８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳ）： ｍ／ｚ ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例３０
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３０－ａ）６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール
（実施例２７－ａ）と同じ手法でｍ－アニシジン（０．１６１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（３３２ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９２（ｓ，３Ｈ），６．９４－６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．００（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３０－ｂ）２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－アミン
（実施例２８－ｂ）と同じ手法で（実施例３０－ａ）で得られた６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール（３３２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から油として表題化合物（１７０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７９－３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）６．５９－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．９２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．２７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３０－ｃ）Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で（実施例３０－ｂ）で得られた２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（１７０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（３３ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．６３（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１
Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法でＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，ｖｏｌ．２２，２，ｐ．１１６５－１１６８に記載されている製造方法によって得られた２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－アミン（７２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（５０ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．５３（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２
Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で得られた２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－アミン（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（１５７ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３
Ｎ－［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３３－ａ）６－ブロモ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－２－ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－メトキシピリジン（５９３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．２４ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶かし、その後、１５時間９０℃で撹拌した。塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２５：７５）によって精製することで、粗製生成物として１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－（２－メトキシピリジン－４－イル）メタンイミン（４６８ｍｇ、＜３２％）を得た。
得られた粗製生成物（４６８ｍｇ、＜１．３９ｍｍｏｌ）とトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．０４ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１０ｍＬ）に溶かし、その後、５時間８０℃で撹拌した。塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～３０：７０）によって精製することで、固形物として表題化合物（３２９ｍｇ、２工程２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｔ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３３－ｂ）６－ブロモ－３－クロロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール
（実施例３３－ａ）で得られた６－ブロモ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（３２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＮ－クロロスクシンイミド（１５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、その後、４時間８０℃で撹拌した。塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０８０）によって精製することで、固形物として表題化合物（３０７ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３３－ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［３－クロロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］カルバメート
（実施例２３－ａ）と同じ手法で得られた６－ブロモ－３－クロロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール（３０７ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（１５２ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３３－ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］カルバメート
（実施例３３－ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［３－クロロ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］カルバメート（９７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびシアン化ナトリウム（１９９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、その後、３時間１２０℃で撹拌した。塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～２０８０）によって精製することで、固形物として表題化合物（６７ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｓ，９Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３３－ｅ）Ｎ－［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例１９－ｇ）と同じ手法でｔｅｒｔ－ブチル［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］カルバメート（６７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から粗製生成物として６－アミノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（５３ｍｇ、＜１００％）を得た。
（実施例１７－ｄ）と同じ手法で得られた粗製生成物（５３ｍｇ、＜０．２００ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（３７ｍｇ、２工程５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５５（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４
Ｎ－（１－アセチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３４－ａ）２－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インドール
１，２－ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の５－ニトロインドリン－２－オン（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＢｒ３（２３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。その後、反応物をちょうど９０℃以下に冷却し、イミダゾール（６．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を１回量で添加したた。混合物を２時間９０℃で撹拌した。反応を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。結合した有機相をブラインで洗浄し（３００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル：１０：１～５：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）６．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（実施例３４－ｂ）５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気して、窒素で３回パージした。混合物を１２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（６．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３４－ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｏＣ２Ｏ（０．９２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１～１０：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２３（ｓ，９Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．４６（ｍ，５Ｈ），８．０６－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３４－ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間４０℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製することで、油として表題化合物（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、５８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１９（ｂｒ ｓ，９Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，），３．４０－３．５９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３４－ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は１時間６０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製の表題生成物（２．０ｇ、粗製）を油として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３４－ｆ）Ｎ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア塩化水素塩（１／１）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間２０℃で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで、生成物を得た。粗製の表題生成物（１．１ｇ、粗製）を固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋ （フリーとして）．
（実施例３４－ｇ）Ｎ－（１－アセチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレアＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
塩化水素塩（１／１）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間２０℃で撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ）によって精製することで、固形物として表題化合物（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６１％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．９１（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．４２（ｍ，９Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５
メチル［２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセテート
（実施例３５－ａ）メチル（５－アミノ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート
２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－アミン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン液体中の６３ｗｔ％の分散液）（７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。その後、ブロモ酢酸メチルエステル（０．１６ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を２０時間室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。その後、抽出物をブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～１００：０）によって精製することで、油として表題化合物（２７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３５－ｂ）メチル［２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセテート
実施例３５－ａで得られたメチル（５－アミノ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセテート（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を使用して（実施例１７－ｄ）と同じ手法で、固形物として表題化合物（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．６３（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４１－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．５４（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６
Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３６－ａ）２－ブロモ－１－（２－メトキシエチル）－５－ニトロ－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１２４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、６０％の純度）を添加した。混合物を０．５時間０℃で撹拌した。その後、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（４３２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３時間６０℃で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によってゆっくりクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。結合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル：２０：１～１０：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（５５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、８８．６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．３０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３６－ｂ）１－（２－メトキシエチル）－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－メトキシエチル）－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（５３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３２４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４９０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気して、Ｎ２で３回パージした。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。反応物から真空下で有機溶媒が除去され、その後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６６．７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，６Ｈ），８．１１－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３６－ｃ）１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（２－メトキシエチル）－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を２時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応物を濾過して真空下で濃縮した。粗製の表題生成物（１００ｍｇ、粗製）を固形物として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３６－ｄ）Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－アミン（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（１５４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６１ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間６０℃で撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％のアンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ）によって精製することで、固形物として表題化合物（３２．０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、２１．１％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．０７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．４０（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．５８（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
Ｎ－｛２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３７－ａ）２－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール
０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（パラフィン液体中の６０ｗｔ％分散液）（３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＭｅＩ（３．１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。結合したＥｔＯＡｃ相を、ブラインで洗浄し（５００ｍＬ×１）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、固形物として２－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－インドール（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ、９７％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３７－ｂ）３－（１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）フェノール
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（４３１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５４２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気して、３Ｎ２で３回パージし、１２時間１００℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６６．２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３７－ｃ）２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール－２－イル）フェノール（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（７３．９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、６０％の純度）を添加した。混合物を０．５時間０℃で撹拌した。その後、１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（２５７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１．５時間０℃で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。結合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０：１～１０：１～５：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８７．０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，５Ｈ），４．１７－４．２３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．００－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．４６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３７－ｄ）２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を２時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応物を濾過して真空下で濃縮した。粗製の表題化合物（３５０ｍｇ、粗製）を油として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．９４－７．００（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３７－ｅ）Ｎ－｛２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３７－ｄ）で得られた２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－インドール－５－アミン（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用して（実施例１７－ｄ）と同じ手法で固形物として表題化合物（２０５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、３９．８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９－８．５５（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８
Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３８－ａ）２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－インドール（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と（３－メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（７８４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下にて１２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。結合した有機相をブラインで洗浄し（１５ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（８００ｍｇ、粗製物）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３８－ｂ）２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－アミン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて１０時間２５℃で撹拌した。反応混合物物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基条件）によって精製することで、固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、３３．０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０４ （３Ｈ，ｓ），３．６４ （３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６８－７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８２－７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
（実施例３８－ｃ）Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３８－ｂ）で得られた２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－アミン（１５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を使用して（実施例１７－ｄ）と同じ手法で固形物として表題化合物（１９２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、８８．４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６１－６．６９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０５－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４８－８．５７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９
Ｎ－［１－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例３９－ａ）メチル－５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール
オーブン乾燥させたシュレンクフラスコに、２－ブロモ－１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－インドール（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタニル）ピリジン（５６３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８．０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（３０８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下にて脱気し、その後、１２時間１００℃で加熱し、１０ｍＬのＴＨＦを反応混合物に添加し、これを１０分間２５℃で撹拌した。その後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で砕いて精製することで、固形物として表題化合物（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２８．２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．１３（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３９－ｂ）メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－アミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル－５－ニトロ－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下にて２時間３０℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（５０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、６０．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３９－ｃ）Ｎ－［１－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－アミン（５０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニル（ピリジン－４－イルメチル）カルバメート（１０２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍｌ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間６０℃で撹拌した。大量の沈殿物が形成された。混合物を濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製した。精製後、所望の生成物（ＴＦＡ塩）をＮａＨＣＯ３水溶液によって中和することで、固形物として表題化合物（３３．３ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ、４５．１％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．０２（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．９３（ｍ，２Ｈ），８．４９－８．５６（ｍ，３Ｈ），８．６９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
Ｎ－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４０－ａ）１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１８．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５０．４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６０％の純度）、および２－（クロロメチル）－１，４－ジオキサン（１７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１２時間９０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し（１５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）によって精製することで、油として表題化合物（３０．０ｍｇ、０．０８８７ｍｍｏｌ、７．０４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）３．１１－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．４１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４０－ｂ）１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－アミン
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で３回再充填した。混合物を１０時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、固形物として表題化合物（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４０－ｃ）Ｎ－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－アミン（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を使用して（実施例１７－ｄ）と同じ手法で固形物として表題化合物（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．４９（ｍ，２Ｈ），５．０８－５．１７（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．５５（ｍ，７Ｈ），８．５１－８．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
（実施例４１－ａ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、６０％の純度）とＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（１４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１６時間６０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分けた。有機相を分離させ、ブラインで洗浄し（１５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製することで、油として表題化合物（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１２．８％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４１－ｂ）５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で３回再充填した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、油として表題化合物（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４１－ｃ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド
（実施例４１－ｂ）で得られた５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して（実施例１７－ｄ）と同じ手法で固形物として表題化合物（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）２．６４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
Ｎ－（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４２－ａ）メチル－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（７５．６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、６０％の純度）を添加した。混合物を０．５時間０℃で撹拌した。その後、ヨードメタン（３５７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間２０℃で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物をＥＡ（１０ｍＬ）中で懸濁し、濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８５．０％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４２－ｂ）メチル－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のメチル－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％の純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を２時間２０℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応物を濾過して真空下で濃縮することで、油として粗製表題化合物（８０ｍｇ、粗製）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４２－ｃ）Ｎ－（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル－５－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は１時間６０℃で撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物をＥＡ（１０ｍＬ）中で懸濁し、濾過によって集めることで、固形物として表題化合物（９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．７２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．５７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３
Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ウレア
（実施例１－ｄ）と同じ手法で３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（４０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（２２ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
Ｎ－｛２－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例２７－ａ）、（実施例２３－ａ）、（実施例１９－ｇ）、および（実施例１７－ｄ）と同じ手法で３－（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．１７７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）から固形物として表題化合物（５０ｍｇ、４工程２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３０－４．４１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５６（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．００－９．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４５－ａ）２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）エタノ－１－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－メトキシベンゾエート（１．９３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－２－メチル－ピリジン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．６ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物を飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。結合した有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～２０：１）によって精製することで、油として表題化合物（１．３５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、３６．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４５－ｂ）Ｎ－［（１Ｚ）－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）エチリデン］ヒドロキシルアミン
２５℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）エタノ－１－オン（１．３５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６．７０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、１０％の純度の水性）を添加した。固形のヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１．４６ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）を添加しつつ、結果として生じた溶液を勢いよく撹拌した。混合物を２時間８０℃に加熱した。混合物を濃縮した。結果として生じた固形物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、７４．３％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），６．９０－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４５－ｃ）Ｎ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メトキシフェニル）エチル］メタンイミン
２５℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｚ）－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－（３－メトキシフェニル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）を添加した。ＴＦＡＡ（０．７８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）を０℃で添加しつつ、結果として生じた溶液を勢いよく撹拌した。混合物を１時間３０℃で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。結合した有機相をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．８０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、８４．８％の収率）を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４５－ｄ）６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のＮ－［１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（３－メトキシフェニル）エチル］メタンイミン（０．７５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦｅＣｌ２．４Ｈ２Ｏ（３９．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を２時間７５℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００メッシュシリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、６６．７％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．４５（ｍ，２Ｈ），８．５５－８．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４５－ｅ）Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン
オーブンで乾燥させたシュレンクフラスコに、６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（０．２１９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．２ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．９６７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、トルエン（３ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で脱気し、その後、８時間１１０℃で加熱した。混合物を濾過して真空下で濃縮することで、油として表題化合物（０．３０ｇ、粗製）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４５－ｆ）２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（０．３０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（２Ｍ、１．２０ｍＬ）を添加した。その後、混合物を１時間３０℃で撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルプレート上で分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４５－ｇ）Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニル（ピリジン－４－イルメチル）カルバメート（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間６０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製することで、固形物として表題化合物（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６
Ｎ－［１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４６－ａ）１－イソブチル－５－ニトロ－インダゾール
５－ニトロインダゾール（０．５０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソブチル（０．６８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン液体中の６３ｗｔ％の分散液）（０．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間０℃で撹拌した。塩化アンモニウム（３ｍＬ）の飽和水溶液をそれに添加した。その後、反応溶液を水（３０ｍＬ）へ注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝５：９５～３５：６５）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．４１ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．７５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４６－ｂ）１－イソブチルインダゾール－５－アミン
（実施例４６－ａ）で得られた１－イソブチル－５－ニトロ－インダゾール（０．４１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）に溶かした。溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤性）（５０ｍｇ）を添加した。水素で反応容器をパージした後、混合物を４時間室温で撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製表題化合物を得た。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０～７５：２５）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．３５ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２５－２．３７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４６－ｃ）Ｎ－［１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４６－ｂ）で得られた１－イソブチルインダゾール－５－アミン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と（参考例１）で得られた（４－ニトロフェニル）－Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中で懸濁した。懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間６０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水（３０ｍＬ）へ注ぎ、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。少量の酢酸エチルをそれに添加した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄することで、固形物として表題化合物（９８ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１４－２．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７
Ｎ－（２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４７－ａ）７－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－２－フェニル－アセテート（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）と２－アミノ－５－ニトロ－フェノール（１．３５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した（１００ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～５：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．８０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３４％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．９６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９５（ｍ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ－Ｈ］－．
（実施例４７－ｂ）７－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の７－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～３：１）によって精製することで、固形物として表題化合物（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、７０．３％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．８９（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．１２－６．１８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４４（ｍ，５Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４７－ｃ）Ｎ－（３－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－アミノ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と（４－ニトロフェニル）Ｎ－（４－ピリジルメチル）カルバメート（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間６０℃で撹拌した。反応物を濾過することで固形物を得て、酢酸エチルで洗浄した（１０ｍＬ×２）。表題のラセミ生成物（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、６４％の収率）を得た。得られたラセミ化合物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離させることで、それぞれ固形物として、極性の高い表題化合物（第１のピーク、０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２７％の収率）と極性の低い表題化合物（第２のピーク、０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件は以下のとおりであった：“ＡＤ－３Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．３ｕｍ 移動相：ＣＯ２流量中の４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）：３ｍＬ／分 波長：２２０ｎｍ”
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，４Ｈ），８．４１－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４７－ｄ）Ｎ－（２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア＜第１のピーク＞
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（３－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア（第１のピーク、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．２７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下にて１２時間２５℃で撹拌した。反応物を飽和したＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その後、ＡｃＯＥｔで抽出した（３０ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ）によって精製することで、固形物として表題化合物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．０７－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例４７－ｅ）Ｎ－（２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア＜第２のピーク＞
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（３－オキソ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア（第２のピーク、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．２７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下にて１２時間２５℃で撹拌した。反応物を飽和したＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によってクエンチし、その後、ＡｃＯＥｔで抽出した（３０ｍＬ×３）。結合した有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ）によって精製することで、固形物として表題化合物（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．０６－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４８
Ｎ－［４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例４８－ａ）４－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン
実施例４７－ａで得られた７－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．９２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。溶液に、２－ブロモエチルメチルエーテル（０．１８ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～５０：５０）によって精製することで、油として表題化合物（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
（実施例４８－ｂ）４－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン
実施例４８－ａで得られた４－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。溶液に、ＴＨＦ（０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）中のボラン－テトラヒドロフラン複合体の１．０Ｍ溶液を添加した。混合物を１０時間室温で撹拌した。少量のメタノールと水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～５０：５０）によって精製することで、油として表題化合物（０．０６１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４８－ｃ）４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－アミン
実施例４８－ｂで得られた４－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした。溶液に、湿潤性の１０％パラジウム炭素（Ｍ）（６０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で５時間、室温で攪拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０～７５：２５）によって精製することで、油として表題化合物（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４８－ｄ）Ｎ－［４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
実施例４８－ｃで得られた４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－７－アミン（０．０５１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７－ｄと同じ手法で固形物として表題化合物（０．０３５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．５７（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，５Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９
２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド
（実施例４９－ａ）２－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン
メチルブロモ（２－クロロフェニル）アセテート（１．８ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を使用して実施例４７－ａと実施例４７－ｄと同じ手法で表題化合物（１．４３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た。
（実施例４９－ｂ）２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド
実施例４９－ａで得られた２－（２－クロロフェニル）－７－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）中で懸濁した。懸濁液に炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で加熱して均質な溶液を調製した。その後、イソシアン酸エチル（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をそれに添加し、混合物を２時間間５０℃で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～５０：５０）によって精製することで、油として表題化合物（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２４－３．３９（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例４９－ｃ）７－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド
実施例４９－ｂで得られた２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－ニトロ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、塩化アンモニウム（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および亜鉛（１１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間９０℃で撹拌した。不溶物を濾過した。その後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０～１００：０）によって精製することで、油として表題化合物（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１０－３．３６（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４９－ｄ）２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド
実施例４９－ｃで得られた７－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７－ｄと同じ手法で固形物として表題化合物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．５２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキサミド
（実施例５０－ａ）メチル６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（０．５０ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間１００℃で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～７０：３０）によって精製することで、固形物として表題化合物（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．０４（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．８７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５０－ｂ）メチル６－アミノ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート－水素塩化物（１／１）
実施例５０で得られたメチル６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート（０．５９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。溶液に、ジオキサン（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素を添加した。混合物を、１２時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルの添加によって希釈した。その後、沈殿した固形物を濾過によって集めた。固形物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄することで、固形物として表題化合物（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．９６（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋ （フリーとして）．
（実施例５０－ｃ）メチル６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート
実施例５０－ｂで得られたメチル６－アミノ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート－水素塩化物（１／１）（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７－ｄと同じ手法で固形物として表題化合物（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）４．０５（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５０－ｄ）６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボン酸
実施例５０－ｃで得られたメチル６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１５時間室温で撹拌した。反応溶液を１Ｎの塩酸の添加によって中和し、その後、減圧下で濃縮した。水を使用して濾過によって沈殿した固形物を集めることで、固形物として表題化合物（１３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）．
（実施例５０－ｅ）Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキサミド
実施例５０－ｄで得られた６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。溶液に、ジエチルアミン（０．０１５ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ＋ＳｉＯ２シリカ、酢酸エチル：メタノール＝１００：０～７５：２５）によって精製することで、固形物として表題化合物（４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５８ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４ （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１
Ｎ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例５１－ａ）２－ヨード－５－ニトロフェノール
３０％Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）とＤＭＳＯ（６０ｍＬ）の混合物中の２－アミノ－５－ニトロ－フェノール（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で滴下した。０．５時間５℃で撹拌後、反応混合物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（９．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）と１０％ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）とに分けた。その後、水相をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を結合させ、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製することで、固形物として表題化合物（３．７５ｇ、７２％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５１－ｂ）６－ニトロ－２－フェニル－１－ベンゾフラン
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２－ヨード－５－ニトロフェノール（２．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニル－ベンゼン（３．１８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（水中のＡＣＮ、１０％～９５％、６０分）によって精製することで、固形物として表題化合物（２．１７ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，３Ｈ）．
（実施例５１－ｃ）２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－アミン
ＥＡ（１００ｍＬ）中の６－ニトロ－２－フェニル－１－ベンゾフラン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。バルーンＨ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（水中のＡＣＮ、５％～９５％、６０分）によって精製することで、固形物として表題化合物（７０ｍｇ、収率８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９－６．０７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３，４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５１－ｄ）フェニル（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）カルバメート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－アミン（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（２３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によって精製することで、粗製の表題化合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
（実施例５１－ｅ）Ｎ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のフェニル（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ピコリルアミン（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。結合した有機相をブラインで洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、固形物として表題化合物（３１ｍｇ、収率：４５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６．１（ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２
Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例５２－ａ）５－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（３－メトキシフェニル）エテニル］フェノール
ジエチル［（３－メトキシフェニル）メチル］ホスフェート（７７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かした。溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５８６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌した。反応溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌの添加によっておよそ４に調節し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（５１４ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５２－ｂ）６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン
（実施例５２－ａ）で得られた５－ブロモ－２－［（Ｅ）－２－（３－メトキシフェニル）エテニル］フェノール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。溶液に、ＴＨＦ（１．６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のボラン－テトラヒドロフラン複合体のおよそ０．９ｍｏｌ／Ｌの溶液を氷冷却下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。３０％の水性の過酸化水素水（３７２μＬ、３．３ｍｍｏｌ）と５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（６５５μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、氷冷却下で反応溶液に添加した。混合物は１時間４０℃で撹拌した。チオ硫酸ナトリウムと水の飽和水溶液を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、粗製生成物（１９１ｍｇ）を得た。得られた粗製生成物（１９０ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。溶液に、トリフェニルホスフィン（２３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（２０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を氷冷却下で添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９９～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（４６ｍｇ、２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．８６，８．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８６，９．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－７．０７（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５２－ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］カルバメート
（実施例５２－ｂ）で得られた６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（４６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）に溶かした。溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９９～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（４６ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５０，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３８，９．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８－７．１１（ｍ，６Ｈ），７．１９－７．３４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
（実施例５２－ｄ）２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－アミン
（実施例５２－ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］カルバメート（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～５：９５）によって精製することで、粗製表題化合物を得た。
（実施例５２－ｅ）Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例５２－ｄ）で得られた２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－アミン（０．１３ｍｍｏｌ）の粗製生成物を、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かした。溶液に、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニル［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間９０℃で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝２：９８～３：９７）によって精製することで、表題化合物（３５ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９０，８．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６２，９．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．７４（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
Ｎ－［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア）
（実施例５３－ａ）１－［４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェニル］エタノ－１－オン
１－（４－ブロモ－２－ヒドロキシ－フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした。溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（２１０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、氷冷却下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（４８４ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５３－ｂ）４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）－１－［１－（３－メトキシフェニル）プロプ－１－エン－２－イル］ベンゼン
ジエチル［（３－メトキシフェニル）メチル］ホスホネート（４２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン液体中の６３ｗｔ％の分散液）（６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（実施例５３－ａ）で得られた１－［４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェニル］エタノ－１－オン（２８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～２０：８０）によって精製することで、表題の異性体混合物（２８５ｍｇ、７２％）を得た。
（実施例５３－ｃ）５－ブロモ－２－［１－（３－メトキシフェニル）プロプ－１－エン－２－イル］フェノール
（実施例５３－ｂ）で得られた４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）－１－［１－（３－メトキシフェニル）プロプ－１－エン－２－イル］ベンゼン（２８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。反応溶液のｐＨを、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によっておよそ４に調節し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、表題の異性体混合物（２３３ｍｇ、９５％）を得た。
（実施例５３－ｄ）５－ブロモ－２－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－ヒドロキシ－１－（３－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］フェノール
（実施例５３－ｃ）で得られた５－ブロモ－２－［１－（３－メトキシフェニル）プロプ－１－エン－２－イル］フェノール（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶かした。溶液に、ＴＨＦ（１．７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中のボラン－ＴＨＦ複合体のおよそ０．９ｍｏｌ／Ｌを氷冷却下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。５ＮのＮａＯＨおよび３０％の水性の過酸化水素水を氷冷却下でそれに添加し、混合物を１時間４０℃で撹拌した。水とチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液をそれに添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～１５：８５）によって精製することで、表題化合物を含む（２２６ｍｇ、９３％）異性体混合物を得た。
（実施例５３－ｅ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン
（実施例５３－ｄ）で得られた５－ブロモ－２－［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－ヒドロキシ－１－（３－メトキシフェニル）プロパン－２－イル］フェノール（２２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の異性体混合物をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かした。溶液に、トリフェニルホスフィンホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とビス（２－メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を氷冷却下で添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。水、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、および１ＮのＨＣｌをそれに添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（１２５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），３．３３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－７．０６（ｍ，６Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５３－ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］カルバメート
（実施例５３－ｅ）で得られた（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－６－ブロモ－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶かした。溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９９～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（９２ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３－７．０５（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
（実施例５３－ｇ）（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－アミン
（実施例５３－ｆ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］カルバメート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。
（実施例５３－ｈ）Ｎ－［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア）
（実施例５３－ｇ）で得られた（２Ｓ＊，３Ｓ＊）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－アミン（０．１３ｍｍｏｌ）の粗製生成物を、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶かした。溶液に、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニル［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間９０℃で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：９９～３：９７）によって精製することで、表題化合物（３５ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），３．４０ （ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．３０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９３－７．００（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３２（ｍ，３Ｈ），８．５３－８．５７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
Ｎ－（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例５４－ａ）［４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノール
（実施例５３－ａ）と同じ手法で得られた４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１０００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶かした。溶液に、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中の１ｍｏｌ／Ｌの臭化フェニルマグネシウムを氷冷却下で添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（１２５９ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），５．０５－５．１６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．４２（ｍ，８Ｈ）．
（実施例５４－ｂ）［４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノン
（実施例５４－ａ）で得られた［４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノール（１２５６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（３７６８ｍｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。反応溶液をセライトに通して濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、表題化合物（７８５ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３１（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５４－ｃ）４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）－１－（１－フェニルエテニル）ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。溶液に、ヘキサン（０．８８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の１．６ｍｏｌ／ｌのｎ－ブチルリチウムを－７８℃で添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。再び－７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（実施例５４－ｂ）で得られた［４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェニル］（フェニル）メタノン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液をそれに添加し、混合物を氷冷却下で３時間撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、ジエチルエーテルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、表題化合物（２７２ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．３３（ｍ，８Ｈ）．
（実施例５４－ｄ）５－ブロモ－２－（１－フェニルエテニル）フェノール
（実施例５４－ｃ）で得られた４－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）－１－（１－フェニルエテニル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５３－ｃと同じ手法で粗製表題化合物を得て、それ以上精製することなく次の反応で使用した。
（実施例５４－ｅ）５－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）フェノール
（実施例５４－ｄ）で得られた５－ブロモ－２－（１－フェニルエテニル）フェノールの粗製生成物を使用して、（実施例５３－ｄ）と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５～４０：６０）によって精製することで、表題化合物（２７ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２２－４．４４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ－Ｈ］＋．
（実施例５４－ｆ）６－ブロモ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン
（実施例５４－ｅ）で得られた５－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）フェノール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して（実施例５３－ｅ）と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１５：８５）によって精製することで、表題化合物（１６ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，７．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６－５．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，０．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例５４－ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）カルバメート
（実施例５４－ｆ）で得られた６－ブロモ－３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して（実施例５３－ｆ）と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～１０：９０）によって精製することで、表題化合物（３５ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｓ，９Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，７．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．６８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例５４－ｈ）Ｎ－（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
（実施例５４－ｇ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）カルバメート（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して、（実施例５３ｇ－）と（実施例５３－ｈ）と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝２：９８～７：９３）によって精製することで、表題化合物（３１ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４２－４．４８（ｍ，３Ｈ），４．５８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．３０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３６（ｍ，７Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド
（実施例５５－ａ）エチル６－ブロモ－１－ベンゾフラン－３－カルボキシレート
４－ブロモ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（１５００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍＬ）に溶かした。溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１３９３μＬ、１３．４ｍｍｏｌ）とホウフッ化水素酸（４７μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間室温で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸留した。その後、濃硫酸（０．７５ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を１５分間室温で撹拌した。ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、その後、ジクロロメタンを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製の表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００～８：９２）によって精製することで、表題化合物（１６６４ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），４．４１ （ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
（実施例５５－ｂ）６－ブロモ－１－ベンゾフラン－３－カルボン酸
（実施例５５－ａ）で得られたエチル６－ブロモ－１－ベンゾフラン－３－カルボキシレート（１２６１ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液に、５ＮのＮａＯＨ（２．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。１ＮのＨＣｌと水の添加によって反応溶液を酸性にした。沈殿した固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、その後、減圧下で乾燥させることで、粗製生成物（１０７６ｍｇ、９５％）を得て、これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ－Ｈ］＋．
（実施例５５－ｃ）６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド
（実施例５５－ｂ）で得られた６－ブロモ－１－ベンゾフラン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。溶液に、ジエチルアミン（２６０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ－ＭＭ・Ｈ２Ｏ（６３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応溶液に添加し、その後、酢酸エチルを使用して分割操作を行った。有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。その後、溶媒を減圧下で蒸留することで、粗製表題化合物（４４２ｍｇ、９０％）を得て、それをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
（実施例５５－ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル［３－（ジエチルカルバモイル）－１－ベンゾフラン－６－イル］カルバメート
（実施例５５－ｃ）で得られた６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド（４４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、（実施例５３－ｆ）と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０～５０：５０）によって精製することで、表題化合物（４８１ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），６．５６－６．６３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５５－ｅ）Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド
（実施例５５－ｄ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル［３－（ジエチルカルバモイル）－１－ベンゾフラン－６－イル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して、（実施例５３－ｇ）と（実施例５３－ｈ）と同じ手法で粗製表題化合物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル＋シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝２：９８～７：９３）によって精製することで、表題化合物（１８ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３－１．３３（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），６．２１－６．３４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボキサミド
６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とｎ－エチルベンジルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例５０－ｅと同じ手法で固形物として表題化合物（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１８－１．２６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．２１－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７
Ｎ－［３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア
６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５０－ｅと同じ手法で固形物として表題化合物（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８６－２．０２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１
４－ニトロフェニル［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバメート
ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。溶液に、ピリジン（２．３ｍＬ、２９ミリモル）と４－ピコリルアミン（２．４ｇ、２２ミリモル）を添加した。混合物を３時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ジエチルエーテル／ジクロロメタン（１／１）の混合溶液で洗浄することで、固形物として表題化合物（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
（実験例１）ＮＡＭＰＴ酵素を活性化効果に関する研究（インビトロの無細胞酵素アッセイ）
ＮＡＭＰＴ酵素アッセイは、ＮＡＭＰＴ酵素によって生成されたニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を蛍光物質に化学的に変換し、この蛍光物質の蛍光強度をＮＭＮ生成量の指標として使用することにより、Ｆｏｒｍｅｎｔｉｎｉらの方法（Ｆｏｒｍｅｎｔｉｎｉ Ｌ． ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ７７ （２００９）１６１２－２０）に準じて行われた。以下に手順が概説される。ＮＡＭＰＴ酵素反応は、ポリプロピレン３８４ウェルＶ型ブラックプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）を使用して行われた。ＮＡＭＰＴ活性は、試験化合物の存在下または不在下で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．１％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．００５％のＴｗｅｅｎ ２０、０．１２ｍＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、５μＭのニコチン酸アミド（ＮＡＭ）、６．２５μＭのホスホ－リボシルピロ－ホスフェート（ＰＲＰＰ）、０．０４Ｕ／ｍＬのピロホスファターゼ、および２ｎｇ／ｍＬのヒトＮＡＭＰＴ酵素を含有しているアッセイ緩衝液中で測定された。２５℃の１時間のインキュベーション後、酵素反応は、２ＭのＫＯＨ５μＬと２０％アセトフェノン溶液５μＬの添加によって終了した。その後、８８％のギ酸２２μＬを添加し、混合物を暗やみで３０分でさらにインキュベートした。ＮＡＭＰＴ酵素活性は、試験化合物処置群の反応からの蛍光強度（Ｅｘ３８０ｎｍ／Ｅｍ４５０ｎｍ）と、ＮＡＭＰＴ酵素のない対照反応からの蛍光強度との間の差として計算された。
［ＮＡＭＰＴ酵素活性］＝［試験物質処置群の蛍光強度］－［ＮＡＭＰＴ酵素のない対照反応の平均蛍光強度］
各化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（表１）を使用することにより、様々な濃度で化合物の酵素活性から計算された。
（実験例２）細胞内のＮＡＤ＋レベルに対するＮＡＭＰＴアクチベーターの効果に関する研究（インビトロの細胞ベースのアッセイ）
ＨＥＫ２９３Ａ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、および抗生物質－抗真菌剤［反応媒体］を含有しているダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（高グルコース））において培養した。試験の前日、９６ウェルのポリ－Ｄリジンでコーティングしたプレートに、３．０×１０４細胞／８０μＬの比率でＨＥＫ２９３Ａ細胞を播種し、ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した。試験の日に、反応媒体を使って最終濃度の５倍の濃度に希釈した試験化合物をそれぞれ、２０μＬ／ウェルの比率で添加し、細胞を３時間さらに培養した。培地の除去後、細胞を、１％のドデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＤＴＡＢ）を含有している５０μＬ／ウェルの重炭酸塩ベース緩衝液（１００ｍＭの炭酸ナトリウム、２０ｍＭの炭酸水素ナトリウム、１００ｍＭのニコチン酸アミド、２０ｍＭのトリトンＸ－１００）で溶解させた。細胞抽出液中のＮＡＤ＋内容物を、メーカーの説明書に従ってＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏアッセイキットを使用して、測定した。以下に手順が概説される。２０μＬ溶解物を分離させ、０．４ＮのＨＣＬ１０μＬをそれに添加し、その後、１５分間６０°Ｃでインキュベートし、その後、１０分間２５°Ｃでインキュベートした。０．５ＭのＴｒｉｚｍａベース溶液の添加によって混合物を中和し、その後、蒸留水を用いて１０倍に希釈した。希釈した試料１５μＬを３８４ウェルブラックプレート中のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ－Ｇｌｏ試薬の等量（１５μＬ）と混合し、混合物を暗やみで３０分間インキュベートした。その後、化学発光強度を測定した。
化合物のＥＣ５０値の計算については、ビヒクル対照群の平均はバックグラウンドとして各値から引かれた。各化合物のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用することにより、様々な濃度で化合物の計算値から計算された（表２）。
（試験例１）正常なマウス中の組織ＮＡＤ＋レベルでのＮＡＭＰＴアクチベーターの評価
０．５％ＭＣ、または０．５％ＭＣで調製された実施例２の化合物が、７週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに３０または１００ｍｇ／ｋｇで経口投与された。投与の２４時間後、各マウスを失血により屠殺した。肝臓、腓腹筋、ヒラメ筋、および褐色脂肪組織を採取した。各組織を、その重量あたり１０倍量または１００倍量の２Ｍの過塩素酸でホモジナイズした。その後、試料を遠心分離し、上清を５Ｍの水酸化ナトリウムで中和した。過塩素酸カリウムを除去した後、ＬＣ／ＭＳを用いて試料の上清中のＮＡＤ＋濃度を測定した。各組織中のＮＡＤ＋濃度を図１に示す。
図１の結果は、実施例２の化合物を用いる処理が、マウスの肝臓、腓腹筋、ヒラメ筋、および褐色脂肪組織においてＮＡＤ＋レベルを上昇させたことを示していた。
（試験例２）食事誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおける組織ＮＡＤ＋レベルに対するＮＡＭＰＴアクチベーターの評価
７週齢からの精製高脂肪食（Ｄ１２４５１）により誘導された病的肥満状態を有する４７週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ ＤＩＯマウス（高脂肪負荷肥満症マウスモデル）に、０．５％ＭＣで調製した実施例２の化合物を３０または１００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与した。投与の２４時間後、各マウスを失血により屠殺した。肝臓、腓腹筋、ヒラメ筋、および褐色脂肪組織を採取した。各組織を、その重量あたり１０倍量または１００倍量の２Ｍの過塩素酸でホモジナイズした。その後、試料を遠心分離し、上清を５Ｍの水酸化ナトリウムで中和した。過塩素酸カリウムを除去した後、ＬＣ／ＭＳを用いて試料の上清中のＮＡＤ＋濃度を測定した。各組織中のＮＡＤ＋濃度を図２に示す。
図２の結果は、実施例２の化合物を用いる処置が、組織中のＮＡＤ＋レベルが低下したＤＩＯマウスの肝臓、腓腹筋、ヒラメ筋、および褐色脂肪組織中のＮＡＤ＋レベルを上昇させたことを示した。
（試験例３）ＤＩＯマウスのエネルギー消費に対するＮＡＭＰＴアクチベーターの評価
４８週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ ＤＩＯマウスを各群４匹ずつ含む２つの群に分けた。各マウスを個別の住居で３日間順応させ、一晩絶食させた。翌朝、０．５％ＭＣで調製した実施例２の化合物を１日１回１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ビヒクル群を上記と同様に０．５％ＭＣで処理した）。 酸素消費量（ＶＯ２）と二酸化炭素出力（ＶＣＯ２）を、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐ．）を用いて、約７３時間（絶食下で約９時間（９時－１８時の順）、給餌下で約６４時間（２日後の１８時－１０時の順））測定した。
結果を図３に示す。図３の結果は、ビヒクル群と比較して、実施例２の化合物を用いる処置が重量当たりの酸素消費量を増加させたことを示している。
（試験例４）ＮＡＭＰＴアクチベーターの抗肥満効果の評価（ＤＩＯマウス、自由食）
４５週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ ＤＩＯマウスをそれぞれ１週間、個別の住居で順応させた。その後、順応化期間中の体重、体重変化量、および餌の摂取量を指標として、６匹のマウスを２群に分けた。各マウスに、個体飼育下で３週間、精製高脂肪食（Ｄ１２４５１）を自由に与えた。試験開始日から３週間、０．５％ＭＣで調製した実施例２の化合物を１日１回３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ビヒクル群は上記と同様に０．５％ＭＣで処置された）。試験群間で体重を比較した。
図４の結果から、実施例２の化合物を用いる処置は、ビヒクル群と比較して、肥満のマウスで体重を減少させる効果があることが確認された。
（試験例５）ＤＩＯマウス－２における組織ＮＡＤ＋レベルに対するＮＡＭＰＴアクチベーターの効果
４７週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ ＤＩＯマウスに、０．５％ＭＣで調製した実施例２の化合物を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ビヒクル群は上記と同様に０．５％ＭＣで処置された）。投与の２４時間後、各マウスを失血により屠殺した。心臓、腎臓、脾臓、肺、および白色脂肪組織を採取した。対照について、上記のような同じ臓器を８週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスから採取した。各組織を、その重量あたり１０倍量または１００倍量の２Ｍの過塩素酸でホモジナイズした。その後、試料を遠心分離し、上清を５Ｍの水酸化ナトリウムで中和した。過塩素酸カリウムを除去した後、ＬＣ／ＭＳを用いて試料の上清中のＮＡＤ＋濃度を測定した。各組織中のＮＡＤ＋濃度を図５に示す。
図５の結果は、肥満や加齢により白色脂肪組織でＮＡＤ＋量が減少する傾向があるのに対し、実施例２の化合物の投与の２４時間後にＤＩＯマウスの主要組織ではＮＡＤ＋量が増加していることを示している。
（試験例６）網膜（正常なマウス）中のＮＡＤ＋レベルに対するＮＡＭＰＴアクチベーターの効果
８週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ ＤＩＯマウスに、０．５％ＭＣで調製した実施例２の化合物を３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した（ビヒクル群は上記と同様に０．５％ＭＣで処置された）。投与の４時間後、各マウスを失血により屠殺した。両眼から網膜を採取した。網膜（試料あたり４つの眼のプール）を、網膜組織重量あたり２Ｍの過塩素酸の１００倍量でホモジナイズした。その後、試料を遠心分離し、上清を５Ｍの水酸化ナトリウムで中和した。過塩素酸カリウムを除去した後、ＬＣ／ＭＳを用いて上清試料中のＮＡＤ＋濃度を測定した。各群の網膜組織中のＮＡＤ＋濃度を図６に示す。
図６の結果は、実施例２の化合物の投与の４時間後に、網膜中のＮＡＤ＋レベルが上昇したことを示した。
（試験例７）ＷＫＹラットの強制水泳試験における不動時間に対するＮＡＭＰＴアクチベーターの評価
ウィスター京都（ＷＫＹ）ラット系統は内因性の抑うつ様表現型を示し、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が抗うつ剤のような効果をもたらさなかった実験的な治療抵抗性うつ病モデルとして提案されてきた。このモデルでは、ケタミンは迅速かつ長期的な抗うつ薬様作用を示した。
予備強制水泳試験（ＦＳＴ）は、メインのＦＳＴの１日前に実施された。６週齢のオスＷＫＹラットを個別に水を含んでいるアクリルシリンダー（直径：１８０ｍｍ、高さ：４００ｍｍ、水深：２５０ｍｍ、水温：２３±１℃）に１５分間入れた。
翌日、６分間のメインＦＳＴを予備ＦＳＴと同じ手法で実施した。０．５％ＭＣで調製された実施例２の懸濁液の化合物２を、メインＦＳＴの２時間前に３０、１００、または３００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。生理食塩水で調製されたケタミンを、メインＦＳＴの０．５時間前に５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。
水中のメインＦＳＴの行動をビデオカメラで撮影した。ラットの不動姿勢を目視で評価し、総不動時間を測定した。各群の不動時間を図７に示す。図７は、ＷＫＹラットの強制水泳試験における不動時間に対する化合物２とケタミンの効果を比較したものである。ケタミン群は、ｔ検定によりビヒクル対照と比較された（平均±ＳＥＭ、ｎ＝１６）。各化合物２の群は、ダネットの検定によりビヒクル対照と比較された（平均±ＳＥＭ、ｎ＝１６）。
図７の結果は、１００ｍｇ／ｋｇと３００ｍｇ／ｋｇの化合物２を用いる処理が、５ｍｇ／ｋｇのケタミンと同様に、ビヒクル対照と比較して、不動時間を有意に短縮し、抗うつ剤のような効果を反映していることがわかった。
産業上の利用可能性
本発明は、組織内のＮＡＤ＋レベルを増加させることにより、ＮＡＤ＋レベルの低下に関連付けられる疾患や疾病を改善することができる薬剤を提供するものである。本発明は、体重増加を抑制し、体内のエネルギー消費量の増加による肥満を改善し、肝臓、心臓、腎臓、骨格筋、網膜などの主要な臓器におけるＮＡＤ＋レベルの低下に関連する他の疾患や疾病や機能障害を改善するための新規な安全で効果的な方法を提供するものである。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
    式中、
    は、
    であり、
    環Ｂは、
    であり、
    Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子であり、
    Ｒ２は、水素原子、１つ以上のＹで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ３は、水素原子、シアノ基、１つ以上のＹで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、１つ以上のＺで各々随意に置換されるＣ１－Ｃ４アルキルカルボニル基あるいはＣ１－Ｃ４アルキル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚであり、
    Ｙはそれぞれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基から独立して選択され、
    Ｚはそれぞれ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル基、および、１つ以上のＷで各々随意に置換されるアミノ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
    Ｗはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フェニルで置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基から独立して選択される、医薬組成物。
  2. Ａが
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ａが
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. Ａが
    である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. Ｂが
    である、請求項１から４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  6. Ｒ１が水素原子またはフッ素原子である、請求項１から５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  7. Ｒ２が、水素原子、１つのＹで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、あるいはピロール基、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    ここでＹは、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、および、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基から選択される、請求項１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  8. Ｒ２が、水素原子、１つのＹで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、あるいはピリジニル基、またはＣ１－Ｃ３アルキル基であり、
    ここでＹは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、２－メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２－メトキシエチル基、および塩素原子から選択される、請求項１から６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  9. Ｒ３が、水素原子、シアノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のＹで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、１つ以上のＺで各々随意に置換されるエチルカルボニル基あるいはメチル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚであり、
    ここでＹはそれぞれ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ３アルキルスルホニル基、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル基、および、Ｃ １ －Ｃ ３ アルコキシ基で各々置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基から独立して選択され、
    Ｚはそれぞれ、Ｃ１－Ｃ２アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および、１つ以上のＷで各々随意に置換されるアミノ基またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
    Ｗはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フェニルで置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基から独立して選択される、請求項１から８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  10. Ｒ３が、水素原子、シアノ基、Ｎ－メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、２－メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚであり、
    ここでＺは、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および１つ以上のＷで随意に置換されるアミノ基から選択され、ならびに、
    Ｗはそれぞれ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、メチルフェニル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ１－Ｃ３アルキル基から独立して選択される、請求項１から８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が、
    Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（２－メチルフェニル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）ウレア、
    Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（１－メチルシクロプロピル）－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（５－フルオロ－２－フェニル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（２－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    メチル［２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル］アセテート、
    Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－｛２－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［１－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－｛１－［（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル］－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－５－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド、
    Ｎ－［１－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ウレア、
    Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（２－ブチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（１－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］－Ｎ’－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝ウレア、
    Ｎ－（２－フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（３－メチル－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（３－シアノ－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    ４－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［（１，３－オキサゾール－５－イル）メチル］－Ｎ’－（２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）ウレア、
    Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（３－メチル－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－｛２－［３－（メタンスルホニル）フェニル］－２Ｈ－インダゾール－６－イル｝－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（３－シアノ－２－フェニル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－２－フェニル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－フェニル－３－（ピロリジン－１－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［３－シアノ－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（２－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［４－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    ２－（２－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－７－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－７－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（３－フェニル－５－プロパノイル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，５－ベンズオキサゼピン－８－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（１－アセチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンズオキサゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［２－（３－メトキシフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－（３－メトキシフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ－（３－フェニル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレア、
    Ｎ，Ｎ－ジエチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－６－（｛［（ピリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝アミノ）－１，２－ベンズオキサゾール－３－カルボキサミド、および
    Ｎ－［３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）－１，２－ベンズオキサゾール－６－イル］－Ｎ’－［（ピリジン－４－イル）メチル］ウレアからなる群から選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物が、
    からなる群から選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    は、
    であり、
    環Ｂは、
    であり、
    Ｒ １ は、水素原子またはハロゲン原子であり、
    Ｒ ２ は、水素原子、１つ以上のＹで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、またはＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換されるＣ １ －Ｃ ６ アルキル基であり、
    Ｒ ３ は、水素原子、シアノ基、１つ以上のＹで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、１つ以上のＺで各々随意に置換されるＣ １ －Ｃ ４ アルキルカルボニル基あるいはＣ １ －Ｃ ４ アルキル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚであり、
    Ｙはそれぞれ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ基、フェニル基、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルスルホニル基、Ｃ １ －Ｃ ３ ハロアルキル基、ハロゲン原子、および、Ｃ １ －Ｃ ３ アルコキシ基で置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基またはＣ １ －Ｃ ３ アルコキシ基から独立して選択され、
    Ｚはそれぞれ、Ｃ １ －Ｃ ３ アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、Ｃ １ －Ｃ ４ アルコキシカルボニル基、および、１つ以上のＷで各々随意に置換されるアミノ基またはＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
    Ｗはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル基、フェニルで置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基から独立して選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｂが
    である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. Ａが
    である、請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. Ａが
    である、請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. Ａが
    である、請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. Ｒ １ が水素原子またはフッ素原子である、請求項１３から１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. Ｒ ２ が、水素原子、１つのＹで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、あるいはピロール基、またはＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基であり、
    ここでＹは、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ３ ハロアルキル基、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルスルホニル基、Ｃ １ －Ｃ ３ アルコキシ基、および、Ｃ １ －Ｃ ３ アルコキシ基で置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基またはＣ １ －Ｃ ３ アルコキシ基から選択される、請求項１３から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. Ｒ ２ が、水素原子、１つのＹで各々随意に置換されるフェニル基、ピラゾリル基、あるいはピリジニル基、またはＣ １ －Ｃ ３ アルキル基であり、
    ここでＹは、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、２－メトキシエトキシ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２－メトキシエチル基、および塩素原子から選択される、請求項１３から１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. Ｒ ３ が、水素原子、シアノ基、Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル基、１つ以上のＹで各々随意に置換されるフェニル基あるいはヘテロアリール基、１つ以上のＺで各々随意に置換されるエチルカルボニル基あるいはメチル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚであり、
    ここでＹはそれぞれ、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ３ アルコキシ基、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルスルホニル基、Ｃ １ －Ｃ ３ ハロアルキル基、およびＣ １ －Ｃ ３ アルコキシ基で各々置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基またはＣ １ －Ｃ ３ アルコキシ基から独立して選択され、
    Ｚはそれぞれ、Ｃ １ －Ｃ ２ アルコキシ基、ジオキサニル基、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および、１つ以上のＷで各々随意に置換されるアミノ基またはＣ ３ －Ｃ ６ シクロアルキルアミノ基から独立して選択され、
    Ｗはそれぞれ、フェニル基、ヘテロアリール基、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル基、フェニルで置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基から独立して選択される、請求項１３から２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. Ｒ ３ が、水素原子、シアノ基、Ｎ－メチルピラゾリル基、フェニル基、メチル基、２－メトキシエチル基、ジオキサニルメチル基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｚであり、
    ここでＺは、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、および１つ以上のＷで随意に置換されるアミノ基から選択され、ならびに、
    Ｗはそれぞれ、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル基、メチルフェニル基、およびヘテロアリール基で置換されるＣ １ －Ｃ ３ アルキル基から独立して選択される、請求項１３から２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 以下の群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 請求項１３から２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  25. 前記医薬組成物が、
    経口投与、静脈内注射、皮下注射、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与のために製剤化される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記医薬組成物が、錠剤、またはカプセル剤として提供される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  27. ＮＡＭＰＴ活性により媒介される疾患または疾病の処置あるいは予防のための薬剤の製造における、請求項１から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
  28. 前記疾患または疾病は、代謝障害、心血管疾患、腎疾患、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、眼疾患、または筋消耗障害である、請求項２７に記載の使用。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019297453A1 (en) 2018-07-05 2021-02-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Fused ring compound having urea structure
WO2021207343A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Rheos Medicines, Inc. Malt1 inhibitors and uses thereof
CN113372276B (zh) * 2021-05-25 2022-04-22 三峡大学 吲唑类衍生物及其应用
CN113666862B (zh) * 2021-08-18 2024-05-31 山东大学 一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法
WO2024061340A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 Sironax Ltd. Nampt modulators, preparations, and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108729A1 (ja) 2003-06-03 2004-12-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−a］ピリミジン−２−イルウレア誘導体とその用途
WO2007086584A1 (ja) 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 Ｐ１３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
JP2010518162A (ja) 2007-02-13 2010-05-27 シェーリング コーポレイション α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての３，４−ジヒドロ−Ｌ，４−ベンゾオキサジン、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体
WO2013018733A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 富士フイルム株式会社 １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3128280A (en) 1959-10-23 1964-04-07 Searle & Co 1-(alkoxylated/halogenated phenyl)-3-pyridylmethylureas
US4001256A (en) 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
AU1682897A (en) 1995-12-29 1997-07-28 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
JPWO2007069565A1 (ja) 2005-12-12 2009-05-21 小野薬品工業株式会社 二環式複素環化合物
BR112012021806A2 (pt) * 2010-03-01 2015-09-08 Myrexis Inc compostos e seus usos terapêusticos.
US20130317027A1 (en) 2010-03-01 2013-11-28 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
TW201217359A (en) 2010-09-03 2012-05-01 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
BR112013005108A2 (pt) 2010-09-03 2016-05-10 Forma Tm Llc compostos e composições de guanidina para a inibição de nampt
CN102670625B (zh) 2011-03-18 2014-05-28 中国人民解放军第二军医大学 一种脲类化合物的应用
MX2013012760A (es) 2011-05-04 2014-03-12 Forma Tm Llc Nuevos compuestos y composiciones para la inhibicion de nampt.
JP5878178B2 (ja) 2011-09-30 2016-03-08 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
WO2014111871A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
CA2914040A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
WO2016198698A2 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Cnic Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii P38 inhibitors for the treatment and prophylaxis of liver cancer
US11452717B2 (en) 2017-01-10 2022-09-27 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) and uses thereof
AU2019297453A1 (en) 2018-07-05 2021-02-25 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Fused ring compound having urea structure

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108729A1 (ja) 2003-06-03 2004-12-16 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−a］ピリミジン−２−イルウレア誘導体とその用途
WO2007086584A1 (ja) 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
JP2010518162A (ja) 2007-02-13 2010-05-27 シェーリング コーポレイション α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての３，４−ジヒドロ−Ｌ，４−ベンゾオキサジン、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体
WO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2009-10-22 塩野義製薬株式会社 Ｐ１３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
WO2013018733A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 富士フイルム株式会社 １，５－ナフチリジン誘導体又はその塩
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Liu, Feng 他，Exploiting an Allosteric Binding Site of PRMT3 Yields Potent and Selective Inhibitors，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，56(5),，2110-2124
REGISTRY（STN）[online]，2013.12.25[検索日 2023.05.01] CAS登録番号 1503328-38-8

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