CN112654608B - 具有脲结构的稠环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及表现出优异的NAMPT激活作用的具有脲结构的新型稠环化合物，以及使用该化合物治疗/预防代谢紊乱、心血管和肾脏疾病、线粒体疾病、神经变性疾病、眼病和肌肉萎缩病症的方法。本发明提供了由以下式(I)表示的化合物或药理学上可接受的盐：式(I)，其中A、B、R1、R2和R3代表与权利要求中相同的含义。

Description

具有脲结构的稠环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年7月5日提交的第62,694,373号美国申请的权益，该美国临时申请特此通过引用整体并入本文。
联合研究协议声明
所请求保护的发明的主题是根据Daiichi Sankyo Company,Limited和SanfordBurnham Prebys Medical Discovery Institute或其代表按照35U.S.C.§102(c)含义的联合研究协议开展的活动而做出的，该协议在请求保护的发明的有效申请日之时或之前有效。
技术领域
本发明涉及具有脲结构的稠环化合物，或其药理学上可接受的盐。
背景技术
烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)是参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的哺乳动物生物合成途径的必需细胞内酶，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是参与三磷酸腺苷(ATP)产生和氧化还原代谢的辅酶。该途径包括NAMPT催化的从烟酰胺(NAM)合成烟酰胺单核苷酸(NMN)的第一限速步骤，第二步是由烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)催化的烟酰胺单核苷酸向NAD+的后续转化。已经确定，组织中的NAD+消耗不可避免地抑制ATP的生成，这继而破坏细胞内能量稳态，最终导致细胞死亡和器官损伤。在包括若干临床研究在内的数个缺血性中风模型中，已显示NAMPT的上调是对NAD+水平降低的响应。
除了其在细胞内能量产生中的作用外，NAMPT还作为NAD+依赖性酶，如sirtuin(SIRT)和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的辅助底物起作用。SIRT信号传导是对抗各种应激、细胞代谢稳态、存活和衰老的关键内源防御元素。PARP蛋白家族参与许多细胞过程，如DNA修复、基因组稳定性和程序性细胞死亡。PARP1是最丰富的PARP成员，其感测DNA损伤并消耗NAD+来合成聚(ADP-核糖)，以便募集DNA修复蛋白并执行其他功能。
已知可以通过包括生物周期节律、饮食、热量摄取限制、应激、衰老和疾病在内的各种刺激来调节NAMPT的表达和活性(非专利文献1，非专利文献2)。
引用列表
非专利文献
NPL 1：Yoshino,J.等人.Cell Metab.2018；27(3):513-528
NPL 2：Rajman,L.等人.Cell Metab.2018；27(3):529-547
发明内容
技术问题
本发明人对具有NAMPT激活作用的化合物进行了认真的研究，因此通过发现具有特定脲结构的稠环化合物具有优异的NAMPT激活作用而完成了本发明。
问题的解决方案
具体而言，本发明提供了：
[1]
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
为/>
环B表示在环中含有一个或多个杂原子的双环；
R1表示氢原子或卤素原子；
R2表示氢原子，各自任选地被一个或多个选自以下组Y的基团取代的苯基或杂芳基，和任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或不存在；
R3表示氢原子；氰基；各自任选地被一个或多个选自以下组Y的基团取代的苯基或杂芳基；任选地被一个或多个选自以下组Z的基团取代的C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基；和被选自以下组Z的基团取代的羰基；或不存在；
组Y由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基、卤素原子和各自被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基组成；
组Z由C1-C3烷氧基、二噁烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、C1-C4烷氧基羰基和各自任选地被一个或多个选自以下组W的基团取代的氨基或C3-C6环烷基氨基组成；且
组W由苯基、杂芳基、C1-C3烷基、被苯基取代的C1-C3烷基和被杂芳基取代的C1-C3烷基组成。
[2]
[1]的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
[3]
[1]的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
[4]
[1]的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
[5]
[1]-[4]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中B为下式中的任一个：
[6]
[1]-[5]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子或氟原子。
[7]
[1]-[6]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢原子；任选地被选自以下组Y的基团单取代的苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基团；任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；或不存在；且
组Y由苯基、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷氧基和被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基组成。
[8]
[1]-[6]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢原子；各自任选地被选自以下组Y的基团单取代的苯基、吡唑基或吡啶基；C1-C3烷基；1-甲基-环丙基；或不存在；且
组Y由C1-C4烷基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、苯基、三氟甲基、二氟甲基、2-甲氧基乙基和氯原子组成。
[9]
[1]-[8]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子；氰基；C1-C4烷基；各自任选地被一个或多个选自以下组Y的基团取代的苯基或杂芳基；各自任选地被一个或多个选自以下组Z的基团取代的甲基羰基或甲基；和被选自以下组Z的基团取代的羰基；或不存在；
组Y由C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基、卤素原子和各自被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基组成；
组Z由C1-C2烷氧基、二噁烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和各自任选地被一个或多个选自以下组W的基团取代的氨基或C3-C6环烷基氨基组成；且
组W由苯基、杂芳基、C1-C3烷基、被苯基取代的C1-C3烷基和被杂芳基取代的C1-C3烷基组成。
[10]
[1]-[8]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氢原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二噁烷基甲基或任选地被一个或多个选自以下组Z的基团取代的羰基；
组Z由任选地被一个或多个选自以下组W的基团取代的氨基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基组成；且
组W由C1-C3烷基、甲基苯基和被杂芳基取代的C1-C3烷基组成。
[11]
[1]的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)脲，
N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
[2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯，
N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，
N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲，
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲，
N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲，
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲，
N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2H-吲唑-3-甲酰胺，
N-[2-苯基-3-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺，
N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-苯基-5-丙酰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(1-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺，
N-(2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(2S,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺，
N-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲N-苄基-N-乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺，和
N-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1,2-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲。
[12]
一种药物组合物，其包含[1]-[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[13]
[12]的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服给药、静脉内注射、皮下注射、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼科给药。
[14]
[12]的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶、胶体、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
[15]
[12]的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。
[16]
一种治疗哺乳动物中由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)活性介导的疾病或状况的方法，其包括向所述哺乳动物施用[1]-[12]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[17]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是代谢失调。
[18]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是心血管疾病。
[19]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是肾脏疾病。
[20]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是线粒体疾病。
[21]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是神经变性疾病。
[22]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是眼病。
[23]
[16]的方法，其中所述疾病或状况是肌肉萎缩病症。
[24]
[1]-[12]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由NAMPT活性介导的疾病或状况的药物中的用途。
在本发明中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子并且通过单键连接至分子其余部分的直链或支链烃链基团。同样，包含最多3个碳原子的烷基是C1-C3烷基，包含最多4个碳原子的烷基是C1-C4烷基。
其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
C1-C3烷基可以任选地被C1-C3烷氧基取代。其实例包括甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基异丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基异丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基和丙氧基异丙基。
C1-C6烷基可以任选地被C3-C6环烷基取代。其实例包括1-甲基环丙基、1-甲基环丁基和1-甲基环己基。
在本发明中，C1-C6烷氧基是指式-OR的基团，其中R为如所定义的C1-C6烷基。同样，包含至多3个碳原子的烷氧基为C1-C3烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基、异己基氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。
C1-C3烷氧基可以任选地被C1-C3烷氧基取代。其实例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基异丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基异丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基和丙氧基异丙氧基。
在本发明中，“C3-C6环烷基氨基”是例如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基。
在本发明中，C3-C6环烷基是指具有3至6个环原子的单环非芳族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)为碳原子。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明中，卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明中，C1-C3卤代烷基是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的C1-C3烷基基团。其实例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。
在本发明中，杂芳基是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳基。其实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。
在本发明中，C1-C4烷基羰基是指被如上定义的C1-C4烷基取代的羰基。其实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和叔丁基羰基。
在本发明中、C1-C3烷基磺酰基是指被如上定义的C1-C3烷基取代的磺酰基。其实例包括甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、正丙烷磺酰基和异丙烷磺酰基。
在本发明中，C1-C4烷氧基羰基是指被如上定义的C1-C4烷氧基基团取代的羰基。其实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明中，在环中含有一个或多个杂原子的双环是指在环中含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的双环。双环可以是芳族杂环，或者可以是非芳族杂环。芳族杂环可以是部分饱和的。双环在环中含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且包括6元环和5元环的稠环，6元环和6元环的稠环，或6元环和7元环的稠环。其实例包括吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲哚啉基、八氢吲哚基、吡唑并吡啶、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并吡唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、三唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、八氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、羟基苯并呋喃基1,3-苯并二氧杂环戊烷基、1,2-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、八氢苯并噻吩基、苯并噻唑基、色烯基、喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吗啉基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪和2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐是式(I)表示的化合物：
或其药理学上可接受的盐。
在式(I)中，环A为
环B为在环中含有一个或多个杂原子的双环。杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。双环优选为在环中含有一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，并且具有与5元环稠合的6元环、与6元环稠合的6元环或与7元环稠合的6元环的双环。双环更优选为在环中含有一个或多个选自氮原子和氧原子的杂原子，并具有与5元环稠合的6元环、与6元环稠合的6元环或与7元环稠合的6元环的双环。其优选的具体实例包括由以下化学结构式表示的双环：
在式中，R1、R2和R3具有与后面提及的R1、R2和R3相同的含义。
R1为氢原子或卤素原子。R1优选为氢原子或氟原子，更优选氢原子。
R2为氢原子，任选地被一个或多个选自如[1]中定义的组Y的基团所取代的苯基或杂芳基，任选地被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，或不存在。
R2优选为氢原子；各自任选地被选自以下组Y取代基的基团单取代的苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基团；任选地被一个或多个C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；或不存在。
组Y：苯基、卤素基团、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷氧基，或各自被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
R2更优选为氢原子；各自任选地被被选自以下组Y取代基的基团单取代的苯基、吡唑基或吡啶基；C1-C3烷基；1-甲基-环丙基；或不存在。
组Y：C1-C4烷基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、苯基、三氟甲基、二氟甲基、2-甲氧基乙基和氯原子。
在更优选的R2中，如上定义的任选地被选自以下组Y取代基的基团单取代的苯基、吡唑基或吡啶基的实例包括2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-(正丙基)苯基、2-(正丁基)苯基、3-甲烷磺酰基苯基、3-乙烷磺酰基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、2-氯苯基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-5-基、1-(正丙基)吡唑-4-基、1-(正丙基)吡唑-5-基、1-丁基吡唑-4-基、1-丁基吡唑-5-基、1-乙烷磺酰基吡唑-5-基、5-甲氧基吡唑-1-基、5-乙氧基吡唑-1-基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑-1-基、1-苯基吡唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-基、4-氯吡唑-5-基、4-甲基吡啶-2-基、3-乙基吡啶-4-基、3-丙基吡啶-4-基、4-丁基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-4-基、4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基、3-苯基吡啶-4-基、4-三氟甲基吡啶-2-基和3-氯吡啶-4-基。
R2特别优选为氢原子、2-甲基苯基、2-(正丁基)苯基、3-甲烷苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、1-甲基吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1-丁基吡唑-4-基、1-丁基吡唑-5-基、5-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-环丙基或不存在。
R3为氢原子，氰基，各自任选地被一个或多个选自如[1]中定义的组Y的基团取代的苯基或杂芳基，各自任选地被一个或多个选自如[1]中定义的组Z的基团取代的C1-C4烷基羰基或C1-C4烷基，被选自如[1]中定义的组Z的基团取代的羰基，或不存在。
R3优选为氢原子；氰基；C1-C4烷基；各自任选地被一个或多个选自以下组Y取代基的基团所取代的苯基或杂芳基；各自任选地被一个或多个选自以下组Z取代基的基团所取代的甲基羰基或甲基；被选自以下组Z的基团取代的羰基；或不存在。
组Y：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基、卤素原子，和各自被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
组Z：C1-C2烷氧基、二噁烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基，和各自任选地被一个或多个选自以下组W的基团取代的氨基或C3-C6环烷基氨基。
组W：苯基、杂芳基、C1-C3烷基、被苯基取代的C1-C3烷基和被杂芳基取代的C1-C3烷基。
R3更优选为氢原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二噁烷基甲基和被选自以下组Z的基团取代的羰基。
组Z：8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和任选地被一个或多个选自以下组W的基团取代的氨基。
组W：C1-C3烷基、甲基苯基和被杂芳基取代的C1-C3烷基。
在更优选的R3中，如上定义的任选地被选自组Z的基团取代的羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-苄基-N-乙基氨基羰基和N-乙基-N-苯基羰基。
R3的特别优选的实例包括氢原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二噁烷基甲基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、二乙基氨基羰基和N-苄基-N-乙基氨基羰基。
本发明的式(I)表示的化合物的实例可包括以下化合物，尽管本发明不限于这些化合物：
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)脲，
N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
[2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯，
N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]
脲，
N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，
N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲，
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲，
N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲，
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，
N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲，
N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2H-吲唑-3-甲酰胺，
N-[2-苯基-3-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺，
N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-苯基-5-丙酰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(1-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺，
N-(2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-[(2S,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，
N-(3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲，和
N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺。
关于本发明的式(I)表示的化合物的药理学上可接受的盐，与酸形成的酸加成盐的实例可以包括：氢卤化物，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级链烷磺酸盐，如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐和乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐，如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
与碱形成的碱加成盐的实例可以包括：碱金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；无机盐，如铵盐；有机胺盐，如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐；以及氨基酸盐，如精氨酸盐。
当本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有至少一个手性中心、碳-碳双键、轴向手性、互变异构性等时，可存在旋光异构体，包括对映异构体和非对映异构体、几何异构体、旋转异构体和互变异构体。本发明包括这些异构体中的每一种及其任意比例的混合物。混合物可包括任意比例的其外消旋物。可通过公知的分离手段来分离它们的混合物。
本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以通过以非天然比例用同位素替代构成该化合物或盐的一个或多个原子来形成同位素化合物。同位素可以是放射性的或非放射性的。其实例包括氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)和碘-125(125I)。放射性或非放射性同位素化合物可以用作用于治疗或预防疾病的药物，用于研究的试剂(例如，用于分析的试剂)，诊断剂(例如，诊断成像剂)等。本发明涵盖这些放射性或非放射性同位素化合物。
本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以以溶剂化物的形式存在。这样的溶剂也包括在本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐中。对溶剂化物没有特别限制，只要该溶剂化物是药理学上可接受的即可。其实例包括水合物和乙醇溶剂化物。
当本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有诸如羧基的取代基时，该化合物或盐可以转化为药学上可接受的前药。本发明也涵盖此类药学上可接受的前药。
“药理学上可接受的前药”是指通过在体内生理条件下与酶、胃液等反应而转化为本发明的由(I)表示的化合物(在下文中，也称为本发明化合物(I))的化合物，即通过酶促氧化、还原、水解等而转化为本发明化合物(I)的化合物，或通过胃液等水解等而转化为本发明化合物(I)的化合物。
这类前药的实例包括其羧基被酯化或酰胺化的本发明化合物(I)(例如其羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、邻苯二甲酰基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、环己氧羰基乙基酯化的、硫酸酯化的、葡糖醛酸化、糖苷化、半乳糖苷化或甲基酰胺化的化合物)。
本发明化合物(I)的药理学上可接受的前药可以通过已知方法容易地由本发明化合物(I)制备。本发明化合物的前药还包括在生理条件下转化为本发明化合物(I)的化合物，如"Iyakuhin no Kaihatsu",Vol.7,Molecular Design,p.163-198,Hirokawa-ShotenLtd.(1990)中所述。
本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐是有效的NAMPT激活剂，并且可用作作为各种人类疾病的治疗剂和/或预防剂使用的药物，或用于治疗和/或预防这些疾病的方法的药物，所述疾病包括代谢失调、心血管疾病、肾脏疾病、线粒体疾病、神经变性疾病、眼病和肌肉萎缩病症等。在下文中，本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐也被称为NAMPT激活剂。
代谢失调
包括肥胖症、糖尿病等代谢失调与能量摄入和消耗之间的能量失衡有关。尽管适当的饮食限制和运动是改善代谢失调的最佳手段，但维持体重的干预措施通常持续时间有限，长期坚持运动经常会出现问题。药物干预可以帮助达到临床治疗的目标。因此，能量消耗的调节是纠正代谢失调中的能量失衡的有前途的方法。
NAD+是所有细胞中必不可少的辅酶，并参与细胞代谢。最近的报告提出，补充NAMPT反应产物烟酰胺单核苷酸(NMN)有益于糖尿病和肥胖症的治疗(Yoshino,J.等人.2011；Cell Metab.14,528-536)。NAD+补救途径补充剂，如NAM、烟酸、NMN或烟酰胺核糖苷可增加NAD+，并且可能有益于对代谢失调的治疗。然而，由于这些补充剂的副作用，它们的使用受到限制(Conze,D.B.等人.Hum Exp Toxicol.2016；35(11),1149-1160)，并且药代动力学较差，如半衰期短。基于NAD+水平在能量代谢调节中的重要性，预期NAMPT激活会调节与包括肥胖症和糖尿病在内的代谢失调有关的过程。
在一些实施方案中，向患有糖尿病的受试者施用NAMPT激活剂会治疗、预防或改善高血糖症和胰岛素抵抗的症状。
在一些实施方案中，向患有肥胖症和/或糖尿病的受试者施用NAMPT激活剂会诱导能量消耗的增加，这通过NAD+的增加导致体重减轻。
在一些实施方案中，本发明中的NAMPT激活剂可以作为用于治疗或预防代谢失调的联合疗法来施用。例如，本发明的药物组合物可以与一种或多种抗糖尿病药联合施用，所述抗糖尿病药包括胰岛素(包括口服可生物利用的胰岛素制品)、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、过氧化物酶体增殖物激活受体-y(PPAR-y)配体、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶IB抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂等。
在一些实施方案中，本发明中的NAMPT激活剂可以作为用于治疗或预防代谢失调的联合疗法来施用。例如，本发明的药物组合物可以与一种或多种抗肥胖药联合施用，所述抗肥胖药包括胰脂肪酶抑制剂，食欲抑制剂拟交感神经胺和抗惊厥药的组合，如(芬特明/托吡酯ER)或/>(纳曲酮SR/安非他酮SR)，5-羟色胺2c受体激动剂，胰高血糖素样肽-1激动剂，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，等等。
心血管和肾脏疾病
ATP是人体中对细胞功能而言最重要的能量。人体的某些器官，包括心脏和肾脏，需要最大量的ATP来维持其功能。NAD+参与ATP生成，NAD+的水平对于心脏和肾脏功能以及从损伤中恢复至关重要(Hershberger K.A.等人.Nat Rev Nephrol.2017；13(4):213-225)。NAD+水平是心脏和肾脏中对病理性应激的反应的关键因素。基于NAMPT在调节NAD+水平中的重要性，NAMPT在保护心脏免于病理性应激方面具有关键作用，而在肾脏中，在细胞生长和存活方面具有关键作用。
NAD+补充对心脏功能具有有益作用。在压力超负荷诱发的左心室肥大模型中，补充NMN或遗传操作NAD+补救途径中的酶增加了NAD+水平并改善了心脏功能(Lee,C.F.等人,2016；Circulation 134,883-894)。类似地，在缺血的肾脏中，烟酰胺补充增加了NAD+水平并降低了毒性脂肪酸的水平，这些毒性脂肪酸在AKI的病理进展中具有关键作用(Tran MT等人,Nature 2016；531:528-532)。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗和/或预防心血管疾病的方法，该心血管疾病包括急性/慢性心力衰竭、心脏肥大、心肌病或心肌炎，如特发性心肌病、代谢性心肌病、酒精性心肌病、药物诱发的心肌病、缺血性心肌病和高血压性心肌病。使用本文所述的组合物和方法还可以治疗或预防的是诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、髂动脉、股动脉和腘动脉等主要血管的动脉粥样化病症(大血管疾病)。
在一些实施方案中，本发明中的NAMPT激活剂可以作为用于治疗或预防心血管和/或肾脏疾病的联合疗法来施用。例如，本发明的药物组合物可以与一种或多种抗高血压药联合施用，所述抗高血压药包括血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂、β-阻滞剂、利尿剂、盐皮质激素受体阻滞剂等。
在一些实施方案中，本发明中的NAMPT激活剂可以作为用于治疗或预防心血管和/或肾脏疾病的联合疗法来施用。例如，本发明的药物组合物可以与一种或多种用于心力衰竭治疗的药物联合施用，所述药物包括血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂、β-阻滞剂、利尿剂、盐皮质激素受体阻滞剂、血管紧张素受体/中性溶酶抑制剂、If通道阻滞剂、醛固酮拮抗剂、地高辛、联用药物如肼屈嗪和硝酸异山梨酯BiDil、抗凝剂、降低胆固醇的药物如他汀类药物等。
线粒体疾病
线粒体负责产生身体维持生命和支持器官功能所需的大部分能量。线粒体产生ATP，ATP是对人体细胞功能最重要的能量。身体的某些器官，包括脑、心脏和骨骼肌，需要最大量的ATP来维持其功能。
线粒体疾病是由细胞中的线粒体功能障碍引起的。疾病中的线粒体功能障碍是由线粒体DNA和细胞核DNA中基因的突变引起的，这些基因编码参与线粒体结构和功能的蛋白质。在线粒体疾病中，线粒体呼吸链活性不足，需要大量ATP来维持其功能的器官受线粒体功能障碍的影响最大。
线粒体疾病的症状多种多样，当累及三个或更多个器官系统时，应怀疑线粒体疾病。线粒体疾病的严重程度因人而异。最常见的症状是代谢和神经系统病症，包括生长不良，骨骼肌无力，视力和/或听力丧失，心脏、肺、大脑或其他器官的问题，学习障碍，神经系统问题，等等。
最近的论文提到增加NAD+水平在治疗线粒体疾病中的重要性(Khan N.A.等人,EMBO Mol Med.2014；6(6):721-31)。基于NAMPT在调节NAD+和ATP水平中的重要性，本发明中的NAMPT激活剂可通过增加细胞中NAD+的水平用于治疗和/或预防线粒体疾病。合适的线粒体疾病包括Leber氏遗传性视神经病(LHON)、线粒体脑肌病乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)、肌阵挛型癫痫和破碎红纤维病(MERRF)和Leigh综合征(LS)、Charcot-Marie-Tooth疾病2A2型、Barth综合征、脂肪酸氧化紊乱、遗传型耳聋和失明、由有毒化学物质和/或药物诱发的代谢异常，如顺铂诱发的耳聋、庆大霉素诱发的耳聋，以及如本文所述。
在一些实施方案中，本发明中的NAMPT激活剂可以作为用于治疗或预防线粒体疾病的联合疗法来施用。例如，本发明的药物组合物可以与用于治疗线粒体疾病的一种或多种药物/补充剂(包括维生素和/或氨基酸)联合施用。
神经变性
神经变性是神经元结构和功能的进行性恶化，最终导致运动功能受损、认知障碍和/或痴呆。最近，越来越多的数据表明神经变性疾病与线粒体功能障碍相关。大脑是最消耗能量的器官之一。线粒体参与能量产生，并在维持神经功能中起重要作用。
缓慢的Wallerian变性突变(Wlds)小鼠显示出延迟的Wallerian变性。Wlds小鼠过表达嵌合Ube4b/Nmnat1基因。NMNAT1是负责补救途径中NAD+合成的最后过程的酶。Araki等人表明，增加的Nmnat活性是Wlds蛋白的轴突保留活性的原因，这表明增加NAD+的供应可有效地治疗疾病(Araki等人.Science(2004)305,1010-3)。
使用NAD+合成中间体的一些实验也证实了增加NAD+对神经变性的有益效果。
例如，已经报道，NAD+生物合成的底物NAM在脑缺血大鼠模型中减少了梗塞大小(Ayoub AI等人,Neuroscience Lett(1999)259,21-4)。使用NMN也报道了类似的结果(WeiCC等人,Br J Pharmacol(2017)174,3823-36)。在阿尔茨海默病中，补充由烟酰胺核糖苷激酶转化为NMN的烟酰胺核糖(NR)改善了认知功能，并抑制阿尔茨海默病小鼠模型的病理进展(Gong B等人,Neurobiol Aging(2013)34,1581-8)。也已经报道，烟酸的施用改善了帕金森病患者的生理功能(Alisky JM Nutr Neurosci(2005)8,327-9)。另外，据报道，NAM在帕金森病的细胞模型细胞中抑制线粒体功能障碍并抑制细胞死亡；NAM在果蝇模型中保护帕金森病的监测功能(Jia H等人,J Neurosci Res(2008)86,2083-90)。
这些结果表明，降低的NAD+水平主要与神经变性有关，并且诸如NAMPT激活剂等药物的干预可增加NAD+供应并抑制神经变性疾病的发作和/或进展，从而可以维持神经功能，所述神经变性疾病包括，例如，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、外伤性脑损伤、抑郁症、唐氏综合征、新生儿脑损伤、缺血性中风、腕管综合征、格林巴利综合征和神经损伤，以及由外伤、糖尿病、酒精、小儿麻痹症等引起的脊髓损伤。
本发明的NAMPT激活剂可以与用于治疗神经变性疾病或预防其发作的各种药物联合使用。例如，与盐酸多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚胺、左旋多巴、多巴胺激动剂、邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、唑尼沙胺、腺苷A2A受体拮抗剂、屈昔多巴、金刚烷胺、抗胆碱能药、SSRI、SNRI、NaSSA、三环或四环抗抑郁药、抗血小板药、抗凝药或抗心律失常药联用是可能的。
视网膜变性
近年来，有人指出，降低的NAD+水平与视网膜变性有关。
Koenekoop等人已发现，NMNAT1是LCA(Leber先天性黑矇)的致病基因之一，是儿童失明的最常见原因，而NAD+可能在维持视网膜功能中起重要作用(Koenekoop RK等人,Nature Genetics(2012)44,1035-9)。Lin等人已经报道：在各种视网膜变性小鼠模型中，视网膜变性之前视网膜内NAD+含量降低；视网膜变性是由视网膜中感光细胞的NAMPT缺乏引起的(Lin JB等人,Cell Reports(2016)17,69-85)。Williams等人已经报道：向因衰老而发展为青光眼的DBA/2J(D2)小鼠施用NAM，增加了视网膜内NAD+含量，因此抑制了青光眼的发作/发展；使用AAV载体在小鼠眼中过表达NMNAT1基因也可以抑制青光眼的发作/进行(Williams PA等人,Science(2017)355,756-60)。这些事实表明，视网膜内NAD+水平与视网膜变性的发作和进展密切相关，并且可以预期，诸如NAMPT激活剂等药物的干预会抑制视网膜变性的发作和/或进展，所述视网膜变性包括，例如，年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞、青光眼和黄斑营养不良。
本发明的NAMPT激活剂可以与用于治疗视网膜变性疾病或预防其发作的药物联合使用，或与常常与这些疾病的补救方法联用的药物联合使用。例如，与前列腺素相关药物、抗交感神经药、碳酸盐脱水酶抑制剂、α2受体激动剂、钙蛋白酶抑制剂或血管生成抑制剂如抗VEGF抗体联用是可能的。
肌肉萎缩病症
造成肌肉萎缩和萎缩症的原因有很多。例如，有两种主要的肌肉萎缩形式：废用性萎缩，其中肌肉因缺乏运动而日渐萎缩；神经性萎缩，因疾病或损伤而导致肌肉退化。与能量摄入不足和/或生理变化相关的营养不良，如癌症恶病质和伴随衰老的少肌症，也会导致肌肉萎缩。骨骼肌约占体重的40％。骨骼系统是重要的身体系统，用来维持人体的关键功能，如人体支撑、运动和保护内脏。骨骼肌还负责调节氨基酸和碳水化合物代谢。因此，骨骼肌质量和功能的维持对于保持身体机能和预防代谢综合征至关重要。在超老龄化社会，预防骨骼肌萎缩是一项重要的公共卫生挑战。
越来越多的数据表明，线粒体功能障碍以及蛋白质合成和降解之间的失衡是骨骼肌萎缩的原因。Gomes等人发现，对老龄小鼠施用NMN可恢复随着年龄增长而降低的骨骼肌中的线粒体功能和ATP产生，并将腓肠肌转变为更具氧化性的纤维类型(Gomes AP等人,Cell(2013)155,1624-38)。Zhang等人已经报道，对老龄小鼠施用NR改善了骨骼肌中的线粒体功能，并改善了肌肉干细胞以促进肌肉再生(Zhang H等人,Science(2016)352,1436-43)。Cosford等人已经开发展出过表达骨骼肌特异性NAMPT的转基因小鼠，并发现这些小鼠显著增加骨骼肌中的NAD+含量，并在跑步机测试中显著提高跑步耐久性(Cosford SR等人,Mol Metab(2018)7,1-11)。这些事实表明，NAD+水平降低与废用性肌肉萎缩或衰老引起的肌肉萎缩有关，施用NAMPT激活剂可以恢复骨骼肌中的线粒体功能，并恢复或维持因以下原因导致的骨骼肌质量减少：废用性肌肉萎缩、可归因于能量摄入减少的肌肉萎缩、癌症恶病质、少肌症、肌营养不良症、先天性肌病、炎性和代谢性肌病、线粒体脑肌病、脊髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化、脊柱和延髓性萎缩、格林-巴利综合征或慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经炎。
本发明的NAMPT激活剂可以与用于预防或治疗各种与骨骼肌萎缩相关的疾病的多种药物联合使用。例如，与类固醇、免疫抑制剂、利鲁唑、依达拉奉或吡仑帕奈(perampanel)联用是可能的。
发明的有效效果
由式(I)表示的本发明化合物或其药学上可接受的盐是有效的NAMPT激活剂，可有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括代谢失调、心血管疾病、肾脏疾病、线粒体疾病、神经变性疾病、眼病和肌肉萎缩病症。
附图说明
[图1]NAMPT激活剂对正常小鼠中组织NAD+水平的影响
图1的图示显示了实施例2化合物(化合物2)的施用增加正常小鼠各种组织中的NAD+水平，其中纵坐标给出了在经口施用实施例2化合物(30、100mg/kg)后，小鼠各种组织中的NAD+浓度[nmol/g]，而横坐标给出了各种组织的名称。通过Dunnet检验将化合物2治疗组与媒介物对照组进行比较；*P<0.05(平均值±SEM，n＝4)。
[图2]NAMPT激活剂对DIO小鼠中组织NAD+水平的影响
图2的图示显示了实施例2化合物(化合物2，30、100mg/kg)的经口施用增加饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠的各种组织中的NAD+水平，其中纵坐标给出了在施用实施例2化合物后，小鼠各种组织中的NAD+浓度[nmol/g]，而横坐标给出了各种组织的名称。通过Dunnet检验将化合物2治疗组与媒介物对照组进行比较；*P<0.05,**P<0.01(平均值±SEM，n＝4)。
[图3]在DIO小鼠中，NAMPT激活剂促进能量消耗
图3的图示显示了经口施用实施例2化合物(化合物2，100mg/kg)增加氧消耗，其中纵坐标给出了给予实施例2化合物的DIO小鼠和给予媒介物(0.5％甲基纤维素)的DIO小鼠的氧消耗(VO2[mL/kg])，而横坐标给出了开始施用后的时间[小时]。该图示显示了氧消耗的代表性数据(平均值，n＝4)。
[图4]NAMPT激活剂在DIO小鼠中的抗肥胖作用
图4的图示显示了与媒介物组相比，经口施用实施例2化合物(化合物2，30mg/kg)降低体重，其中纵坐标给出了自由饲喂纯化的高脂肪饮食并且也给予实施例2化合物的DIO小鼠以及给予媒介物(0.5％甲基纤维素)的DIO小鼠的体重变化[％]，而横坐标给出了开始施用后的天数[天]。通过Dunnet t-检验将化合物2治疗组与媒介物对照组进行比较；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(平均值±SEM，n＝6)。
[图5]NAMPT激活剂对DIO小鼠主要组织中的NAD+水平的影响。
图5的图示显示了高脂肪负荷降低或不改变各种组织中的NAD+水平，而经口施用实施例2化合物(化合物2，30mg/kg)增加了NAD+水平，其中纵坐标给出了在诱发肥胖状况后给予或不给予实施例2化合物的DIO小鼠各种组织(WAT、肺、心脏、肾脏、脾脏)中的NAD+浓度[nmol/g组织]，而横坐标显示了喂食正常饮食并给予媒介物的小鼠、给予媒介物的DIO小鼠和按该顺序给予实施例2化合物的DIO小鼠。通过student's t-检验计算P值；+++P<0.001(DIO媒介物对照组相比于正常媒介物对照组)；**P<0.01，***P<0.001(DIO-化合物2治疗组相比于DIO-媒介物对照组)。数据代表平均值±SEM(n＝4)。
[图6]NAMPT激活剂对正常小鼠中视网膜NAD+水平的影响
图6的图示显示了经口施用实施例2化合物(化合物2，30mg/kg)增加了视网膜组织中的NAD+水平，其中纵坐标给出了视网膜组织中的NAD+浓度[nmol/g组织]，而横坐标显示了媒介物组和以该顺序给予实施例2化合物的小鼠。数据代表平均值±SEM(n＝3)。
[图7]化合物2和氯胺酮对WKY大鼠在强迫游泳试验中的静止时间的影响
图7的图示显示了施用化合物2缩短了WKY大鼠在FST中的静止时间，反映了抗抑郁样作用。通过t-检验将氯胺酮组与媒介物对照进行比较(平均值±SEM，n＝16)。
具体实施方式
实施方案的描述
在下文中，将描述用于制备本发明的式(I)表示的化合物的典型方法。
对以下给出的制备方法的每个步骤的反应中使用的溶剂没有特别限制，只要该溶剂在不抑制反应的情况下部分地溶解起始材料即可。溶剂选自以下溶剂组：脂族烃，如己烷、戊烷、庚烷、石油醚和环己烷；芳香烃，如甲苯、苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚，如乙醚、二异丙醚、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和环己酮；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；腈，如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸；醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺，如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲基丙烯脲和六甲基磷三酰胺；亚砜，如二甲基亚砜和环丁砜；水；及其混合物。
对以下给出的制备方法的每个步骤的反应中使用的酸没有特别限制，只要该酸不抑制该反应即可。该酸选自以下酸组：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和草酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸；以及有机磺酸，如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。
对以下给出的制备方法的每个步骤的反应中使用的碱没有特别限制，只要该碱不抑制该反应即可。该碱选自以下碱组：碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙和氢氧化钡；碱金属磷酸盐，如磷酸钠和磷酸钾；碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属酰胺，如酰胺锂、酰胺钠和酰胺钾；金属醇盐，如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾；酰胺锂，如二异丙基酰胺锂(LDA)、环己基异丙基酰胺锂和四甲基哌嗪锂；碱金属甲硅烷基酰胺，如双三甲基甲硅烷基酰胺锂、双三甲基甲硅烷基酰胺钠和双三甲基甲硅烷基酰胺钾；烷基锂，如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；烷基卤化镁，如甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁和异丁基氯化镁；以及有机胺，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二乙胺、二异丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一碳烯(DBU)。
在以下给出的制备方法的每个步骤的反应中，反应温度根据溶剂、起始材料、试剂等而不同。反应时间根据根据溶剂、起始材料、试剂等而不同。
在以下给出的制备方法的每个步骤的反应完成之后，根据常规方法从反应混合物中分离各步骤的目标化合物。例如，通过以下方式获得目标化合物：(i)如有必要，滤除不溶性物质，如催化剂，(ii)向反应混合物中添加水和与水混溶的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯和甲苯)，以提取目标化合物，(iii)用水洗涤有机相，随后使用干燥剂如无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，以及(iv)蒸馏出溶剂。如有必要，可以通过常规方法，例如重结晶、再沉淀或硅胶柱色谱法，进一步纯化获得的目标化合物。或者，每个步骤的目标化合物可以不经纯化直接用于下一反应。
[制备方法1]是合成本发明的式(I)表示的化合物的方法。
[制备方法1]
在以上所示的[制备方法1]中化合物的结构式中，R1、R2、R3、A和B代表与式(I)相同的含义。
A-1步骤是通过使用缩合剂使化合物(1)与化合物(2)反应来合成本发明化合物(I)的步骤。化合物(1)可商购获得，或者可以通过以下给出的制备方法由已知化合物制备。化合物(2)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤通过将化合物(1)或化合物(2)转化为氨基甲酸酯化合物，然后使该氨基甲酸酯化合物与剩余的化合物(1)或化合物(2)反应而进行。更优选的方法是将化合物(2)转化为相应的氨基甲酸酯化合物，然后与化合物(1)反应。如有必要，可以分离该步骤中产生的氨基甲酸酯化合物以供使用。
因此，A-1步骤由以下步骤组成：
(A-1a步骤)：将化合物(2)转化为氨基甲酸酯化合物的步骤；和
(A-1b步骤)：使A-1a步骤中获得的化合物与化合物(1)反应的步骤。
(A-1a步骤)
所使用的反应物的实例包括取代或未取代的氯甲酸苯酯和取代或未取代的碳酸二苯酯。碳酸双(4-硝基苯基)酯是优选的。
所用的碱优选为有机胺，更优选吡啶。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃、醚、酮、酯和腈。二氯乙烷是优选的。
反应温度优选为0℃至室温，更优选0℃。
反应时间优选为1小时至5小时，更优选2小时。
(A-1b步骤)
所用的碱优选为有机胺，更优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃、醚、酮、酯、腈、酰胺和亚砜。1,4-二氧杂环己烷是优选的。
反应温度优选为室温至90℃，更优选70℃。
反应时间优选为1小时至12小时，更优选7小时。
[制备方法2]是合成本发明的式(I)表示的化合物的方法，并且与[制备方法1]不同。
[制备方法2]
在以上所示的[制备方法2]中化合物的结构式中，R1、R2、R3、A和B代表与[制备方法1]相同的含义。
B-1步骤是通过使用缩合剂使化合物(1)与化合物(2)反应来合成本发明化合物(I)的步骤。该步骤通过将化合物(1)或化合物(2)转化为异氰酸酯，然后使该异氰酸酯与剩余的化合物(1)或化合物(2)反应而进行。更优选的方法是将化合物(1)转化为相应的异氰酸酯化合物，然后与化合物(2)反应。
因此，B-1步骤由以下步骤组成：
(B-1a步骤)：将化合物(1)转化为异氰酸酯化合物的步骤；和
(B-1b步骤)：使B-1a步骤中获得的化合物与化合物(2)反应的步骤。
(B-1a步骤)
将化合物(1)转化为异氰酸酯的方法没有特别限制，只要该方法不影响化合物的其他部分即可。该方法可以根据有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，在实验化学的第四系列(1992,The Chemical Society of Japan,pp.473-483)中描述的方法。
所用的反应物的实例优选包括光气、三光气和草酰氯，更优选三光气。
所用的碱优选为有机胺，更优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃、醚、酮、酯和腈。二氯乙烷是优选的。
反应温度优选为0℃至室温，更优选0℃。
反应时间优选为10分钟至1小时，更优选30分钟。
(B-1b步骤)
该步骤是通过在碱性条件下使由化合物(1)转化的异氰酸酯化合物与化合物(2)反应来合成本发明的式(I)表示的化合物的方法。该步骤还可以通过使B-1a步骤中产生的异氰酸酯与化合物(2)在同一锅中直接反应来进行，而无需分离异氰酸酯。
所用的碱优选为有机胺，更优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃、醚、酮、酯、腈、酰胺和亚砜。二氯甲烷是优选的。
反应温度优选为室温至60℃，更优选室温。
反应时间优选为1小时至12小时，更优选3小时。
[制备方法3]是合成本发明的式(I)表示的化合物的方法，并且与[制备方法1]和[制备方法2]不同。
[制备方法3]
在以上所示的[制备方法3]中化合物的结构式中，R1、R2、R3、A和B代表与式(I)中相同的含义。
C-1步骤涉及使用化合物(3)和化合物(2)合成本发明化合物(I)的反应。化合物(3)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤通过将化合物(3)经重排反应转化为异氰酸酯，然后与化合物(2)反应而进行。
因此，C-1步骤由以下步骤组成：
(C-1a步骤)：将化合物(3)转化为异氰酸酯化合物的步骤；和
(C-1b步骤)：使C-1a步骤中获得的异氰酸酯化合物与化合物(2)反应的步骤。
(C-1a步骤)
该步骤是通过在碱性条件下使用叠氮化物化合物进行羧酸化合物(3)的重排反应来合成异氰酸酯化合物的方法。
所用的碱优选为有机胺，更优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所用的叠氮化物化合物没有特别限制，只要该叠氮化物化合物是通过与羧酸反应形成酰基叠氮化物的试剂即可。例如，可以使用在Eric F.V.Scriven等人,Chem.Rev.,1988,88(2),pp.297-368中描述的叠氮化物化合物，并且优选二苯基膦酸叠氮化物。
所使用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃和卤代烃。甲苯是优选的。
反应温度优选为室温至120℃。
反应时间为1小时至12小时，优选1小时至3小时。
(C-1b步骤)
该步骤是通过将化合物(2)添加到在C-1a步骤中产生的异氰酸酯化合物中来合成本发明的式(I)表示的化合物的方法。该反应可以在与C-1a步骤中产生的异氰酸酯化合物相同的系统中进行，而无需分离。
所使用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃和卤代烃。甲苯是优选的。
反应温度优选为室温至120℃。
反应时间为1小时至12小时，优选2小时至6小时。
[制备方法4]是当式(I)中环B表示以下化合物(4)且R3为氢原子时合成化合物(8)的方法。
[制备方法4]
在以上所示的[制备方法4]中化合物的结构式中，R1和R2代表与式(I)中相同的含义。X表示通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法，转化为氨基的取代基。例如，X为酯基、卤素原子或硝基，优选卤素原子。
D-1步骤是通过由化合物(5)和化合物(6)形成亚胺，然后在还原剂的存在下进行分子内环化反应来合成化合物(7)的方法。该反应可以根据，例如，Nathan E.Genung,Liuqing Wei,and Gary E.Aspnes,Org.Lett.2014,16,3114-3117中描述的方法进行。化合物(5)和化合物(6)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。
所使用的还原剂优选为膦化合物，更优选三丁基膦。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃、醚和醇。异丙醇是优选的。
反应温度优选为室温至100℃，更优选80℃。
反应时间优选为1小时至12小时，更优选8小时。
D-2步骤是将D-1步骤中获得的化合物(7)的取代基X转化为氨基的步骤，并且可以通过例如Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中描述的方法来进行。取代基X优选为溴基团，其可以转化为受保护的酰胺，然后脱保护，以得到化合物(8)。
因此，D-2步骤由以下步骤组成：
(D-2a步骤)：将化合物(7)转化为受保护的胺形式的步骤；和
(D-2b步骤)：使D-2a步骤中获得的化合物脱保护的步骤。
(D-2a步骤)
该步骤没有特别限制，只要该步骤不影响该化合物的其他部分即可。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Palladium Reagents andCatalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中描述的方法。
所用的胺优选为二苯甲酮亚胺。
所用的金属催化剂优选为乙酸钯(II)。
所用的碱优选为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐或碱金属醇盐，更优选碳酸铯。
所用的溶剂优选为醚，更优选1,4-二氧杂环己烷。
反应温度优选为室温至120℃，更优选100℃。
反应时间优选为30分钟至5小时，更优选3小时。
(D-2b步骤)
在该步骤中，氨基的脱保护反应的反应条件根据保护基的类型而不同。脱保护反应可以按照常规方法进行，例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.中描述的方法。优选地，受保护的氨基是二苯甲酮亚胺，用于其脱保护的酸的实例包括盐酸和三氟乙酸。
所用的溶剂优选为醚或醇，更优选四氢呋喃。
反应温度优选为0℃至室温，更优选室温。
反应时间优选为10分钟至3小时，更优选1小时。
[制备方法5]是当式(I)中环B表示化合物(4)且R3为氰基时合成化合物(12)的方法。
[制备方法5]
在以上所示的[制备方法5]中化合物的结构式中，R1、R2和X代表与式(I)和[制备方法4]中相同的含义。X优选为硝基。
E-1步骤是通过在氰化剂的存在下使用化合物(5)和化合物(6)进行分子内环化反应来合成化合物(10)的方法，并且可以按照A.Gerpe等人,Bioorg.Med.Chem.2006,vol.14,p.3467-3480或Behr等人,Journal of Organic Chemistry,1962,vol.27,p.65-66所述的方法进行。
所用的氰化剂优选为金属氰酸盐化合物，更优选氰酸钾。
所用的溶剂优选为有机酸，更优选乙酸。
反应温度优选为0℃至室温，更优选室温。
反应时间优选为2小时至24小时。
E-2步骤是通过在还原剂的存在下还原E-1步骤中获得的化合物(10)来合成化合物(11)的方法。
所用的还原剂优选为有机磷化合物，更优选三苯基膦或三氯化磷。
所用的溶剂为脂族烃、芳族烃、卤代烃、酯、醚或醇，更优选氯仿或乙醇。
反应温度优选为室温至100℃，更优选80℃。
反应时间优选为1小时至7小时。
E-3步骤是将E-2步骤中获得的化合物(11)的取代基X转化为氨基的方法，并且通常可以根据有机合成化学技术中公知的方法来进行。优选地，X为硝基，并且该反应通过在金属催化剂存在下的催化还原反应进行，得到化合物(12)。
所用的氢源的实例包括氢和氯化铵。氯化铵是优选的。
所用的金属催化剂优选为钯/碳、铁等，更优选铁。
所用的溶剂为脂族烃、芳族烃、酯、醚、醇或水，更优选乙醇和水的混合溶剂。
反应温度优选为室温至100℃，更优选80℃。
反应时间为1小时至5小时，优选3小时。
[制备方法6]是当式(I)中环B表示以下化合物(13)时合成化合物(17)的方法。
[制备方法6]
在以上所示的[制备方法6]中化合物的结构式中，R1、R2和X代表与式(I)和[制备方法4]中相同的含义。X优选为硝基。
F-1步骤是通过使化合物(14)的氨基与羧酸或酰基氯反应来合成化合物(15)的方法。化合物(14)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。例如，F-1步骤是使用缩合剂使化合物(14)与羧酸缩合的方法，或使化合物(14)与酰基氯反应的方法。优选的方法是使用缩合剂使羧酸与化合物(14)的氨基缩合。
所用的缩合剂优选为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
所用的碱优选为有机胺，更优选三乙胺或二异丙基乙胺。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃和醚。二氯甲烷是优选的。
反应温度为0℃至室温，优选室温。
反应时间为1小时至24小时，优选6小时至12小时。
F-2步骤是通过在酸催化剂的存在下对F-1步骤中获得的化合物(15)进行分子内环化反应来合成化合物(16)的方法。该步骤通常可以根据有机合成化学技术中公知的方法，例如，Shinpen Heterokan Kagobutsu Oyo-hen,p.64-81,Kodansha Ltd.中描述的方法来进行。
所用的酸催化剂为无机酸、有机酸或有机磺酸，优选对甲苯磺酸。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃和醚。甲苯是优选的。
反应温度为室温至150℃，优选100℃。
反应时间为30分钟至4小时，优选2小时。
F-3步骤是将F-2步骤中获得的化合物(16)的取代基X转化为氨基的方法。当X为例如硝基时，该步骤可以以与[制备方法5]的E-3步骤中相同的方式进行。
[制备方法7]是当式(I)中环B表示化合物(13)时合成化合物(17)的方法，并且与[制备方法6]不同。
[制备方法7]
在以上所示的[制备方法7]中化合物的结构式中，R1和R2代表与式(I)中相同的含义。
G-1步骤是通过在过渡金属催化剂的存在下使化合物(18)与芳基卤化物进行偶合反应来制备化合物(19)的步骤。化合物(18)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤没有特别限制，只要该步骤不影响化合物的其他部分即可。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中描述的方法。
所使用的金属催化剂优选为乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或二氯甲烷络合物，优选乙酸钯(II)。
所用的配体优选为4,6-双(二苯基膦基)吩噁嗪。
所用的碱为金属醇盐或碱金属甲硅烷基酰胺，优选叔丁醇钠。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃和醚。1,2-二甲氧基乙烷是优选的。
反应温度为0℃至室温，优选室温。
反应时间为2小时至24小时，优选12小时。
G-2步骤涉及通过在酸性条件下使G-1步骤中获得的化合物(19)的BOC基团脱保护来合成化合物(17)的反应。
该步骤的脱保护反应没有特别限制，只要该反应不影响化合物的其他部分即可。该反应可以按照例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.中描述的方法进行。
[制备方法8]是当式(I)中环B表示以下化合物(20)时合成化合物(24)的方法。
[制备方法8]
在以上所示的[制备方法8]中化合物的结构式中，R1和R2表示代表与式(I)中相同的含义，并且R表示烷基。
H-1步骤是在硝化剂的存在下将含氮芳族化合物(21)转化为肼化合物(22)的方法。化合物(21)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤可以按照Y.Tamura,J,Minamikawa,M.Ikeda,SYNTHESIS,1977,1-17中描述的方法进行。
H-2步骤涉及通过将H-1步骤中获得的化合物(22)与羧酸缩合，然后进行分子内环化反应，以得到化合物(23)的反应。化合物(22)与羧酸的缩合反应通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
用于该环化反应的溶剂的实例优选包括脂族烃、芳族烃、卤代烃以及不存在溶剂，更优选二氯甲烷或不存在溶剂。
所用的碱为有机胺，优选吡啶。
反应温度为室温至100℃，优选80℃。
反应时间为30分钟至4小时，优选2小时。
H-3步骤涉及通过将H-2步骤中获得的化合物(23)的酯基转化为氨基以得到化合物(24)的反应。该步骤是通过酯基的水解产生羧酸并通过重排反应将羧酸转化为受保护的氨基，然后使保护基脱保护而获得化合物(24)的方法。
从羧酸到氨基的转化反应可以根据，例如，Scriven,E.F.；Turnbull,K.Chem.Rev.1988,88,297中描述的方法进行。随后的脱保护反应根据保护基而不同，并且可以根据例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.中描述的方法来进行。
[制备方法9]是当式(I)中环B表示化合物(20)时合成化合物(23)的方法，并且与[制备方法8]不同。
[制备方法9]
在以上所示的[制备方法9]中化合物的结构式中，R1、R2和R代表与式(I)和[制备方法8]中相同的含义。
I-1步骤是通过环化化合物(21)来合成化合物(25)的方法。化合物(21)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤通常可以根据有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，在BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT US2016/108039,2016,A1中描述的方法。
I-2步骤涉及通过将I-1步骤中获得的化合物(25)的氨基转化为溴基团来合成化合物(26)的反应。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
I-3步骤涉及通过在过渡金属催化剂的存在下进行I-2步骤中获得的化合物(26)与芳基卤的偶合反应来合成化合物(23)的反应。该步骤没有特别限制，只要该步骤不影响化合物的其他部分即可。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中描述的方法。
所用的金属催化剂优选为四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或二氯甲烷络合物，更优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或二氯甲烷络合物。
所用的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属磷酸盐，优选碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃、卤代烃、醚和水。1,2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂是优选的。
反应温度为室温至80℃，优选60℃至80℃。
反应时间为2小时至24小时，优选2小时。
[制备方法10]是当式(I)中环B表示以下化合物(27)时合成化合物(32)的方法。
[制备方法10]
在以上所示的[制备方法10]中化合物的结构式中，R1、R2和R3代表与式(I)中相同的含义。
J-1步骤是通过在碱性条件下使用α卤代乙酸酯进行化合物(28)的环化反应来合成化合物(29)的方法。化合物(28)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。
所用的碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属磷酸盐，优选碳酸钾或碳酸钠。
使用的溶剂为脂族烃、芳族烃、卤代烃、酰胺或亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度为室温至120℃，优选80℃。
反应时间为1小时至4小时，优选2小时。
J-2步骤涉及在碱性条件下向J-1步骤中获得的化合物(29)中引入取代基R3的反应。该步骤的反应条件根据待引入的取代基而不同。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
J-3步骤涉及通过使用还原剂从J-2步骤中获得的化合物(30)中除去羰基来合成化合物(31)的反应。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
所用的还原剂优选为氢化铝锂或硼烷-THF络合物。
所用的溶剂优选为醚，更优选四氢呋喃或乙醚。
反应温度为0℃至室温，优选室温。
反应时间为2小时至12小时，优选10小时。
J-4步骤涉及通过还原J-3步骤中获得的化合物(31)的硝基来合成化合物(32)的反应。
所用的氢源的实例包括氢和氯化铵。氯化铵是优选的。
所用的还原剂优选为钯/碳、铁、锌等。锌是更优选的。
所用的溶剂为脂族烃、芳族烃、酯、醚、醇或水，更优选THF与水的混合溶剂。
反应温度优选为室温至100℃，更优选90℃。
反应时间为1小时至5小时，优选2小时。
[制备方法11]是当式(I)中环B表示以下化合物(33)时合成化合物(36)的方法。
[制备方法11]
在以上所示的[制备方法11]中化合物的结构式中，R1、R3和R代表与式(I)和[制备方法9]中相同的含义。X4表示氮原子或碳原子，并且R4和R5各自表示符合如[1]中定义的组Z的取代基。
K-1步骤是通过将化合物(34)的酯基水解成羧酸，然后与胺化合物缩合来合成化合物(35)的方法。化合物(34)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。在该步骤中，水解反应和酰胺缩合反应通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
K-2步骤是通过将K-1步骤中获得的化合物(35)的溴基团转化为氨基来合成化合物(36)的方法。该步骤可以以与[制备方法4]的D-2步骤中相同的方式进行。
[制备方法12]是当式(I)中环B表示化合物(33)时合成本发明的式(I)表示的化合物中包括的化合物(39)的方法，并且与[制备方法11]不同。
[制备方法12]
在以上所示的[制备方法12]中化合物的结构式中，R1、R4、R5、R、X4和A代表与式(I)和[制备方法11]中相同的含义。
L-1步骤是通过将化合物(34)的溴基团转化为氨基来合成化合物(37)的方法。该步骤可以以与[制备方法4]的D-2步骤中相同的方式进行。
L-2步骤是通过在L-1步骤中获得的化合物(37)中构建具有环A的脲结构来合成化合物(38)的方法。该步骤可以以与[制备方法1]或[制备方法2]中相同的方式进行。
L-3步骤是通过将L-2步骤中获得的化合物(38)的酯基转化为酰胺基团来合成化合物(39)的方法。该步骤可以以与[制备方法11]的K-1步骤中相同的方式进行。
[制备方法13]是当式(I)中环B表示以下化合物(40)时合成化合物(43)的方法。
[制备方法13]
在以上所示的[制备方法13]中化合物的结构式中，R1、R2、R3、R4、R5和R代表与式(I)和[制备方法11]中相同的含义。
M-1步骤是通过进行化合物(41)的环化反应来合成化合物(42)的方法。化合物(41)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤可以根据M.Cheung等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5428-5430中描述的方法进行。
M-2步骤是通过将M-1步骤中获得的化合物(42)的溴基团转化为氨基来合成化合物(43)的方法。该步骤可以以与[制备方法4]的D-2步骤中相同的方式进行。
[制备方法14]是当式(I)中环B表示化合物(40)且R3为甲基、氰基、杂芳基、芳基等时合成化合物(48)的方法，并且与[制备方法13]不同。
[制备方法14]
在以上所示的[制备方法14]中化合物的结构式中，R1、R2和R3代表与式(I)中相同的含义，并且PG表示通常用作有机合成化学技术(例如，T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.)描述的氨基的保护基的取代基。
N-1步骤涉及通过将化合物(44)的溴基团转化为受保护的氨基来合成化合物(45)的反应。化合物(44)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤没有特别限制，只要该步骤不影响化合物的其他部分即可。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&SonsLtd.)中描述的方法。
所用的金属催化剂优选为9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)或二氯甲烷络合物，优选9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽。
所用的碱是碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属磷酸盐，优选碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。
所用的溶剂的实例包括脂族烃、芳族烃，卤代烃、醚和水。甲苯是优选的。
反应温度为室温至120℃，优选100℃。
反应时间为2小时至24小时，优选12小时。
N-2步骤是通过溴化在N-1步骤中获得的化合物(45)来合成化合物(46)的方法，并且可以根据ONO Pharmaceutical Co.,Ltd.EP1961745 A1 2008中描述的方法来进行。
N-3步骤是通过在过渡金属催化剂的存在下对N-2步骤中获得的化合物(46)进行各种偶合反应来合成化合物(47)的方法。该步骤没有特别限制，只要该步骤不影响化合物的其他部分即可。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中描述的方法。
N-4步骤是通过使N-3步骤中获得的化合物(47)的受保护的氨基脱保护来合成化合物(48)的方法。反应条件根据保护基的类型而不同。该步骤可以根据T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.中描述的方法来进行。
[制备方法15]是当式(I)中环B表示化合物(40)时合成化合物(48)的方法，并且与[制备方法12]和[制备方法13]不同。
[制备方法15]
在以上所示的[制备方法15]中化合物的结构式中，R1和R2代表与式(I)中相同的含义。
O-1步骤是通过使化合物(49)与羟胺反应，经由吖丙因中间体由化合物(49)合成化合物(50)的方法。化合物(49)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤可以根据Kirk L.Stevens等人,Org.Lett.,Vol.7,No.21,2005中描述的方法来进行。
O-2步骤是将O-1步骤中获得的化合物(50)的溴基团转化为氨基的方法。该步骤可以以与[制备方法4]的D-2步骤中相同的方式进行。
[制备方法16]是当式(I)中环B表示化合物(52)时合成化合物(55)的方法。
[制备方法16]
在以上所示的[制备方法16]中化合物的结构式中，R1、R2和R3代表与式(I)中相同的含义。
P-1步骤是化合物(53)的烷基化或酰胺化来合成化合物(54)的方法。化合物(53)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
P-2步骤是通过在过渡金属催化剂的存在下经催化还原反应还原P-1步骤中获得的化合物(54)的硝基来合成化合物(55)的方法。
所用的氢源的实例包括氢和氯化铵。氢是优选的，并且在压力下进行反应可以加速反应。
所用的还原剂优选为钯/碳、铁等，更优选钯/碳。
所用的溶剂为脂族烃、芳族烃、酯、醚、醇或水，更优选乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
反应温度优选为室温至60℃，更优选室温。
反应时间为1小时至5小时，优选3小时。
[制备方法17]是当式(I)中环B表示化合物(56)时合成化合物(61)的方法。
[制备方法17]
在以上所示的[制备方法17]中化合物的结构式中，A、R1、R2和R3代表与式(I)中相同的含义。
Q-1步骤涉及用BOC基团保护吲哚环中的氮原子的反应，并且可以根据T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第四版,2007,JohnWiley&Sons,Inc.中描述的方法来进行。
Q-2步骤是通过还原Q-1步骤中获得的化合物(57)的吲哚环来合成吲哚啉化合物(58)的方法。该步骤可以以与[制备方法16]的P-2步骤中相同的方式进行。理想的是，该反应在压力下进行。
Q-3步骤是使用Q-2步骤中获得的化合物(58)，通过根据[制备方法1]或[制备方法2]中描述的方法构建脲结构来合成化合物(59)的方法
Q-4步骤是通过使Q-3步骤中获得的化合物(59)的Boc基脱保护来合成化合物(60)的方法。该步骤可以以与[制备方法7]的G-2步骤中相同的方式进行。
Q-5步骤是将R3基团引入Q-4步骤中获得的化合物(60)的吲哚啉环的氮原子上的方法。该步骤中使用的反应物和条件根据待引入的R3基团而不同。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，日本化学会2005年实验化学第五系列中记载的方法。
[制备方法18]是当式(I)中环B表示化合物(62)时合成化合物(65)的方法。
[制备方法18]
在以上所示的[制备方法18]中化合物的结构式中，R1和R3代表与式(I)中相同的含义。
R-1步骤是将R3基团引入化合物(63)的方法。化合物(63)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤可以以与[制备方法17]的Q-5步骤中相同的方式进行。
R-2步骤是通过还原R-1步骤中获得的化合物(64)的硝基来合成化合物(65)的方法。该步骤可以以与[制备方法16]的P-2步骤中相同的方式进行。
[制备方法19]是当式(I)中环B表示化合物(66)时合成化合物(72)的方法。
[制备方法19]
在以上所示的[制备方法19]中化合物的结构式中，R1、R2和R3代表与式(I)中相同的含义。
S-1步骤是在金属催化剂的存在下通过将化合物(67)与化合物(68)偶合来合成化合物(69)的步骤。化合物(67)和化合物(68)可商购获得，或者可以各自容易地由已知化合物制备。该步骤通常可以根据有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，RafaelChinchilla等人,Chem.Soc.Rev.,2011,40,p.5084-5121中描述的方法。
S-2步骤是通过使用碘化剂碘化在S-1步骤中获得的化合物(69)来合成化合物(70)的方法，并且可以根据Vo,Duc Duy,Elofsson,Mikael,Advanced Synthesis andCatalysis,2016,vol.358,#24,p.4085-4092中描述的方法来进行。
S-3步骤涉及通过在过渡金属催化剂的存在下对在S-2步骤中获得的化合物(70)进行偶合反应来合成化合物(71)的瓜反应。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Palladium Reagents and Catalysts(2004,John Wiley&Sons Ltd.)中描述的方法。
S-4步骤是通过还原在S-3步骤中获得的化合物(71)的硝基来合成化合物(72)的方法。该步骤可以以与[制备方法16]的P-2步骤中相同的方式进行。理想的是，该反应在压力下进行。
[制备方法20]是当式(I)中环B表示化合物(66)时合成化合物(72)的方法，并且与[制备方法19]不同。
[制备方法20]
在以上所示的[制备方法10]中化合物的结构式中，R1、R2和R3代表与式(I)中相同的含义。PG1表示酚羟基的保护基，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.中所描述的。
T-1步骤涉及在碱性条件下通过使磷酸酯与化合物(73)的羰基反应来合成烯烃化合物(74)的反应。化合物(73)可商购获得，或者可以容易地由已知化合物制备。该步骤通常可以通过有机合成化学技术中公知的方法来进行，例如，Murphy,P.J.；Brennan,J.Chem.Soc.Rev.1988,17,1中描述的方法。
T-2步骤涉及通过对T-l步骤中获得的化合物(74)的羟基上的保护基进行脱保护来合成化合物(75)的反应。该步骤的反应条件根据所使用的保护基而不同。该步骤可以根据例如T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第四版,2007,John Wiley&Sons,Inc.中描述的方法来进行。
T-3步骤涉及通过对T-2步骤中获得的化合物(75)进行硼氢化反应，然后在碱性条件下将硼置换成羟基来合成化合物(76)的反应。该步骤可以根据例如Burgess,K.；Ohlmeyer,M.J.Chem.Rev.1991,91,1179中描述的方法来进行。
T-4步骤是通过对T-3步骤中获得的化合物(76)进行分子内环化反应来合成化合物(77)的方法。该步骤可以根据例如Swamy,K.C.K.；Kumar,N.N.B.；Balaraman,E.；Kumar,K.V.P.P.Chem.Rev.2009,109,2551中描述的方法来进行。
T-5步骤是通过将T-4步骤中获得的化合物(77)的溴基团转化为氨基来合成化合物(72)的方法。该步骤可以以与[制备方法4]的D-2步骤中相同的方式进行。
通过这些方法制备的化合物可以通过已知的方法分离或纯化，例如，萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分步结晶或重结晶。
当每种化合物或制备中间体具有不对称碳原子时，存在旋光异构体。这些旋光异构体可以各自通过常规方法分离或纯化，例如通过分步结晶以用合适的盐重结晶(盐分离)或柱色谱法。将外消旋物拆分为旋光异构体的方法的参考文献的实例可包括J.Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley&Sons,Inc.
如上所述，本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的NAMPT激活作用，并且可用作代谢失调、心血管疾病、肾脏疾病、线粒体疾病、神经变性疾病、眼病和肌肉萎缩病症的治疗剂和/或预防剂。
当根据本发明的式(I)化合物或其药理学上可接受的盐用作上述治疗剂或预防剂时，其可以原样施用，或者如果必要，在与药理学上可接受的赋形剂，稀释剂等混合后，以片剂、胶囊、颗粒、粉剂或糖浆的形式口服施用，或以注射剂或栓剂的形式经肠胃外施用。
上述药物制剂可以通过使用添加剂以已知方式制备。添加剂的实例包括赋形剂(例如有机赋形剂，例如糖衍生物，如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和山梨醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉和糊精；以及纤维素衍生物，如结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖和支链淀粉；以及无机赋形剂，例如硅酸盐衍生物，如软硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙和铝酸镁偏硅酸盐；磷酸盐衍生物，如磷酸氢钙；碳酸盐衍生物，如碳酸钙；和硫酸盐，如硫酸钙)，润滑剂(例如硬脂酸，硬脂酸的金属盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石；胶体二氧化硅；蜡，如蜂胶或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸，如硅酸酐或硅酸水合物；以及以上例示的淀粉衍生物)，粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇和与以上赋形剂中描述的那些相似的化合物)，崩解剂(例如纤维素衍生物，如低度取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠和化学改性的淀粉纤维素，如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠和交联的聚乙烯基吡咯烷酮)，稳定剂(例如对氧基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇，如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；苯酚和苯酚衍生物，如甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸)，矫味剂(例如，通常使用的甜味剂、酸化剂或调味剂)，和稀释剂。
本发明化合物的剂量将根据患者的状况和年龄、患者的体重、给药方法等而变化。对于口服，以每天一剂至数剂0.001mg/kg体重(优选0.01mg/kg体重)(下限)至根据患者的状况以每天一剂至数剂500mg/kg体重(优选50mg/kg体重)(上限)的量施用，而对于静脉内给药，以每天一剂至数剂0.005mg/kg体重(优选0.05mg/kg体重)(下限)至根据患者的状况以每天一剂至数剂50mg/kg体重(优选5mg/kg体重)(上限)的量施用。
本发明的式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐可以与认为本发明对其有效的上述疾病的各种治疗剂或预防剂中的任何一种联合使用。这些制品可以同时施用或者可以连续地或以期望的时间间隔单独施用。同时施用的制品可以是组合药物，也可以分开配制。
[缩写列表]
实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
BoC2O 二碳酸二叔丁酯
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙基胺
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMT-MM 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HEIP 六氟-2-丙醇
LiHMDS 六甲基二硅叠氮化锂
PE 石油醚
PIFA 苯基碘(III)双(三氟乙酸盐)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
实施例
在下文中，将参考实施例、参考例和测试例更详细地描述本发明。然而，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例1-a)(2-氨基-5-硝基苯基)2-甲基苯甲酸酯
将2-氨基-5-硝基苯酚(0.62g，4.0mmol)和邻甲苯酸(0.55g，4.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。向溶液中加入三乙胺(1.1mL，8.1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.85g，4.4mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝10:90至50:50)，得到呈固体的标题化合物(0.13g，12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.69(s,3H),4.16-4.73(m,2H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),7.50-7.59(m,1H),8.02-8.12(m,2H)8.18-8.24(m,1H)。
(实施例1-b)6-硝基-2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑
将(实施例1-a)中获得的(2-氨基-5-硝基苯基)2-甲基苯甲酸酯(0.13g，0.48mmol)和对甲苯磺酸一水合物(18mg，0.096mmol)溶解于甲苯(10mL)中，然后在100℃下搅拌2h。将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝10:90至50:50)，得到呈固体的标题化合物(74mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.84(s,3H),7.37-7.44(m,2H),7.47-7.53(m,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),8.22-8.26(m,1H),8.32-8.36(m,1H),8.51(d,J＝2.35Hz,1H)。
(实施例1-c)2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-胺
将(实施例1-b)中获得的6-硝基-2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑(74mg，0.29mmol)溶解于乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中。向溶液中加入10％Pd/C(50％湿)(20mg)。用氢气吹扫反应容器后，将混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝10:9至50:50)，得到呈固体的标题化合物(66mg，100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.76-2.80(m,3H),3.85(br s,2H),6.71(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.28-7.40(m,3H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),8.08-8.12(m,1H)。
(实施例1-d)N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例1-c)中获得的2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-胺(67mg，0.30mmol)和三乙胺(0.13mL，0.90mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并冷却至0℃。向溶液中加入三光气(31mg，0.11mmol)。将混合物搅拌10min。向其中加入4-皮考基胺(0.033mL，0.33mmol)，并将混合物搅拌1h。将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(43mg，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.74(s,3H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),6.85(t,J＝5.9Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),7.38-7.51(m,3H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),8.08-8.11(m,2H),8.49-8.55(m,2H),9.08(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 359[M+H]+。
实施例2
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基胺(64mg，0.30mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(92mg，0.33mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向该悬浮液中加入N,N-二异丙基胺(0.058mL，0.33mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙醚洗涤，得到呈固体的标题化合物(32mg，31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.10-3.20(m,2H),3.97-4.09(m,2H),6.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.19-7.29(m,4H),7.36-7.44(m,1H),7.50(s,1H),7.61-7.75(m,4H),7.79-8.00(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 345[M+H]+。
实施例3
N-[2-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例3-a)2-(1-甲基环丙基)-6-硝基-1,3-苯并噁唑
将2-氨基-5-硝基苯酚(200mg，1.30mmol)、1-甲基环丙烷-1-甲酸(156mg，1.56mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(212mg，1.56mmol)和三乙胺(0.432mL，3.11mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。向溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(299mg，1.56mmol)。将混合物在室温下搅拌92h。然后，向反应溶液中加水(20mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至30:70)，得到作为粗产物的N-(2-羟基-4-硝基苯基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(246mg，<80％)。
将获得的粗产物(246mg，<1.04mmol)和对甲苯磺酸一水合物(20mg，0.104mmol)溶解于甲苯(25mL)中，然后在120℃下搅拌5h。向反应溶液中加水(40mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至30:70)，得到呈固体的标题化合物(201mg，两步74％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06-1.17(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.66(s,3H),7.69(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),8.26(dt,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.31-8.36(m,1H)。
(实施例3-b)2-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并噁唑-6-胺
将(实施例3-a)中获得的2-(1-甲基环丙基)-6-硝基-1,3-苯并噁唑(201mg，0.921mmol)溶解于乙醇(10mL)中。向溶液中加入10％Pd/C(50％湿)(20mg)。用氢气吹扫反应容器后，将混合物在室温下搅拌7h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至30:70)，得到呈固体的标题化合物(136mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.87-0.95(m,2H),1.34-1.43(m,2H),1.59(s,3H),3.75(brs,2H),6.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H)。
(实施例3-c)N-[2-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
按照与(实施例2)中相同的方式，由2-(1-甲基环丙基)-1,3-苯并噁唑-6-胺(64mg，0.340mmol)获得呈固体的标题化合物(82mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.99(dd,J＝6.7,4.1Hz,2H),1.30(dd,J＝6.7,4.1Hz,2H),1.52(s,3H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),6.77(t,J＝6.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,)7.27-7.33(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H)8.47-8.54(m,2H),8.91(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 323.2[M+H]+。
实施例4
N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例4-a)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基-1,3-苯并噁唑
按照与(实施例3-a)中相同的方式，由2-氨基-5-硝基苯酚(77mg，0.501mmol)获得呈固体的标题化合物(34mg，两步28％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.04(s,3H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.20(s,1H),8.31(ddd,J＝8.7,2.2,0.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H)。
(实施例4-b)N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噁唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
按照与(实施例3-b)和(实施例2)中相同的方式，由(实施例4-a)中获得的2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基-1,3-苯并噁唑(34mg，0.139mmol)获得呈固体的标题化合物(29mg，两步59％)。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm):3.98(s,3H),4.48(s,2H),7.16(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.38-7.43(m,2H),7.50(dd,J＝8.6,0.4Hz,1H),7.92-7.97(m,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.29-8.36(m,1H),8.40-8.55(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 349.3[M+H]+。
实施例5
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)脲
按照与(实施例1-d)中相同的方式，由2-苯基-苯并噁唑-6-基胺(37mg，0.176mmol)获得呈固体的标题化合物(39mg，66％)。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm):4.50(s,2H),7.06(s,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.53-7.61(m,4H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.17-8.22(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 335.2[M+H]+。
实施例6
N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例6-a)5-氟-6-硝基-2-苯基-1,3-苯并噁唑
将5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑(0.34g，1.6mmol)溶解于浓硫酸(2mL)中，然后冷却至0℃。向溶液中加入硝酸(1.42)(0.20mL，5.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min。将反应溶液倒至冰水(20mL)上，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝3:97至35:65)，得到呈固体的标题化合物(0.20g，49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55-7.68(m,5H),8.26-8.31(m,1H),8.36(d,J＝6.1Hz,1H)。
(实施例6-b)5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-胺
将实施例6-a)中获得的5-氟-6-硝基-2-苯基-1,3-苯并噁唑(0.20g，0.77mmol)溶解于乙醇(4mL)和乙酸乙酯(6mL)中。向溶液中加入10％Pd/C(50％湿)(70mg)。用氢气吹扫反应容器后，将混合物在60℃下搅拌2h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。向其中加入少量乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)。然后，通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.13g，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)5.51(br s,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝11.0Hz,1H),7.54-7.60(m,3H),8.06-8.12(m,2H)。
(实施例6-c)N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲将(实施例6-b)中获得的5-氟-2-苯基-1,3-苯并噁唑-6-胺(36mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.082mL，0.47mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并冷却至0℃。向溶液中加入三光气(16mg，0.055mmol)。将混合物搅拌10min。向其中加入4-皮考基胺(0.019mL，0.19mmol)，并将混合物搅拌1h。将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。向其中加入少量二氯甲烷。然后，通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤，得到呈固体的标题化合物(43mg，74％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.40(d,J＝5.9Hz,2H),7.29-7.34(m,3H),7.58-7.64(m,3H),7.75(d,J＝11.0Hz,1H),8.14-8.17(m,2H),8.50-8.54(m,3H),8.79(d,J＝2.9Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 363[M+H]+。
实施例7
N-(2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将2-苯基-1,3-苯并噁唑-5-基胺(70mg，0.33mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.10g，0.37mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷中。向该悬浮液中加入三乙胺(0.051mL，0.37mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤，得到呈固体的标题化合物(74mg，65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.36(d,J＝6.3Hz,2H),6.80(t,J＝5.9Hz,1H),7.30-7.37(m,3H),7.57-7.69(m,4H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.14-8.23(m,2H),8.50-8.55(m,2H),8.92(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 345[M+H]+。
实施例8
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例8-a)2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
将2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.15g，0.59mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(1mL)中。向溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.59mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。通过添加2M盐酸水溶液(0.59mL，1.2mmol)中和反应溶液。然后，减压蒸馏出溶剂。将获得的白色固体悬浮于少量水中，然后通过过滤收集，并用少量乙醇和乙醚洗涤，得到呈固体的标题化合物(0.13g，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.52-7.61(m,3H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),8.20-8.27(m,2H),9.43(m,J＝0.8Hz,1H),13.62(br s,1H)。
(实施例8-b)N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例8-a)中获得的2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(57mg，0.24mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向悬浮液中加入三乙胺(0.040mL，0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.062mL，0.29mmol)。将混合物在90℃下搅拌1h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入4-皮考基胺(0.029mL，0.29mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将反应溶液减压浓缩，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，MeOH:CH2Cl2＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(26mg，31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.37(d,J＝6.1Hz,2H),7.05(t,J＝6.3Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.44-7.56(m,4H),7.81(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),8.13-8.20(m,2H),8.49-8.55(m,2H),9.12(s,1H),9.21-9.25(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 345[M+H]+。
实施例9
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲
(实施例9-a)2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
将2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(262mg，1.095mmol)溶解于DMF(15mL)中。向溶液中加入三乙胺(0.182mL，1.31mmol)和DPPA(0.283mL，1.31mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。向反应溶液中加水(3mL)。将混合物在80℃下搅拌3.5h。向反应溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(30mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至100:0)，得到呈固体的标题化合物(130mg，56％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.68(br s,2H),7.06(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.40-7.50(m,3H),7.56(dd,J＝9.2,0.7Hz,1H),8.04(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.17-8.29(m,2H)。
(实施例9-b)N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲
将(实施例9-a)中获得的2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(61mg，0.290mmol)和氯甲酸4-硝基苯基酯(70mg，0.348mmol)溶解于甲苯(2mL)中，然后在90℃下搅拌7.5h。减压蒸馏出溶剂。然后，将残余物溶解于甲醇(5mL)中。将反应溶液冷却至0℃。向反应溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.202mL，1.16mmol)和1H-吡唑-4-基甲基胺二盐酸盐(99mg，0.580mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌2h。减压蒸馏出溶剂。然后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶+硅胶，甲醇:二氯甲烷＝0:100至10:90)，得到呈固体的标题化合物(22mg，22％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.19(d,J＝5.5Hz,2H),6.61(t,J＝5.5Hz,1H),7.44-7.55(m,5H),7.65-7.68(m,1H),7.76(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),8.15-8.19(m,2H),8.80(s,1H),9.24-9.27(m,1H),12.68(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 334[M+H]+。
实施例10
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲
将(实施例9-a)中获得的2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(58mg，0.276mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中。然后，使反应溶液冷却至0℃。向反应溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.336mL，1.93mmol)和三光气(32mg，0.110mmol)。然后，将混合物在0℃下搅拌30min。向反应溶液中加入噁唑-5-基-甲基胺(81mg，0.828mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌27h。向反应溶液中加水(10mL)，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶+硅胶，甲醇:二氯甲烷＝0:100至10:90)，得到呈固体的标题化合物(26mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.41(d,J＝5.8Hz,2H),6.92(t,J＝5.8Hz,1H),7.05(s,1H),7.46-7.56(m,4H),7.78(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),8.15-8.19(m,2H),8.31(s,1H),8.98(s,1H),9.23(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 335[M+H]+。
实施例11
N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例11-a)2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将2-丁基苯甲酸(0.26g，1.5mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.20g，1.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.28g，1.5mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌1h。减压蒸馏出溶剂。然后，将获得的残余物溶解于吡啶(3mL)中。向溶液中加入1,2-二氨基-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸盐(0.36g，0.97mmol)。将混合物在80℃下搅拌5h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:己烷＝10:90至45:55)，得到呈固体的标题化合物(0.25g，84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.90(t,J＝7.3Hz,3H),1.32-1.43(m,2H),1.53-1.64(m,2H),3.08-3.17(m,2H),4.00(s,3H),7.27-7.47(m,3H),7.75-7.81(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.07-8.12(m,1H),9.29-9.34(m,1H)。
(实施例11-b)2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
将(实施例11-a)中获得的2-(2-丁基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.25g，0.81mmol)溶解于THF(4mL)和MeOH(2mL)中。向溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.81mL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。通过添加2M盐酸水溶液(0.81mL，1.6mmol)中和反应溶液。然后，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用乙酸乙酯稀释，然后倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。向其中加入少量乙醚/己烷混合溶液(1:1)。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.19g，77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.90(t,J＝7.3Hz,3H),1.33-1.44(m,2H),1.54-1.65(m,2H),3.09-3.17(m,2H),7.29-7.47(m,2H),7.84-7.89(m,1H),8.02-8.07(m,1H),8.13-8.17(m,1H),9.40-9.43(m,1H)(丢失一个峰)。
(实施例11-c)[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例11-b)中获得的2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.19g，0.63mmol)悬浮于二氯甲烷(2mL)中。向该悬浮液中加入三乙胺(0.10mL，0.75mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.16mL，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。减压蒸馏出溶剂。然后，将获得的残余物溶解于甲苯(4mL)中。向溶液中加入t-BuOH(0.30mL，3.1mmol)。将混合物在100℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:己烷＝5:95至45:55)，得到呈油状物的标题化合物(0.16g，68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.88(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.40(m,2H),1.56(s,11H),3.06-3.14(m,2H),6.55(br s,1H),7.24-7.39(m,5H),7.64-7.68(m,1H),7.95-7.99(m,1H)。
(实施例11-d)2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-氯化氢(1/1)
将(实施例11-c)中获得的[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.43mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。向溶液中加入4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液(0.50mL，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。减压蒸馏出溶剂。然后，向获得的残余物中加入少量乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.11g，81％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)0.92(dt,J＝9.0,7.4Hz,3H),1.33-1.45(m,2H),1.56-1.68(m,2H),2.95-3.04(m,2H),7.41-7.65(m,3H),7.71-7.78(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.99-8.10(m,1H),8.35-8.38(m,1H)。
(实施例11-e)N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例11-d)中获得的2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-氯化氢(1/1)(0.11g，0.35mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.11g，0.42mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向该悬浮液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL，1.4mmol)。将混合物在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:CH2Cl2＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(89mg，64％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.84(t,J＝7.1Hz,3H),1.26-1.34(m,2H),1.47-1.54(m,2H),3.05-3.11(m,2H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),7.02(t,J＝6.1Hz,1H),7.29-7.40(m,5H),7.52(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝9.5,0.73Hz,1H),7.93-7.96(m,1H),8.50-8.53(m,2H),9.10(s,1H),9.22-9.24(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 401[M+H]+。
实施例12
N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例12-a)2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将1-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(0.30g，1.6mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.22g，1.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.31g，1.6mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并在室温下搅拌30min。减压蒸馏出溶剂。然后，将获得的残余物溶解于吡啶(3mL)中。向溶液中加入1,2-二氨基-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸盐(0.40g，1.1mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:己烷＝10:90至50:50)，得到呈油状物的标题化合物(0.26g，76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.94(s,3H),6.43(dd,J＝3.7,2.7Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.32-7.49(m,4H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(dd,J＝9.3,1.7Hz,2H),9.01-9.05(m,1H)。
(实施例12-b)2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
将(实施例12-a)中获得的2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.26g，0.82mmol)溶解于THF(2mL)和MeOH(1mL)中。向溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.82mL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。通过添加2M盐酸水溶液(0.82mL，1.6mmol)中和反应溶液。然后，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物用乙酸乙酯稀释，然后倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。向其中加入少量乙醚。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.18g，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.44(dd,J＝3.9,2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝2.7,1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),7.70(dd,J＝9.4,1.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),9.11-9.13(m,1H)(一个峰丢失)。
(实施例12-c)N-[2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例12-b)中获得的2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.18g，0.59mmol)悬浮于二氯甲烷(2mL)中。向该悬浮液中加入三乙胺(0.10mL，0.71mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.15mL，0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。减压蒸馏出溶剂。然后，将获得的残余物溶解于甲苯(2mL)中。向溶液中加入t-BuOH(0.28mL，2.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。向其中加入少量乙醚/二氯甲烷混合溶液(2:1)。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.14g，62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.48(s,9H),6.36(dd,J＝3.6,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝3.7,1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝2.7,2.0Hz,1H),7.27-7.45(m,5H),7.50(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.64(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),8.87(br s,1H),9.66-9.77(m,1H)。
(实施例12-d)2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺盐酸盐
将(实施例12-c)中获得的N-[2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。向溶液中加入4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液(0.50mL，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。减压蒸馏出溶剂。然后，向获得的残余物中加入少量乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.10g，87％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)6.51-6.53(m,1H),7.17(dd,J＝3.9,1.8Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.35-7.55(m,5H),7.60-7.70(m,2H),7.94-7.99(m,1H)。
(实施例12-e)N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例12-d)中获得的2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺盐酸盐(96mg，0.31mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.10g，0.37mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向该悬浮液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.21mL，1.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，MeOH:CH2Cl2＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(37mg，30％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.33(d,J＝6.1Hz,2H),6.35(dd,J＝3.7,2.7Hz,1H),6.84-6.86(m,1H),6.94-6.99(m,1H),7.13(dd,J＝2.7,2.0Hz,1H),7.26-7.31(m,4H),7.33-7.43(m,4H),7.58-7.62(m,1H),8.49-8.51(m,2H),8.97-8.98(m,1H),9.00(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 410[M+H]+。
实施例13
N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例13-a)6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基]氨基}吡啶-3-甲酸甲酯
将6-氨基烟酸甲酯(1.1g，7.2mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(14mL)中。向溶液中加入乙氧羰基异硫氰酸酯(1.2mL，11mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后在50℃下进一步搅拌1h。冷却至室温后，向反应溶液中加入乙醚(15mL)。通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤，得到呈固体的标题化合物(1.4g，66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.27(t,J＝7.1Hz,3H),3.88(s,3H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),8.36(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.71-8.81(m,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),11.96(br s,1H),12.38(br s,1H)。
(实施例13-b)2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将(实施例13-a)中获得的6-(乙氧基羰基硫代氨基甲酰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.79g，2.8mmol)和羟基氯化铵(0.58g，8.4mmol)悬浮于MeOH(10mL)和EtOH(10mL)中。向该悬浮液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.5mL，8.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌6h。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙醇洗涤，得到呈固体的标题化合物(0.47g，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.87(s,3H),6.39(s,2H),7.39-7.43(m,1H),7.83(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),9.01-9.03(m,1H)。
(实施例13-c)2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将(实施例13-b)中获得的2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.47g，2.4mmol)、溴化铜(II)(0.60g，2.7mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.28g，2.7mmol)溶解于乙腈(7mL)中，并在50℃下搅拌1h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并通过celite过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。向其中加入少量乙醚。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.36g，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.01(s,3H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),8.15(br s,1H)。
(实施例13-d)2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将(实施例13-c)中获得的2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.15g，0.58mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.18g，0.87mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氢化钯(II)二氯甲烷加合物(24mg，0.029mmol)和碳酸钾(0.24g，1.7mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(3mL)和水(1mL)中，然后在60℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(AcOEt:己烷＝15:85至55:45)，得到呈固体的标题化合物(0.14g，94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.01(s,3H),4.37-4.39(m,3H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),8.13(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),9.32(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H)。
(实施例13-e)2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
将(实施例13-d)中获得的2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.20g，0.77mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(1mL)中。向溶液中加入2M NaOH水溶液(0.77mL，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。通过添加2M盐酸水溶液(0.77mL，1.5mmol)中和反应溶液。然后，减压蒸馏出溶剂。将获得的残余物悬浮于水中。然后，将固体通过过滤收集并用少量乙腈洗涤，得到呈固体的标题化合物(0.11g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.30(s,3H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),8.10(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),9.45(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),13.68(br s,1H)。
(实施例13-f)[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例13-e)中获得的2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸悬浮于二氯甲烷(2mL)中。向该悬浮液中加入三乙胺(0.076mL，0.55mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.12mL，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。减压蒸馏出溶剂。然后，获得的残余物溶解于甲苯(2mL)中。向溶液中加入t-BuOH(0.22mL，2.3mmol)。将混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀的固体并用少量甲苯洗涤，得到呈固体的标题化合物(67mg，46％)。将滤液减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化(AcOEt:己烷＝10:90至30:70)，得到呈固体的标题化合物(42mg，30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.51(s,9H),4.26(s,3H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.83-7.87(m,1H),9.14(br s,1H)9.85(br s,1H)。
(实施例13-g)2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-氯化氢(1/1)
将(实施例13-f)中获得的[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中。向溶液中加入4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.0mL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。减压蒸馏出溶剂。然后，将少量乙酸乙酯加入到获得的残余物中。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(0.087g，100％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)4.00(s,3H),4.05(s,3H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(dd,J＝9.3,1.0Hz,1H),8.07(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),9.27-9.30(m,1H)。
(实施例13-h)N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例13-g)中获得的2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-氯化氢(1/1)(87mg，0.35mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.11g，0.42mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(3mL)中。向该悬浮液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.24mL，1.4mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，MeOH:CH2Cl2＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(35mg，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.25(s,3H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(t,J＝6.0Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝9.6,2.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),8.50-8.54(m,2H),9.17(s,1H),8.52(d,J＝1.4Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 349[M+H]+。
实施例14
N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲
(实施例14-a)6-({亚氨基[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
向6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(5.0g，33mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(2.6g，66mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌1h。之后，向上述溶液中加入2-(三氟甲基)苄腈(6.8g，39mmol)，并将混合物在25℃下搅拌11h。将反应混合物在EA(100mL)与H2O(100mL)之间分配。分离有机相，用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至2:1)，得到呈油状物的标题化合物(0.35g，0.87mmol，2.6％产率)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.73-7.75(m,1H),7.80-7.82(m,1H),8.10-8.12(m,1H),8.49(s,1H),8.87(s,1H),9.84(s,1H)。
(实施例14-b)2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向6-({亚氨基[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.35g，0.87mmol)的HFIP(8mL)溶液中加入PIFA(0.70g，1.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物在EA(20mL)与H2O(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈油状物的粗标题化合物(0.25g，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS(ES):m/z 322[M+H]+。
(实施例14-c)2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
向2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.25g，粗品)在MeOH(2mL)、THF(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.13g，3.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去MeOH和THF。将反应混合物在EA(30mL)与H2O(30mL)之间分配。分离有机相并弃去。用1M HCl(2mL)将水相调节至pH＝5，并用EA(10mL×3)萃取。分离有机相，用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈油状物的标题化合物(0.12g，0.35mmol，56％产率)，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.77-7.79(m,2H),7.87-7.93(m,3H),8.23-8.26(m,1H),9.45(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 308[M+H]+。
(实施例14-d)N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲
向2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(30mg，0.098mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入DPPA(35mg，0.13mmol)和TEA(0.027mL，0.20mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。然后将混合物在90℃下搅拌1h。之后，向上述溶液中加入4-吡啶基甲胺(13mg，0.12mmol)。将混合物在110℃下搅拌4h。将反应混合物在EA(20mL)与H2O(15mL)之间分配。分离有机相，用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化(柱：Gemini 150×25 5u；流动相：[水(0.04％NH3H2O)-ACN]；B％：25％-55％)，得到呈固体的标题化合物(3.7mg，0.0085mmol，8.7％产率)。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ(ppm)4.50(s,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,2H),7.59-7.62(m,1H),7.72-7.76(m,3H),7.80-7.81(m,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),8.48-8.50(m,2H),9.27(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 413[M+H]+。
实施例15
N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(62mg，0.26mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向该悬浮液中加入三乙胺(0.043mL，0.31mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.067mL，0.31mmol)。将混合物在90℃下搅拌1h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入4-皮考基胺(0.031mL，0.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应溶液减压浓缩，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，MeOH:CH2Cl2＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(27mg，30％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.38(d,J＝6.1Hz,2H),7.07(t,J＝6.0Hz,1H),7.13(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.45-7.54(m,3H),7.89-7.92(m,1H),8.13-8.19(m,2H),8.50-8.54(m,2H),8.76-8.79(m,1H),9.43(s,1H)。
实施例16
N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(90mg，0.38mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)。向该悬浮液中加入三乙胺(0.063mL，0.45mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.098mL，0.45mmol)。将混合物在90℃下搅拌1h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入4-皮考基胺(0.045mL，0.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:99至10:90)，得到呈固体的标题化合物(43mg，33％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.37(d,J＝6.1Hz,2H),6.88-6.93(m,2H),7.26-7.33(m,3H),7.38-7.43(m,2H),7.66-7.68(m,1H),7.89-7.93(m,2H),8.19(d,J＝0.7Hz,1H),8.34-8.36(m,1H),8.51-8.53(m,2H),9.05(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 344[M+H]+。
实施例17
N-[2-苯基-3-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例17-a)6-硝基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈
将通过J.Org.Chem.1962,27,65-66中描述的制备方法获得的6-硝基-1-氧代-2-苯基-2H-1λ5-吲唑-3-甲腈(290mg，1.03mmol)和三苯基膦(271mg，1.03mmol)溶解于乙醇(25mL)中，然后在80℃下搅拌4h。将反应溶液冷却至室温，然后减压浓缩，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至10:90)，得到呈固体的标题化合物(250mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.61-7.71(m,3H),7.89-7.95(m,2H),7.99(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),8.22(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.92(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H)。
(实施例17-b)6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈
将(实施例17-a)中获得的6-硝基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(250mg，0.95mmol)和氯化铵(51mg，0.95mmol)溶解于乙醇(14mL)和水(7mL)中，然后在80℃下搅拌1min。向反应溶液中加入铁(530mg，9.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌2.5h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩。向残余物中加水(20mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到呈固体的标题化合物(209mg，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.97(br s,2H),6.88(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H)6.93-6.95(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.63(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),7.82-7.87(m,2H)。
(实施例17-c)(6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
向(实施例17-b)中获得的6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(136mg，0.58mmol)中加入5N NaOH水溶液(10mL)。将混合物在100℃下搅拌13.5h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入2N HCl溶液(25mL)和水(10mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到作为粗产物的6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲酸(164mg，<100％)。
将获得的粗产物(85mg，<0.336mmol)、吡咯烷(0.066mL，0.806mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.403mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(55mg，0.402mmol)和三乙胺(0.168mL，1.20mmol)溶解于DMF(2mL)中，并在室温下搅拌10h。将反应溶液倒入水(10mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至100:0)，得到呈固体的标题化合物(30mg，两步34％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65-1.73(m,2H),1.84(quin,J＝6.9Hz,2H),2.92-2.99(m,2H)3.62(t,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,2H),6.69(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.80-6.87(m,1H),7.35-7.54(m,4H),7.64-7.72(m,2H)。
(实施例17-d)N-[2-苯基-3-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例17-c)中获得的(6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(30mg，0.097mmol)、三乙胺(0.041mL，0.29mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(32mg，0.11mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中，然后在80℃下搅拌3h。将反应溶液倒入水(10mL)中，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶+硅胶，甲醇:二氯甲烷＝0:100至10:90)，得到呈固体的标题化合物(28mg，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68-1.77(m,2H),1.82-1.92(m,2H),2.98(t,J＝7.0Hz,2H),3.61(t,J＝7.0Hz,2H),4.34-4.41(m,2H),5.65-5.81(m,1H),6.96-7.04(m,1H),7.14-7.20(m,3H),7.39-7.53(m,4H),7.56-7.59(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.47-8.53(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 441[M+H]+。
实施例18
N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2H-吲唑-3-甲酰胺
(实施例18-a)6-氨基-N,N-二乙基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲酰胺
由6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(136mg，0.581mmol)获得作为粗产物的6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲酸(164mg，<100％)，然后以与(实施例17-c)中相同的方式，由获得的粗产物(70mg，<0.276mmol)获得呈固体的标题化合物(62mg，两步81％)
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.81(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),2.95-3.06(m,2H),3.26-3.95(m,4H)6.62-6.70(m,1H),6.80-6.85(m,1H),7.34-7.50(m,4H),7.66-7.73(m,2H)。
(实施例18-b)N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2H-吲唑-3-甲酰胺
以与(实施例17-d)中相同的方式，由6-氨基-N,N-二乙基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲酰胺(62mg，0.201mmol)获得呈固体的标题化合物(24mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):0.83(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(t,J＝6.8Hz,3H),2.93-3.09(m,2H),3.51-3.82(m,2H),4.30(d,J＝5.9Hz,2H),5.92-6.05(m,1H),6.92-7.01(m,1H),7.12(d,J＝5.9Hz,2H),7.31-7.56(m,5H),7.59-7.71(m,3H),8.45(d,J＝5.9Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 443[M+H]+。
实施例19
N-(3-苯基-5-丙酰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例19-a)[3-(5-溴-2-硝基苯氧基)-2-苯基丙氧基](叔丁基)二苯基硅烷
将通过Tetrahedron:Asymmetry 1995,6,1345-1356中描述的制备方法制备的3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基丙-1-醇(1.07g，2.25mmol)和5-溴-2-硝基苯酚(600mg，2.75mmol)溶解于THF(27mL)中，然后冷却至0℃。向反应溶液中加入三苯基膦(1.44g，5.50mmol)和双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(1.29g，5.50mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌5.5h。向反应溶液中加入乙醚(30mL)。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至10:90)，得到呈固体的标题化合物(1.16g，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.02(s,9H),3.23-3.36(m,1H),3.99-4.21(m,2H),4.33-4.47(m,2H),7.10-7.21(m,2H),7.22-7.34(m,9H),7.34-7.42(m,2H),7.50-7.61(m,4H),7.76(d,J＝8.80Hz,1H)。
(实施例19-b)4-溴-2-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基丙氧基)苯胺
以与(实施例17-b)中相同的方式，由(实施例19-a)中获得的[3-(5-溴-2-硝基苯氧基)-2-苯基丙氧基](叔丁基)二苯基硅烷(1.16g，1.96mmol)获得呈油状物的标题化合物(852mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.03(s,9H),3.32(quin,J＝6.5Hz,1H).3.50(br s,2H),3.92-4.04(m,2H),4.19(dd,J＝9.2,6.5Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,6.5Hz,1H),6.42-6.64(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(s,1H).7.18-7.43(m,11H),7.52-7.61(m,4H)。
(实施例19-c)N-[4-溴-2-(3-羟基-2-苯基丙氧基)苯基]-4-硝基苯-1-磺酰胺
将(实施例19-b)中获得的4-溴-2-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基丙氧基)苯胺(852mg，1.52mmol)溶解于二氯甲烷(5.6mL)中，然后冷却至0℃。向反应溶液中加入吡啶(0.14mL，1.82mmol)和4-硝基苯磺酰氯(339mg，1.52mmol)。将混合物在室温下搅拌3.5h。将反应溶液倒入1N盐酸(5mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至25:75)，得到作为粗产物的N-[4-溴-2-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-苯基丙氧基)苯基]-4-硝基苯-1-磺酰胺(1.13g，<100％)。
将获得的粗产物(1.13g，<1.52mmol)溶解于THF(15mL)中，然后在室温下搅拌。向溶液中加入四丁基氟化铵(在四氢呋喃中1mol/L)(1.67mL，1.67mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应溶液倒入水(15mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至50:50)，得到呈油状物的标题化合物(535mg，两步69％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.75(br t,J＝5.0Hz,1H),3.22(quin,J＝6.7Hz,1H),3.85-3.99(m,2H),4.05-4.23(m,2H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),7.33-7.46(m,4H),7.67-7.74(m,2H),8.12-8.17(m,2H)。
(实施例19-d)8-溴-5-(4-硝基苯-1-磺酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂
将(实施例19-c)中获得的N-[4-溴-2-(3-羟基-2-苯基丙氧基)苯基]-4-硝基苯-1-磺酰胺(535mg，1.05mmol)溶解于THF(21mL)中，然后冷却至0℃。向反应溶液中加入三苯基膦(1.10g，4.21mmol)和双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(987mg，4.21mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌4h。向反应溶液中加入乙醚(20mL)。将有机相用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈固体的标题化合物(479mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.09-3.28(m,1H),3.30-3.43(m,1H),3.64(br t,J＝11.3Hz,1H)4.20(ddd,J＝12.1,3.7,1.8Hz,1H),4.58(br dd,J＝14.7,2.2Hz,1H),7.01-7.13(m,2H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.28-7.37(m,4H),7.37-7.45(m,1H),7.77-7.91(m,2H),8.29-8.38(m,2H)。
(实施例19-e)(3-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)氨基甲酸叔丁酯
将(实施例19-d)中获得的8-溴-5-(4-硝基苯-1-磺酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂(479mg，0.979mmol)、氨基甲酸叔丁酯(137mg，1.17mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(166mg，0.392mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(89mg，0.0979mmol)和叔丁醇钠(216mg，2.25mmol)溶解于甲苯(20mL)中，然后在室温下搅拌11h。将反应溶液倒入水(20mL)中，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至25:75)，得到作为粗产物的[5-(4-硝基苯-1-磺酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂/>-8-基]氨基甲酸叔丁酯(246mg，<47％)。
将获得的粗产物(246mg，<0.468mmol)溶解于DMF(2mL)中，然后在室温下搅拌。向溶液中加入氢氧化锂一水合物(79mg，1.87mmol)和巯基乙酸(0.065mL，0.936mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液倒入氯化铵饱和水溶液(5mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至40:60)，得到呈油状物的标题化合物(140mg，两步41％)。
LCMS(ES):m/z 341.2[M+H]+。
(实施例19-f)(3-苯基-5-丙酰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)氨基甲酸叔丁酯
将(实施例19-e)中获得的(3-苯基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.144mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，然后冷却至0℃。向反应溶液中加入吡啶(0.046mL，0.576mmol)和丙酰氯(0.053mL，0.576mmol)。将混合物在室温下搅拌19.5h。将反应溶液倒入1N盐酸(5mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到呈油状物的标题化合物(56mg，98％)。
LCMS(ES):m/z 397.2[M+H]+。
(实施例19-g)1-(8-氨基-3-苯基-3,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂-5(2H)-基)丙-1-酮
将(实施例19-f)中获得的(3-苯基-5-丙酰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)氨基甲酸叔丁酯(59mg，0.141mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，然后在室温下搅拌。向溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌2.5h。然后，将反应溶液倒入碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至30:70)，得到呈油状物的标题化合物(19mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.06(t,J＝7.43Hz,3H),1.99-2.14(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.86(dd,J＝13.2,11.3Hz,1H),3.46(tt,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.70-3.78(m,1H),3.80(br s,2H),4.36-4.44(m,1H),4.87(ddd,J＝13.2,3.7,1.5Hz,1H),6.44(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.29-7.37(m,2H)。
(实施例19-h)N-(3-苯基-5-丙酰基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并氧氮杂-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由1-(8-氨基-3-苯基-3,4-二氢-1,5-苯并氧氮杂-5(2H)-基)丙-1-酮(19mg，0.0641mmol)获得呈固体的标题化合物(12mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.04(t,J＝7.4Hz,3H),1.98-2.10(m,1H),2.21-2.33(m,1H),2.86(t,J＝12.2Hz,1H),3.39-3.50(m,1H),3.66-3.78(m,1H),4.37-4.45(m,3H),4.84(br dd,J＝13.4,2.3Hz,1H),5.72-5.81(m,1H),7.07-7.37(m,11H),8.52(br d,J＝5.5Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 431.2[M+H]+。
实施例20
4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(实施例20-a)1-氨基-3-溴-5-氟吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸盐
将O-均三甲苯基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(1.11g，3.89mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(3mL)中，然后冷却至0℃。向溶液中加入70％高氯酸(1.05mL，12.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。向反应溶液中加水(5mL)。通过过滤收集沉淀的固体。将获得的固体溶解于二氯甲烷(3mL)中。将该溶液添加到在冰浴中的3-溴-5-氟吡啶(500mg，2.84mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将反应溶液在0℃下搅拌40min。然后，向其中加入乙醚(20mL)，并将混合物搅拌30min。通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(953mg，86％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.17(s,3H),2.49(s,6H),6.74(s,2H),8.75-8.82(m,3H),8.99-9.02(m,1H),9.07-9.12(m,1H)。
(实施例20-b)6-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将(实施例20-a)中获得的1-氨基-3-溴-5-氟吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸盐(500mg，1.28mmol)悬浮于DMF(3mL)中。向该悬浮液中加入碳酸钾(264mg，1.92mmol)和苯基丙炔酸甲酯(0.226mL，1.53mmol)。将混合物在室温下搅拌92h。将反应溶液倒入水(10mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到作为粗产物的6-溴-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(140mg，<30％)。
将获得的粗产物(140mg，<0.401mmol)、氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.481mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(68mg，0.160mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg，0.0401mmol)和叔丁醇钠(88mg，0.922mmol)溶解于甲苯(10mL)中，并在室温下搅拌24h。将反应溶液倒入水(10mL)中，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈固体的标题化合物(56mg，两步11％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.80(s,3H),6.71-6.90(m,1H),7.12(br d,J＝11.5Hz,1H),7.40-7.49(m,3H),7.66-7.75(m,2H),8.82(br s,1H)。
(实施例20-c)[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例20-b)中获得的6-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(56mg，0.145mmol)溶解于甲醇(1mL)和THF(1mL)中。向溶液中加入5N NaOH水溶液(1mL)。将混合物在室温下搅拌4.5h，并在50℃下搅拌2.5h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入2N HCl(2.5mL)和水(5mL)，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到作为粗产物的6-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(34mg，<63％)。
将获得的粗产物(34mg，<0.0916mmol)、二甲基胺(在四氢呋喃中的2.0M溶液)(0.1mL，0.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.110mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(15mg，0.110mmol)和三乙胺(0.03mL，0.220mmol)溶解于DMF(2mL)中，并在室温下搅拌20h。将反应溶液倒入水(10mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至60:40)，得到呈固体的标题化合物(14mg，两步24％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),2.76(s,3H),3.16(s,3H),6.88(dd,J＝11.3,1.0Hz,1H),6.96(br s,1H),7.33-7.49(m,3H),7.68-7.95(m,2H),8.65(br s,1H)。
(实施例20-d)4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
以与(实施例19-g)中相同的方式，由(实施例20-c)中获得的[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.0351mmol)获得作为粗产物的6-氨基-4-氟-N,N-二甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(12mg，<100％)。
以与(实施例17-d)中相同的方式，由获得的粗产物(12mg，<0.0402mmol)获得呈固体的标题化合物(8mg，两步52％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.92(s,3H),3.17(s,3H),4.11(dd,J＝17.0,5.8Hz,1H),4.21(dd,J＝17.0,5.8Hz,1H),5.79(t,J＝5.8Hz,1H),6.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.12(d,J＝5.9Hz,2H),7.39-7.48(m,3H),7.74-7.79(m,2H),8.06(s,1H),8.42(s,1H),8.48-8.53(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 433.1[M+H]+,865.4[2M+H]+。
实施例21
N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由(实施例17-b)中获得的6-氨基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(23mg，0.0982mmol)获得呈固体的标题化合物(26mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.38(d,J＝6.0Hz,2H),6.91(br t,J＝6.0Hz,1H),7.27-7.38(m,3H),7.59-7.73(m,3H)7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.86-7.95(m,2H),8.18(br d,J＝4.3Hz,1H),8.49-8.55(m,2H),9.12(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 369.2[M+H]+。
实施例22
N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例22-a)(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将通过Bioorganic Med.Chem.Lett.2017,27,4044-4050中描述的制备方法获得的6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(400mg，1.46mmol)、氨基甲酸叔丁酯(206mg，1.76mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(124mg，0.292mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67mg，0.0732mmol)和叔丁醇钠(323mg，3.37mmol)溶解于甲苯(20mL)中，然后在室温下搅拌41h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至25:75)，得到呈固体的标题化合物(308mg，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),6.48-6.62(m,1H),6.73(s,1H),6.97(dd,J＝9.6,1.2Hz,1H),7.30-7.50(m,4H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),8.84(br s,1H)。
(实施例22-b)(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(实施例22-a)中获得的(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(308mg，0.996mmol)溶解于DMF(5mL)中。向溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(212mg，1.19mmol)。将混合物在室温下搅拌21h。将反应溶液倒入水(10mL)和盐水(5mL)的混合溶液中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈油状物的标题化合物(204mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),6.42(br s,1H),7.04(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),7.35-7.52(m,4H),7.99-8.07(m,2H),8.93(br s,1H)。
(实施例22-c)N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例22-b)中获得的(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.116mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(31mg，0.151mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(13mg，0.0116mmol)和磷酸钾(74mg，0.348mmol)溶解于DMF(2mL)中，然后在90℃下搅拌7.5h。将反应溶液倒入水(5mL)和盐水(2mL)的混合溶液中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至50:50)，得到作为粗产物的[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(8mg，<17％)。
以与(实施例19-g)中相同的方式，由获得的粗产物(8mg，<0.0205mmol)获得作为粗产物的3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(6mg，<100％)。
与(实施例17-d)中相同的方式，由获得的粗产物(6mg，<0.0207mmol)获得呈固体的标题化合物(4mg，三步8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.31(s,3H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),6.38(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(t,J＝5.6Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.26-7.37(m,6H),7.40-7.46(m,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,2H),8.95(s,1H),9.09(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 424.2[M+H]+。
实施例23
N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(实施例23-a)6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将通过Bioorganic Med.Chem.Lett.2017,27,4044-4050中描述的制备方法获得的6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(572mg，1.73mmol)、氨基甲酸叔丁酯(242mg，2.07mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(293mg，0.6910mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(158mg，0.173mmol)和叔丁醇钠(381mg，3.97mmol)溶解于甲苯(10mL)中，并在室温下搅拌23h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至30:70)，得到呈固体的标题化合物(541mg，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),3.83(s,3H),6.56-6.77(m,1H),7.23(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.38-7.50(m,3H),7.73-7.83(m,2H),8.09(dt,J＝9.5,0.9Hz,1H),9.03(br s,1H)。
(实施例23-b)6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将(实施例23-a)中获得的6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(346mg，0.942mmol)溶解于甲醇(2mL)和THF(2mL)中。向溶液中加入5N NaOH水溶液(0.904mL，4.52mmol)。将混合物在50℃下搅拌18h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入1N HCl水溶液(4.52mL，4.52mmol)和水(10mL)，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到呈固体的标题化合物(233mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.51(s,9H)7.41-7.47(m,3H),7.56(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.72-7.79(m,2H),8.06(dd,J＝9.6,0.7Hz,1H),9.01(br s,1H),9.78(br s,1H),12.34(br s,1H)。
(实施例23-c)[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例23-b)中获得的6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(50mg，0.141mmol)、二甲基胺(在四氢呋喃中的2.0M溶液)(0.084mL，0.170mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.170mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(23mg，0.170mmol)和三乙胺(0.047mL，0.340mmol)溶解于DMF(2mL)中，并在室温下搅拌20h。将反应溶液倒入水(10mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至80:20)，得到呈油状物的标题化合物(44mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),2.61(br s,3H),3.10(br s,3H),6.75-6.94(m,1H),7.05(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),7.34-7.46(m,3H),7.47-7.57(m,1H),7.69-7.80(m,2H),8.89(br s,1H)。
(实施例23-d)N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
以与(实施例19-g)中相同的方式，由(实施例23-d)中获得的[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.116mmol)获得作为粗产物的脱保护的氨基化合物(32mg，<100％)。
以与(实施例17-d)中相同的方式，由获得的粗产物(32mg，<0.116mmol)获得呈固体的标题化合物(25mg，两步52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.69(br s,3H),3.02(br s,3H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),6.97(br t,J＝6.1Hz,1H),7.25(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.37-7.53(m,4H),7.68-7.73(m,2H),8.50-8.53(m,2H),8.97(br s,1H),9.08-9.10(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 415.2[M+H]+,829.4[2M+H]+。
实施例24
N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例24-a)(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(实施例22-b)中获得的(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.196mmol)、氰化锌(48mg，0.411mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(22mg，0.0196mmol)溶解于DMF(2mL)中，然后在100℃下加热6h。向反应溶液中加水(10mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈固体的标题化合物(38mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),6.55-6.67(m,1H),7.23(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.39-7.55(m,3H),7.64(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),8.06-8.20(m,2H),9.14(br s,1H)。
(实施例24-b)N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例19-g)中相同的方式，由(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.114mmol)获得作为粗产物的脱保护的氨基化合物(27mg，<100％)。
以与(实施例17-d)中相同的方式，由获得的粗产物(27mg，<0.119mmol)获得呈固体的标题化合物(10mg，两步24％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.37(d,J＝6.0Hz,2H),7.08(t,J＝6.0Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.49-7.62(m,4H),7.85(d,J＝9.4Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),8.50-8.54(m,2H),9.21(s,1H),9.24-9.29(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 369.2[M+H]+。
实施例25
N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例25-a)6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛
将6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(150mg，0.549mmol)悬浮于乙腈(2mL)中。向悬浮液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化物(84mg，0.659mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向其中加入氯化铵饱和水溶液(4mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(10mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到呈固体的标题化合物(96mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.50-7.56(m,3H),7.57-7.65(m,1H),7.71-7.82(m,2H),8.26-8.39(m,1H),8.74(s,1H),10.09(s,1H)。
(实施例25-b)(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
将(实施例25-a)中获得的6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(96mg，0.319mmol)溶解于TFA(3mL)中。向溶液中加入三乙基硅烷(1.02mL，6.38mmol)。将混合物在室温下搅拌19h。向反应溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(10mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至10:90)，得到作为粗产物的6-溴-3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(98mg，<100％)。
以与(实施例23-a)中相同的方式，由获得的粗产物(98mg，<0.341mmol)获得呈油状物的标题化合物(64mg，两步62％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),2.42(s,3H),6.43(br d,J＝5.3Hz,1H),6.97(br d,J＝9.4Hz,1H),7.27-7.38(m,2H),7.40-7.52(m,2H),7.73-7.83(m,2H),8.78(br s,1H)。
(实施例25-c)N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例19-g)中相同的方式，由(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.198mmol)获得作为粗产物的受保护的氨基化合物(45mg，<100％)。
以与(实施例17-d)中相同的方式，由3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(45mg，<0.202mmol)获得呈固体的标题化合物(6mg，两步8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.40(s,3H),4.36(d,J＝6.1Hz,2H),6.87-6.93(m,1H),7.06(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.44-7.51(m,2H),7.60(d,J＝9.4Hz,1H),7.75-7.80(m,2H),8.50-8.53(m,2H),8.81(s,1H),8.96-8.99(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 358.2[M+H]+。
实施例26
N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由通过Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.EP2762476,2014,A1中描述的制备方法获得的3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(45mg，0.202mmol)获得呈固体的标题化合物(6mg，8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.37(d,J＝6.1Hz,2H),6.80(t,J＝6.1Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.37-7.43(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.64(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),7.89-7.91(m,1H),8.02-8.07(m,2H),8.50-8.54(m,2H),8.84(s,1H),8.96(d,J＝1.0Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 344.2[M+H]+。
实施例27
N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例27-a)6-溴-2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑
将4-溴-2-硝基苯甲醛(300mg，1.30mmol)和3-(甲基磺酰基)苯胺(246mg，1.43mmol)溶解于2-丙醇(4mL)中，然后在80℃下搅拌6h。向反应溶液中加入三正丁基膦(0.975mL，3.92mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(20mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至60:40)，得到呈固体的标题化合物(226mg，49％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.16(s,3H),7.23(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.61(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.73-7.80(m,1H),7.93-8.02(m,2H),8.22-8.30(m,1H),8.46-8.52(m,2H)。
(实施例27-b){2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-基}氨基甲酸叔丁酯
以与(实施例23-a)中相同的方式，由(实施例27-a)中获得的6-溴-2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑(116mg，0.330mmol)获得呈固体的标题化合物(95mg，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.56(s,9H),3.14(s,3H),6.61(s,1H),7.13(br d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.92-7.96(m,1H),8.22-8.29(m,1H),8.42(s,1H),8.44-8.46(m,1H)。
(实施例27-c)2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-胺
以与(实施例19-g)中相同的方式，由(实施例27-b)中获得的{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-基}氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.245mmol)获得呈固体的标题化合物(68mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.14(s,3H),3.90(br s,2H),6.66(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),7.53(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.68-7.74(m,1H),7.87-7.92(m,1H),8.20(ddd,J＝8.2,2.2,1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.40-8.46(m,1H)。
(实施例27-d)N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由(实施例27-c)中获得的2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-2H-吲唑-6-胺(68mg，0.237mmol)获得呈固体的标题化合物(14mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.34(s,3H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),6.79-6.86(m,1H),7.03(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.29-7.36(m,2H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.88(m,1H),7.89-7.96(m,2H),8.38-8.45(m,1H),8.49-8.54(m,2H),8.54-8.58(m,1H),8.91(s,1H),9.15(d,J＝1.0Hz,1H)。LCMS(ES):m/z 422.1[M+H]+,843.2[2M+H]+。
实施例28
N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例28-a)6-溴-3-甲基-2-苯基-2H-吲唑
将通过RSC Adv.2014,4,34232-34236中描述的制备方法获得的6-溴-2-苯基-2H-吲唑(100mg，0.366mmol)溶解于THF(3mL)中，然后冷却至-78℃。向反应溶液中逐滴加入二异丙基酰胺锂(在正己烷-四氢呋喃中)(0.48mL，0.549mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。再次冷却至-78℃后，向反应溶液中加入碘甲烷(0.068mL，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(10mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈固体的标题化合物(58mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.64(s,3H),7.15(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.41-7.61(m,6H),7.84-7.92(m,1H)。
(实施例28-b)3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-胺
将(实施例28-a)中获得的6-溴-3-甲基-2-苯基-2H-吲唑(58mg，0.202mmol)、二苯甲酮亚胺(0.051mL，0.303mmol)、碳酸铯(132mg，0.404mmol)、乙酸钯(II)(4mg，0.0202mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(17mg，0.0303mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1mL)中，然后在100℃下加热10h。待反应溶液冷却至室温后，向其中加入二氯甲烷(5mL)，并过滤混合物。将滤液减压浓缩。向残余物中加入THF(0.5mL)和2N HCl溶液(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌6.5h。向反应溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(10mL)，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至90:10)，得到呈固体的标题化合物(10mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.82(br s,2H),6.60(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.47-7.59(m,4H)。
(实施例28-c)N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-胺(10mg，0.0448mmol)获得呈固体的标题化合物(14mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),4.37(m,2H),5.94(m,1H),7.06-7.16(m,3H),7.44-7.55(m,8H),8.45(br s,2H)。
LCMS(ES):m/z 358.2[M+H]+。
实施例29
N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例29-a)6-溴-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑
以与(实施例27-a)中相同的方式，由2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(239mg，1.43mmol)获得呈固体的标题化合物(313mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.40(s,3H),3.68-3.75(m,2H),4.18-4.26(m,2H),7.09-7.20(m,3H),7.35-7.41(m,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.95-7.97(m,1H),8.70(d,J＝1.0Hz,1H)。
(实施例29-b)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-胺
以与(实施例28-b)中相同的方式，由(实施例29-a)中获得的6-溴-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑(313mg，0.901mmol)获得呈固体的标题化合物(139mg，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.40(s,3H),3.71(td,J＝4.7,0.8Hz,2H),3.82(br s,2H),4.19(td,J＝4.7,1.0Hz,2H),6.60(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.85(s,1H),7.05-7.16(m,2H),7.27-7.34(m,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.0Hz,1H)。
(实施例29-c)N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由(实施例29-b)中获得的2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-胺(109mg，0.384mmol)获得呈固体的标题化合物(120mg，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.40(s,3H),3.69-3.75(m,2H),4.20-4.27(m,2H),4.48(d,J＝6.1Hz,2H),5.43(br t,J＝6.1Hz,1H),6.57(s,1H),7.04(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.09-7.17(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),8.53-8.56(m,2H),8.70(d,J＝1.0Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 418.2[M+H]+。
实施例30
N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例30-a)6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑
以与(实施例27-a)中相同的方式，由间茴香胺(0.161mL，1.43mmol)获得呈固体的标题化合物(332mg，76％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.92(s,3H),6.94-6.99(m,1H),7.19(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.40-7.44(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-8.00(m,1H),8.39(d,J＝1.0Hz,1H)。
(实施例30-b)2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-胺
以与(实施例28-b)中相同的方式，由(实施例30-a)中获得的6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑(332mg，1.09mmol)获得呈油状物的标题化合物(170mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.79-3.85(br s,2H)3.89(s,3H)6.59-6.66(m,1H),6.83-6.92(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.44-7.48(m,1H),7.48-7.54(m,1H),8.22-8.27(m,1H)。
(实施例30-c)N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由(实施例30-b)中获得的2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-胺(170mg，0.710mmol)获得呈固体的标题化合物(33mg，12％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.86(s,3H),4.37(br d,J＝5.9Hz,2H),5.94(br s,1H),6.89-6.94(m,1H),7.07-7.15(m,3H),7.31-7.44(m,3H),7.50-7.63(m,3H),8.28(s,1H),8.45(d,J＝4.7Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 374.2[M+H]+。
实施例31
N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由通过Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,2012,vol.22,2,p.1165-1168中描述的制备方法获得的2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(72mg，0.342mmol)获得呈固体的标题化合物(50mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.37(d,J＝6.1Hz,2H),7.13(t,J＝6.1Hz,1H),7.17(d,J＝0.8Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.45-7.51(m,2H),7.98-8.02(m,2H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.51-8.53(m,2H),9.08(br s,1H),9.25(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 345.2[M+H]+。
实施例32
N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例17-d)中相同的方式，由2-苯基-1H-吲哚-5-胺(100mg，0.480mmol)获得呈固体的标题化合物(157mg，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.34(d,J＝6.1Hz,2H),6.61(t,J＝6.1Hz,1H),6.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.25-7.33(m,4H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),8.43(s,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,2H),11.35(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 343.2[M+H]+。
实施例33
N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例33-a)6-溴-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑
将4-溴-2-硝基苯甲醛(1.00g，4.35mmol)、4-氨基-2-甲氧基吡啶(593mg，4.78mmol)和乙酸(1.24mL，21.7mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(15ml)中，然后在90℃下搅拌15h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(30mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至25:75)，得到作为粗产物的1-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲亚胺(468mg，<32％)。
将获得的粗产物(468mg，<1.39mmol)和三正丁基膦(1.04mL，4.18mmol)溶解于2-丙醇(10mL)中，然后在80℃下搅拌5h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(30mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至30:70)，得到呈固体的标题化合物(329mg，两步25％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.02(s,3H),7.20(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.46(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.95(dt,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.7Hz,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H)。
(实施例33-b)6-溴-3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑
将(实施例33-a)中获得的6-溴-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑(329mg，1.08mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(158mg，1.19mmol)溶解于DMF(8mL)中，然后在80℃下搅拌4h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(30mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈固体的标题化合物(307mg，84％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.03(s,3H),7.19(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),7.90(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.35(dd,J＝5.7,0.6Hz,1H)。
(实施例33-c)[3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯
以与(实施例23-a)中相同的方式，由(实施例33-b)中获得的6-溴-3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑(307mg，0.906mmol)获得呈固体的标题化合物(152mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),4.02(s,3H),6.70(br d,J＝3.3Hz,1H),7.13(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝5.7,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.74(s,1H),8.32(dd,J＝5.7,0.6Hz,1H)。
(实施例33-d)[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例33-c)中获得的[3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(97mg，0.259mmol)和氰化钠(199mg，3.88mmol)溶解于DMF(5mL)中，然后在120℃下搅拌3h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液(20mL)，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至20:80)，得到呈固体的标题化合物(67mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),4.03(s,3H),6.85(s,1H),7.27(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.70(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),8.04(s,1H),8.36(dd,J＝5.7,0.6Hz,1H)。
(实施例33-e)N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
以与(实施例19-g)中相同的方式，由(实施例33-d)中获得的[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.183mmol)获得作为粗产物的6-氨基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲腈(53mg，<100％)。
以与(实施例17-d)中相同的方式，由获得的粗产物(53mg，<0.200mmol)获得呈固体的标题化合物(37mg，两步50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.97(s,3H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),6.94(t,J＝6.1Hz,1H),7.27-7.37(m,3H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),8.45(dd,J＝5.5,0.4Hz,1H),8.48-8.55(m,2H),9.18(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 400.2[M+H]+。
实施例34
N-(1-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例34-a)2-溴-5-硝基-1H-吲哚
向5-硝基吲哚啉-2-酮(15g，84mmol)在1,2-二氯乙烷(300mL)中的混合物中加入POBr3(23g，80mmol)。将混合物加热至90℃，并搅拌0.5h。然后将反应冷却至刚好低于90℃，并一次性添加咪唑(6.9g，101mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h。用冰水(200mL)猝灭反应，然后用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1至3:1)，得到呈固体的标题化合物(11g，46mmol，54％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.86(s,1H),7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.91-8.07(m,1H),8.50(s,1H),12.63(br s,1H)。
(实施例34-b)5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
向2-溴-5-硝基-1H-吲哚(6.0g，25mmol)、苯基硼酸(6.1g，50mmol)和K2CO3(6.9g，50mmol)在二氧杂环己烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.8g，2.5mmol)。将混合物在真空下脱气，并用氮气吹扫三次。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩以除去二氧杂环己烷。将残余物用H2O(100mL)稀释，并用EA(100mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)，得到呈固体的标题化合物(6.0g，14mmol，56％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.20(s,1H),7.32-7.34(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,2H),7.76-7.78(m,1H),7.76-7.80(m,1H),7.91(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),12.30(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 239[M+H]+。
(实施例34-c)5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(500mg，2.1mmol)和DMAP(26mg，0.21mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入BoC2O(0.92g，4.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0:1至10:1)，得到呈固体的标题化合物(500mg，1.5mmol，70％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.23(s,9H),6.60(s,1H),7.24-7.46(m,5H),8.06-8.18(m,1H),8.20-8.29(m,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H)。
(实施例34-d)5-氨基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.89mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入Pd/C(50mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(50psi)下于40℃搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到呈油状物的标题化合物(160mg，0.52mmol，58％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.19(br s,9H),2.79(br d,J＝16.0Hz,1H),3.42(br s,2H,),3.40-3.59(m,1H),5.23(s,1H),6.44(s,1H),6.50(br d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.18(m,4H),7.19-7.24(m,1H),7.67(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 311[M+H]+。
(实施例34-e)2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向5-氨基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.2mmol)和(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(1.1g，3.2mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入DIPEA(1.7g，13mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用NaOH(2M，50mL)稀释，然后用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得呈油状物的粗标题产物(2.0g，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS(ES):m/z 445[M+H]+。
(实施例34-f)N-(2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲氯化氢盐(1/1)
向2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.4mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入HCl/EtOAc(4M，10mL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应减压浓缩，得到产物。获得呈固体的粗标题产物(1.1g，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.32-3.38(m,1H),3.51-3.56(m,1H),4.61(br d,J＝5.6Hz,2H),5.23(t,J＝8.6Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.51(m,4H),7.53-7.58(m,2H),7.61(s,1H),7.96(d,J＝6.8Hz,2H),8.87(d,J＝6.8Hz,2H),9.75(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 345[M+H]+(as free)。
(实施例34-g)N-(1-乙酰基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向N-(2-苯基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲氯化氢盐(1/1)(100mg，0.26mmol)和DIPEA(135mg，1.1mmol)和AcOH(32mg，0.53mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(200mg，0.53mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h。将反应过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN)，得到呈固体的标题化合物(62mg，0.16mmol，61％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.91(s,3H),2.74-2.87(m,1H),3.62-3.84(m,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),5.61(br d,J＝9.6Hz,1H),6.69(br t,J＝6.0Hz,1H),7.12-7.42(m,9H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.52(m,2H),8.65(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 387[M+H]+。
实施例35
[2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
(实施例35-a)(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
将2-苯基-1H-吲哚-5-胺(300mg，1.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并冷却至0℃。向溶液中加入氢化钠(在液体石蜡中的63wt％分散体)(75mg，1.7mmol)。将混合物搅拌30min。然后，向其中加入溴乙酸甲酯(0.16mL，1.7mmol)，并将混合物在室温下搅拌20h。向反应溶液中加入氯化铵饱和水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。然后，将萃取物用盐水洗涤。将有机相浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝20:80至100:0)，得到呈油状物的标题化合物(270mg，0.96mmol，67％)。
LCMS(ES):m/z 281[M+H]+。
(实施例35-b)[2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
使用实施例35-a中获得的(5-氨基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(210mg，0.75mmol)，以与(实施例17-d)中相同的方式获得呈固体的标题化合物(64mg，0.15mmol，21％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.63(s,3H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),4.98(s,2H),6.51(s,1H),6.67(t,J＝6.1Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2,2.5Hz,3H),7.41-7.52(m,5H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.50-8.54(m,3H)。
LCMS(ES):m/z 415[M+H]+。
实施例36
N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例36-a)2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚
在0℃下，向2-溴-5-硝基-1H-吲哚(500mg，2.07mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(124mg，3.11mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(432mg，3.11mmol)。将混合物在60℃下搅拌3h。将反应用H2O(20mL)缓慢猝灭，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1至5:1)，得到呈固体的标题化合物(550mg，1.84mmol，88.6％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.30(s,3H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),4.43(t,J＝5.6Hz,2H),6.79(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 298[M+H]+。
(实施例36-b)1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
向2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚(530mg，1.77mmol)、苯基硼酸(324mg，2.66mmol)和K2CO3(490mg，3.54mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(130mg，0.177mmol)。将混合物在真空下脱气，并用N2吹扫三次。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应在真空下除去有机溶剂，然后用H2O(30mL)稀释，并用EA(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到呈固体的标题化合物(350mg，1.18mmol，66.7％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.23(s,3H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),4.38(t,J＝6.0Hz,2H),6.72(d,J＝0.4Hz,1H),7.49-7.57(m,6H),8.11-8.22(m,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 297[M+H]+。
(实施例36-c)1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
向1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(100mg，0.337mmol)的THF(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg，0.337mmol)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌2h。将反应过滤并真空浓缩。获得呈固体的粗标题产物(100mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS(ES):m/z 267[M+H]+。
(实施例36-d)N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-胺(100mg，0.375mmol)和(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(154mg，0.563mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.261mL，1.50mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。将反应真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN)，得到呈固体的标题化合物(32.0mg，0.794mmol，21.1％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.07(s,3H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),4.26-4.40(m,4H),6.43(s,1H),6.64(t,J＝6.0Hz,1H),7.06-7.18(m,1H),7.32(d,J＝5.6Hz,2H),7.40-7.47(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.56-7.62(m,2H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.45-8.58(m,3H)。
LCMS(ES):m/z 401[M+H]+。
实施例37
N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-
基)甲基]脲
(实施例37-a)2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
在N2气氛下，向氢化钠(在液体石蜡中的60wt％分散体)(3.3g，83mmol)在DMF(50mL)中的0℃混合物中加入2-溴-5-硝基-1H-吲哚(10g，41mmol)的DMF(50mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30min。然后添加MeI(3.1mL，50mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物用H2O(500mL)稀释，用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的EtOAc相用盐水(500mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EtOAc＝3:1)，得到呈固体的2-溴-1-甲基-5-硝基-吲哚(10g，40mmol，97％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.84(s,3H),6.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.11-8.14(m,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H)。
(实施例37-b)3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-基)苯酚
向2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(500mg，1.96mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(431mg，1.96mmol)和K2CO3(542mg，3.92mmol)在二氧杂环己烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(143mg，0.196mmol)。将混合物在真空中脱气，并用N2吹扫三次，并在100℃下搅拌12h。将反应冷却至室温。添加EtOAc(30mL)和H2O(30mL)，并分离各相。将水相用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1至3:1)，得到呈固体的标题化合物(400mg，1.30mmol，66.2％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.83(s,3H),6.84(s,1H),6.87-6.93(m,1H),6.96-7.01(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),8.01-8.13(m,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),9.76(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 269[M+H]+。
(实施例37-c)2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
在0℃下，向3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-基)苯酚(380mg，1.23mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(73.9mg，1.85mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(257mg，1.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5h。将反应用H2O(30mL)猝灭，并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，PE/EA＝20:1至10:1至5:1)，得到呈固体的标题化合物(350mg，1.07mmol，87.0％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.49(s,3H),3.78-3.83(m,5H),4.17-4.23(m,2H),6.72(s,1H),7.00-7.13(m,3H),7.36-7.46(m,2H),8.16(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H)。
(实施例37-d)2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
在N2下向2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(350mg，1.07mmol)的THF(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌2h。将反应过滤并真空浓缩。获得呈油状物的粗标题化合物(350mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.49(s,3H),3.71(s,3H),3.79-3.84(m,2H),4.18-4.22(m,2H),6.40(s,1H),6.71-6.76(m,1H),6.94-7.00(m,2H),7.06-7.13(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.42(m,1H)。
(实施例37-e)N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
使用(实施例37-d)中获得的2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-吲哚-5-胺(350mg，1.18mmol)，以与(实施例17-d)中相同的方式获得呈固体的标题化合物(205mg，0.470mmol，39.8％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.33(s,3H),3.67-3.71(m,2H),3.72(s,3H),4.15-4.21(m,2H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),6.50(s,1H),6.59-6.69(m,1H),6.97-7.05(m,1H),7.09-7.17(m,3H),7.32(d,J＝6.0Hz,2H),7.35-7.45(m,2H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.49-8.55(m,3H)。
LCMS(ES):m/z 431[M+H]+。
实施例38
N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例38-a)2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚
向2-溴-1-甲基-5-硝基-吲哚(500mg，1.96mmol)和(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(784mg，3.92mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(453mg，0.392mmol)和K2CO3(1.22g，8.82mmol)。在N2下将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并减压浓缩以除去溶剂。将残余物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至1:1)，得到呈黄色固体的标题化合物(800mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS(ES):m/z 332[M+H]+。
(实施例38-b)2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
向2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(500mg，1.51mmol)在THF(12mL)和MeOH(12mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg)。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌10h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到呈固体的标题化合物(150mg，0.499mmol，33.0％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.04(3H,s),3.64(3H,s),6.41(1H,s),6.69(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),6.87(1H,d,J＝2.0Hz),7.12(1H,d,J＝8.4Hz),7.55-7.63(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.82-7.91(1H,m),8.01(1H,t,J＝1.6Hz)。
(实施例38-c)N-{2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
使用(实施例38-b)中获得的2-[3-(甲烷磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺(150mg，0.499mmol)，以与(实施例17-d)中相同的方式获得呈固体的标题化合物(192mg，0.441mmol，88.4％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.33(s,3H),3.75(s,3H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),6.61-6.69(m,2H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.84(m,2H),7.92-8.01(m,2H),8.05-8.13(m,1H),8.48-8.57(m,3H)。
LCMS(ES):m/z 435[M+H]+。
实施例39
N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例39-a)甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚
向烘干的schlenck烧瓶中加入2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(300mg，1.18mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(563mg，1.53mmol)、Pd(PPh3)4(68.0mg，0.588mmol)、LiCl(100mg，2.35mmol)、CuI(22.4mg，0.118mmol)和PPh3(308mg，1.18mmol)。然后添加DMF(5mL)，并在氮气氛下脱气，然后加热至100℃保持12h。向反应混合物中加入10mL THF，将其在25℃下搅拌10min。然后将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过与H2O(10mL)、乙酸乙酯(20mL)和MeOH(20mL)研磨来纯化，得到呈固体的标题化合物(120mg，0.332mmol，28.2％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.13(s,3H),7.27(s,1H),7.46(t,J＝5.2Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.92-8.01(m,2H),8.12(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 254[M+H]+。
(实施例39-b)甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺
向甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(120mg，0.332mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入Pd/C(25mg)。将混合物在H2(50psi)下于30℃搅拌2h。将混合物过滤并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(DCM/EtOAc＝5:1)，得到呈固体的标题化合物(50.0mg，0.201mmol，60.8％产率)。
LCMS(ES):m/z 224[M+H]+。
(实施例39-c)N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(50.0mg，0.201mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入4-硝基苯基(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(102mg，0.302mmol)和DIPEA(0.140mL，0.806mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。形成大量沉淀物。将混合物浓缩。将混合物通过制备型HPLC纯化(TFA)。纯化后，用NaHCO3水溶液中和所需产物(TFA盐)，得到呈固体的标题化合物(33.3mg，0.0910mmol，45.1％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.02(s,3H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),6.66(t,J＝6.0Hz,1H),6.88(s,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.29-7.38(m,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.83-7.93(m,2H),8.49-8.56(m,3H),8.69(dt,J＝4.4,1.6Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 358[M+H]+。
实施例40
N-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例40-a)1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
在0℃下向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(300mg，1.26mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaI(18.9mg，0.126mmol)、NaH(50.4mg，1.26mmol，60％纯度)和2-(氯甲基)-1,4-二氧杂环己烷(172mg，1.26mmol)。将混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物在H2O(20mL)与AcOEt(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水(15mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)，得到呈油状物的标题化合物(30.0mg，0.0887mmol，7.04％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.11-3.19(m,1H),3.42-3.50(m,3H),3.54-3.69(m,2H),3.72-3.83(m,1H),4.24-4.41(m,2H),6.75(s,1H),7.49-7.61(m,5H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H)。
(实施例40-b)1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-胺
向1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(30mg，0.89mmol)的EtOAc(3mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将混合物脱气并再填充H2 3次。将混合物在25℃下搅拌10h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈固体的标题化合物(23mg，0.075mmol，84％产率)。
LCMS(ES):m/z 309[M+H]+。
(实施例40-c)N-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
使用1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-胺(23mg，0.075mmol)的溶液，以与(实施例17-d)中相同的方式获得呈固体的标题化合物(13mg，0.028mmol，37％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.03-3.13(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.46-3.65(m,3H),3.67-3.75(m,1H),3.79-3.89(m,1H),4.07-4.17(m,1H),4.21-4.30(m,1H),4.43-4.49(m,2H),5.08-5.17(m,1H),6.27(s,1H),6.54(s,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝6.0Hz,2H),7.43-7.55(m,7H),8.51-8.58(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 443[M+H]+。
实施例41
N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
(实施例41-a)N,N-二甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酰胺
在0℃下向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(300mg，1.26mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(60mg，1.50mmol，60％纯度)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(140mg，1.30mmol)。将混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物在H2O(20mL)与EtOAc(20mL)之间分配。分离有机相，用盐水(15mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至1:1)，得到呈油状物的标题化合物(50mg，0.162mmol，12.8％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)2.61(s,3H),3.11(s,3H),7.06(s,1H),7.49-7.56(m,3H),7.59-7.63(m,3H),8.21(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H)。
(实施例41-b)5-氨基-N,N-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酰胺
向N,N-二甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酰胺(50mg，0.16mmol)的THF(3mL)溶液中加入Pd/C(20mg)。将混合物脱气并再填充H2 3次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌6h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈油状物的标题化合物(40mg，0.14mmol，89％产率)。
LCMS(ES):m/z 280[M+H]+。
(实施例41-c)N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吲哚-1-甲酰胺
使用(实施例41-b)中获得的5-氨基-N,N-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酰胺(40mg，0.14mmol)，以与(实施例17-d)中相同的方式获得呈固体的标题化合物(11mg，0.027mmol，19％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)2.64(s,3H),3.07(s,3H),4.49(s,2H),6.78(s,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.35-7.50(m,6H),7.53-7.59(m,2H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.46-8.53(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 414[M+H]+。
实施例42
N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例42-a)甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
在0℃下向5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(300mg，1.26mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(75.6mg，1.89mmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后添加碘甲烷(357mg，2.52mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h。用H2O(20mL)猝灭反应，然后用EA(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物悬浮于EA(10mL)中并通过过滤收集，得到呈固体的标题化合物(270mg，1.07mmol，85.0％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.84(s,3H),6.89(s,1H),7.47-7.60(m,3H),7.62-7.68(m,2H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),8.05-8.12(m,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H)。
(实施例42-b)甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚
在N2下向甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(100mg，0.396mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌2h。将反应过滤并真空浓缩，得到呈油状物的粗标题化合物(80mg，粗品)，其不经进一步纯化而用于下一步。
LCMS(ES):m/z 223[M+H]+。
(实施例42-c)N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(80mg，0.36mmol)和(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.12g，0.36mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.25mL，1.4mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。将反应减压浓缩，得到残余物。将粗产物悬浮于EA(10mL)中并通过过滤收集，得到呈固体的标题化合物(99mg，0.28mmol，77％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.72(s,3H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),6.48(s,1H),6.69(br t,J＝5.6Hz,1H),7.08-7.20(m,1H),7.32(d,J＝6.0Hz,2H),7.35-7.40(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.61(m,2H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.47-8.57(m,3H)。
LCMS(ES):m/z 357[M+H]+。
实施例43
N-[(1,3-噁唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲
以与(实施例1-d)中相同的方式，由3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(40mg，0.191mmol)获得呈固体的标题化合物(22mg，35％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.41(d,J＝5.7Hz,2H),6.68(t,J＝5.7Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.63(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),7.89-7.91(m,1H),8.03-8.04(m,1H),8.04-8.06(m,1H),8.31(s,1H),8.71(s,1H),8.96(d,J＝1.0Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 334.2[M+H]+。
实施例44
N-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
/>
以与(实施例27-a)、(实施例23-a)、(实施例19-g)和(实施例17-d)中相同的方式，由3-(二氟甲氧基)苯胺(0.177mL，1.43mmol)获得呈固体的标题化合物(50mg，四步20％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.30-4.41(m,2H),6.82(t,J＝6.1Hz,1H),7.00(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.14-7.43(m,4H),7.56-7.72(m,2H),7.84-7.91(m,2H),7.94(ddd,J＝8.2,2.2,0.8Hz,1H),8.48-8.56(m,2H),8.88(s,1H),9.00-9.06(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 410[M+H]+。
实施例45
N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例45-a)2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮
在0℃下向3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.93g，11.6mmol)和5-溴-2-甲基-吡啶(2.0g，11.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M，11.6mL，11.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。通过添加饱和NH4Cl溶液(30mL)将反应混合物猝灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝0至20:1)，得到呈油状物的标题化合物(1.35g，4.19mmol，产率：36.0％)。
LCMS(ES):m/z 305[M+H]+。
(实施例45-b)N-[(1Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)乙亚基]羟基胺
向2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.35g，4.19mmol)在MeOH(15mL)中的25℃溶液中加入NaOH(6.70g，16.76mmol，4.41mL，10％纯度，水性)。在添加固体羟胺盐酸盐(1.46g，20.95mmol)时剧烈搅拌所得溶液。将混合物加热至80℃保持2h。将混合物浓缩。将所得固体溶解于30mL EtOAc中，用水(20mL×2)洗涤，干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1000目硅胶，PE/EtOAc＝3:1)，得到呈固体的标题化合物(1.0g，3.11mmol，产率：74.3％)。
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.79(s,3H),4.33(s,2H),6.90-6.91(m,1H),7.23-7.28(m,4H),7.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H)。
(实施例45-c)N-[1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲亚胺
向N-[(1Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)乙亚基]羟基胺(1.0g，3.11mmol)在DCM(15mL)中的25℃溶液中加入TEA(1.26g，12.5mmol，1.73ml)。在0℃下添加TFAA(0.78g，3.74mmol，0.52ml)时剧烈搅拌所得溶液。将混合物在30℃下搅拌1h。将混合物倒入水(20mL)中，并搅拌10min。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(1000目硅胶，PE/EtOAc＝3:1)，得到呈固体的标题化合物(0.80g，2.64mmol，产率：84.8％)。
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.47(s,1H),3.89(s,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),7.45-7.49(m,3H),7.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H)。
(实施例45-d)6-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
向N-[1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲亚胺(0.75g，2.47mmol)的DME(20mL)溶液中加入FeCl2 .4H2O(39.0mg，0.247mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌2h。将混合物过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100目硅胶，PE/EtOAc＝10:1)，得到呈固体的标题化合物(0.50g，1.65mmol，产率：66.7％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.83(s,3H),6.73(s,1H),6.85-6.88(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.29-7.35(m,2H),7.43-7.45(m,2H),8.55-8.56(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 302[M+H]+。
(实施例45-e)N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1,1-二苯基甲亚胺
向烘干的schlenck烧瓶中添加6-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(0.30g，0.99mmol)、二苯基甲亚胺(0.219g，1.19mmol)、Pd(OAc)2(22.2mg，0.0990mmol)、BINAP(92.4mg，0.148mmol)和Cs2CO3(0.967g，2.97mmol)。然后添加甲苯(3mL)，并在氮气氛下脱气，然后在110℃下加热8h。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈油状物的标题化合物(0.30g，粗品)，其直接用于下一步。
LCMS(ES):m/z 404[M+H]+。
(实施例45-f)2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺
向N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1,1-二苯基甲亚胺(0.30g，0.74mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入HCl(2M，1.20ml)。然后将混合物在30℃下搅拌1h。将混合物过滤并真空浓缩。残余物在硅胶板上通过制备型TLC纯化(PE/EtOAc＝1:1)，得到呈固体的标题化合物(0.10g，0.42mmol，56％产率)。
LCMS(ES):m/z 240[M+H]+。
(实施例45-g)N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(0.10g，0.42mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸4-硝基苯基酯(0.15g，0.54mmol)和DIPEA(0.29mL，1.7mmol,)。将混合物在60℃下搅拌12h。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(FA)，得到呈固体的标题化合物(53mg，0.13mmol，产率：32％)。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.74(s,3H),4.35(s,2H),6.71(s,1H),6.78-6.80(m,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.28(d,J＝5.6Hz,2H),7.34-7.40(m,3H),8.35(d,J＝5.2Hz,2H),8.86(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 374[M+H]+。
实施例46
N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例46-a)1-异丁基-5-硝基-吲唑
将5-硝基吲唑(0.50g，3.1mmol)、异丁基碘(0.68g，3.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并冷却至0℃。向溶液中加入氢化钠(在液体石蜡中的63wt％分散体)(0.14g，3.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌4h。向其中加入氯化铵饱和水溶液(3mL)。然后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(AcOEt:己烷＝5:95至35:65)，得到呈固体的标题化合物(0.41g，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)0.95(d,J＝6.7Hz,6H),2.37(dt,J＝13.7,7.1Hz,1H),4.23(d,J＝7.4Hz,2H),7.46(dt,J＝9.2,0.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.0Hz,1H),8.24-8.29(m,1H),8.73-8.75(m,1H)。
(实施例46-b)1-异丁基吲唑-5-胺
将(实施例46-a)中获得的1-异丁基-5-硝基-吲唑(0.41g，1.9mmol)溶解于乙醇(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中。向溶液中加入10％Pd/C(50％湿)(50mg)。用氢气吹扫反应容器后，将混合物在室温下搅拌4h。将反应溶液通过celite过滤。然后，将滤液减压浓缩，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝30:70至75:25)，得到呈固体的标题化合物(0.35g，100％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)0.91(d,J＝6.6Hz,6H),2.25-2.37(m,1H),3.59(brs,2H),4.10(d,J＝7.3Hz,2H),6.85(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.91-6.94(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H)。
(实施例46-c)N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例46-b)中获得的1-异丁基吲唑-5-胺(80mg，0.42mmol)和(参考例1)中获得的(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.14g，0.50mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中。向悬浮液中加入N,N-二异丙基胺(0.11mL，0.85mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应溶液倒入水(30mL)中，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。向其中加入少量乙酸乙酯。然后，通过过滤收集沉淀的固体并用乙醚洗涤，得到呈固体的标题化合物(98mg，72％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.83(d,J＝6.8Hz,6H),2.14-2.24(m,1H),4.15(d,J＝7.1Hz,2H),4.34(d,J＝6.1Hz,2H),6.69(t,J＝5.6Hz,1H),7.27-7.33(m,3H),7.52-7.57(m,1H),7.81-7.85(m,1H),7.92(d,J＝1.0Hz,1H),8.48-8.53(m,2H),8.64(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 324[M+H]+。
实施例47
N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例47-a)7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
向2-溴-2-苯基-乙酸甲酯(2.0g，8.73mmol)和2-氨基-5-硝基-苯酚(1.35g，8.73mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入K2CO3(2.41g，17.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，然后用AcOEt(100mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到呈固体的标题化合物(0.80g，2.96mmol，34％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)5.96(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.43(m,5H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.91-7.95(m,1H),11.60(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 269[M-H]-。
(实施例47-b)7-氨基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
在N2下向7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(800mg，2.96mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌1h。将反应过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1至3:1)，得到呈固体的标题化合物(500mg，2.08mmol，70.3％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.89(s,2H),5.61(s,1H),6.12-6.18(m,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),10.51(s,1H)。
(实施例47-c)N-(3-氧代-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向7-氨基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.50g，2.1mmol)和(4-硝基苯基)N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(0.84g，2.5mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.81g，6.2mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。将反应过滤以得到固体，并用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤。获得标题外消旋产物(0.50g，1.3mmol，64％产率)。通过超临界流体色谱法(SFC)分离获得的外消旋化合物，分别得到呈固体的极性较高的标题化合物(第1峰，0.21g，0.56mmol，27％产率)和极性较低的标题化合物(第2峰，0.24g，0.64mmol，31％)。
超临界流体色谱(SFC)条件如下："AD-3S_3_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um流动相：CO2中的40％甲醇(0.05％DEA)，流速：3mL/min，波长：220nm"
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.30(d,J＝6.4Hz,2H),5.72(s,1H),6.65-6.72(m,1H),6.74-6.79(m,1H),6.85-6.90(m,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝6.0Hz,2H),7.34-7.39(m,4H),8.41-8.55(m,2H),8.67(s,1H),10.81(s,1H)。
(实施例47-d)N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲<第1峰>
在0℃下，向N-(3-氧代-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲(第一峰，100mg，0.27mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入BH3-Me2S(10M，0.27mL，2.7mmol)。在N2下将混合物在25℃下搅拌12h。将反应用饱和NH4Cl(30mL)猝灭，然后用AcOEt(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(水(0.04％NH3H2O)-ACN)，得到呈固体的标题化合物(41mg，0.11mmol，39％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.07-3.22(m,1H),3.38-3.46(m,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),4.89-5.10(m,1H),5.63(br s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.75(m,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.24-7.47(m,5H),7.56(d,J＝6.0Hz,2H),8.40(s,1H),8.50(d,J＝6.8Hz,2H)。
(实施例47-e)N-(2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲<第2峰>
在0℃下，向N-(3-氧代-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲(第二峰，100mg，0.27mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入BH3-Me2S(10M，0.27mL，2.7mmol)。在N2下将混合物在25℃下搅拌12h。用饱和NH4Cl(30mL)猝灭反应，然后用AcOEt(30mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(水(0.04％NH3H2O)-ACN)，得到呈固体的标题化合物(52mg，0.13mmol，49％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.06-3.19(m,1H),3.37-3.45(m,1H),4.41(d,J＝6.4Hz,2H),4.93-5.05(m,1H),5.63(br s,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.73(m,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),7.56(d,J＝6.4Hz,2H),8.39(s,1H),8.50(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例48
N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例48-a)4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
将实施例47-a中获得的7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.35g，1.3mmol)和碳酸铯(0.92mg，2.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向溶液中加入2-溴乙基甲醚(0.18mL，1.9mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。向反应溶液中加水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝20:80至50:50)，得到呈油状物的标题化合物(0.20g，0.61mmol，47％)。
(实施例48-b)4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
将实施例48-a中获得的4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.10g，0.30mmol)溶解于THF(8mL)中。向溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物在THF中的1.0M溶液(0.50mL，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌10h。向反应溶液中加入少量甲醇和水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝20:80至50:50)，得到呈油状物的标题化合物(0.061g，0.19mmol，64％)。
LCMS(ES):m/z 315[M+H]+。
(实施例48-c)4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-胺
将实施例48-b中获得的4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(61mg，0.19mmol)溶解于甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)中。向溶液中加入10％钯碳(M)，湿(60mg)。将混合物在氢气氛下于室温搅拌5h。将反应溶液通过celite过滤。将滤液减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:甲醇＝100:0至75:25)，得到呈油状物的标题化合物(51mg，0.18mmol，92％)。
LCMS(ES):m/z 285[M+H]+。
(实施例48-d)N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
使用实施例48-c中获得的4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-胺(0.051g，0.18mmol)，以与实施例17-d中相同的方式获得呈固体的标题化合物(0.035g，0.47mmol，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.32(s,3H),3.38-3.57(m,6H),4.42(d,J＝6.3Hz,2H),5.00(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.07(t,J＝5.9Hz,1H),5.99(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝5.9Hz,2H),7.32-7.41(m,5H),8.51(t,J＝2.9Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 419[M+H]+。
实施例49
2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺
(实施例49-a)2-(2-氯苯基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
使用溴(2-氯苯基)乙酸甲酯(1.8mL，11mmol)，以与实施例47-a和实施例47-d中相同的方式获得标题化合物(1.43g，4.9mmol)。
(实施例49-b)2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-硝基-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺
将实施例49-a中获得的2-(2-氯苯基)-7-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(100mg，0.344mmol)悬浮于丙酮(10mL)中。向该悬浮液中加入碳酸铯(400mg，1.2mmol)。将混合物在50℃下加热以制备均匀的溶液。然后，向其中加入异氰酸乙酯(100mg，1.4mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2h。将反应溶液浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝20:80至50:50)，得到呈油状物的标题化合物(130mg，0.36mmol，100％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.11(t,J＝7.6Hz,3H),3.24-3.39(m,3H),4.50(dd,J＝13.4,2.7Hz,1H),5.07(brs,1H),5.54(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.38-7.44(m,2H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H)。
(实施例49-c)7-氨基-2-(2-氯苯基)-N-乙基-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺
向实施例49-b中获得的2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-硝基-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺(130mg，0.36mmol)中加入水(1mL)、THF(8mL)、氯化铵(60mg，1.0mmol)和锌(110mg，1.7mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h。滤除不溶性物质。然后，将反应溶液浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝50:50至100:0)，得到呈油状物的标题化合物(65mg，0.20mmol，56％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)1.04(t,J＝7.3Hz,3H),3.10-3.36(m,3H),4.51(dd,J＝13.7,2.9Hz,1H),5.19(brs,1H),5.50(dd,J＝7.8,2.9Hz,1H),6.30(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.43(m,4H)。
LCMS(ES):m/z 332[M+H]+。
(实施例49-d)2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺
使用实施例49-c中获得的7-氨基-2-(2-氯苯基)-N-乙基-2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酰胺(65mg，0.20mmol)，以与实施例17-d中相同的方式获得呈固体的标题化合物(30mg，0.064mmol，33％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.92(t,J＝7.3Hz,3H),2.99-3.07(m,2H),3.49(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),4.13(dd,J＝13.7,2.4Hz,1H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),5.40(dd,J＝7.3,2.4Hz,1H),6.71(t,J＝5.9Hz,2H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.27-7.31(m,4H),7.37-7.44(m,3H),7.50-7.52(m,1H),8.50(d,J＝5.9Hz,2H),8.69(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 466[M+H]+。
实施例50
N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
(实施例50-a)6-[(二苯基亚甲基)氨基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯
向6-溴-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯(0.50g，2.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入二苯甲酮亚胺(0.50mL，2.9mmol)、碳酸铯(1.1g，2.9mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.24g，0.39mmol)和乙酸钯(II)(53mg，0.20mmol)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应溶液浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯:己烷＝0:100至70:30)，得到呈固体的标题化合物(0.59g，1.7mmol，85％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)4.04(s,3H),6.85(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.0Hz,1H),7.08-7.17(m,2H),7.22-7.32(m,3H),7.41-7.55(m,3H),7.77-7.87(m,3H)。
LCMS(ES):m/z 357[M+H]+。
(实施例50-b)6-氨基-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯-氯化氢(1/1)
将实施例50-a中获得的6-[(二苯基亚甲基)氨基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯(0.59g，1.7mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。向溶液中加入在二氧杂环己烷中的4M氯化氢(1.0mL，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应溶液浓缩。通过添加乙酸乙酯稀释获得的残余物。然后，通过过滤收集沉淀的固体。将固体用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到呈固体的标题化合物(0.25g，1.1mmol，66％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)3.96(s,3H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H)。
LCMS(ES):m/z 193[M+H]+(as free)。
(实施例50-c)6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯
使用实施例50-b中获得的6-氨基-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯-氯化氢(1/1)(180mg，0.79mmol)，以与实施例17-d中相同的方式获得呈固体的标题化合物(180mg，0.55mmol，70％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)4.05(s,3H),4.49(s,2H),7.29(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.42(d,J＝6.3Hz,2H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.48(d,J＝5.9Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 327[M+H]+。
(实施例50-d)6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酸
将实施例50-c中获得的6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酸甲酯(155mg，0.48mmol)溶解于甲醇(10mL)和THF(3mL)中。向溶液中加入1mol/l氢氧化钠溶液(2mL)。将混合物在室温下搅拌15h。通过添加1N盐酸中和反应溶液，然后减压浓缩。使用水通过过滤收集沉淀的固体，得到呈固体的标题化合物(139mg，0.15mmol，94％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.33(d,J＝5.9Hz,2H),6.83(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.88(t,J＝6.1Hz,1H),7.28(d,J＝5.9Hz,2H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(dd,J＝4.4,1.5Hz,2H),9.14(s,1H),10.85(s,1H)。
(实施例50-e)N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
将实施例50-d中获得的6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酸(19mg，0.061mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。向溶液中加入二乙胺(0.015mL，0.12mmol)、DIPEA(0.035mL，0.24mmol)和HATU(37mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌12h。将反应溶液浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH+SiO2二氧化硅，乙酸乙酯:甲醇＝100:0至75:25)，得到呈固体的标题化合物(4.6mg，0.022mmol，21％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm)1.24(t,J＝7.3Hz,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),3.58(q,J＝7.0Hz,2H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.23(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.41(d,J＝6.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(d,J＝5.9Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 368[M+H]+。
实施例51
N-(2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例51-a)2-iodo-5-硝基苯酚
在5℃下向2-氨基-5-硝基-苯酚(3.0g，19.5mmol)在30％H2SO4(60mL)和DMSO(60mL)的混合物中的溶液中逐滴加入NaNO2(2g，29.5mmol)的H2O(10mL)溶液。在5℃下搅拌0.5h后，在室温下向将反应混合物中逐滴加入碘化钾(9.7g，58.5mmol)的H2O(10mL)溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物在EA(100mL)与10％NaHSO3(100mL)之间分配。然后用醚(200mL)萃取水相。将有机相合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM)，得到呈固体的标题化合物(3.75g，产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.36(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)。
(实施例51-b)6-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃
向2-碘-5-硝基苯酚(2.76g，10.4mmol)的ACN(100mL)溶液中加入乙炔基-苯(3.18g，31.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg，1mmol)、CuI(198mg，1mmol)和TEA(10.5g，104mmol)。在N2气氛下于60℃搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(ACN的水溶液，10％至95％，60min)，得到呈固体的标题化合物(2.17g，产率87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.57(s,1H),8.19(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.60-7.52(m,3H)。
(实施例51-c)2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-胺
向6-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃(1g，4.2mmol)的EA(100mL)溶液中加入10％Pd/C(444mg，0.4mmol)。在气球H2气氛下于室温搅拌过夜后，过滤反应混合物。将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(ACN水溶液，5％至95％，60min)，得到呈固体的标题化合物(70mg，产率8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.39-7.29(m,5H),6.82(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.09-6.07(m,2H),5.69(dd,J＝9.2,7.6Hz,1H),5.01(s,2H),3,46(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),2.89(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H)。
(实施例51-d)(2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯
向2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-胺(130mg，0.61mmol)的DCM(5mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(233mg，1.2mmol)和TEA(185mg，1.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3:1)，得到粗标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步。
(实施例51-e)N-(2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
向(2-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)氨基甲酸苯酯(66mg，0.2mmol)的ACN(10mL)溶液中加入4-皮考基胺(65mg，0.6mmol)和TEA(61mg，0.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物在H2O(10mL)中稀释，并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体的标题化合物(31mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.65(s,1H),8.50(d,J＝5.6Hz,2H),7.38-7.28(m,7H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.69(t,J＝6.0Hz,1H),5.78(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),4.32(d,J＝6.0Hz,2H),3.57(dd,J＝15.2,9.2Hz,1H),3.00(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H).MS:m/z 346.1(M+H)+。
实施例52
N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
/>
(实施例52-a)5-溴-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯酚
将[(3-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯(771mg，3.0mmol)和4-溴-2-羟基-苯甲醛(500mg，2.5mmol)溶解于THF(13mL)中。向溶液中加入叔丁醇钾(586mg，5.2mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。通过添加1N HCl将反应溶液的pH调节至约为4，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到标题化合物(514mg，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.85(s,3H),6.83(dd,J＝8.50,1.70Hz,1H),6.99(d,J＝1.95Hz,1H),7.04-7.13(m,4H),7.23-7.29(m,2H),7.37(d,J＝8.30Hz,1H)。
(实施例52-b)6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃
将(实施例52-a)中获得的5-溴-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯酚(200mg，0.66mmol)溶解于THF(4mL)中。在冰冷却下向溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物在THF中的约0.9mol/L溶液(1.6mL，1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在冰冷却下向反应溶液中加入30％过氧化氢水溶液(372μL，3.3mmol)和5N氢氧化钠溶液(655μL，3.3mmol)。将混合物在40℃下搅拌1h。向反应溶液中加入硫代硫酸钠饱和水溶液和水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到粗产物(191mg)。
将获得的粗产物(190mg)溶解于THF(12mL)中。在冰冷却下向溶液中加入三苯基膦(231mg，0.88mmol)和双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(207mg，0.88mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝1:99至15:85)，得到标题化合物(46mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.14(dd,J＝15.86,8.05Hz,1H),3.57(dd,J＝15.86,9.52Hz,1H),3.81(s,3H),5.76(t,J＝8.79Hz,1H),6.82-7.07(m,6H),7.26-7.32(m,1H)。
(实施例52-c)[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例52-b)中获得的6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(46mg，0.151mmol)溶解于甲苯(2mL)中。向溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.26mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(37mg，0.087mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg，0.022mmol)和叔丁醇钠(48mg，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝1:99至15:85)，得到标题化合物(46mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),3.12(dd,J＝15.50,7.93Hz,1H),3.56(dd,J＝15.38,9.27Hz,1H),3.80(s,3H),5.73(t,J＝8.66Hz,1H),6.42(br s,1H),6.78-7.11(m,6H),7.19-7.34(m,1H)。
LCMS(ES):m/z 286[M+H-tBu]+。
(实施例52-d)2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-胺
将(实施例52-c)中获得的[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。向溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至5:95)，得到粗标题化合物。
(实施例52-e)N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例52-d)中获得的2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-胺(0.13mmol)的粗产物溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)中。向溶液中加入三乙胺(53μL，0.38mmol)和[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸4-硝基苯基酯(38mg，0.14mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，甲醇:二氯甲烷＝2:98至3:97)，得到标题化合物(35mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.16(dd,J＝15.90,8.10Hz,1H),3.58(dd,J＝15.62,9.27Hz,1H),3.80(s,3H),4.45(d,J＝6.10Hz,2H),5.22-5.33(m,1H),5.75(t,J＝8.66Hz,1H),6.45(br s,1H),6.78(dd,J＝7.93,1.83Hz,1H),6.81-6.88(m,2H),6.91-6.98(m,2H),7.11(d,J＝7.81Hz,1H),7.21(d,J＝5.86Hz,2H),7.24-7.32(m,1H),8.27-8.74(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 376[M+H]+
实施例53
N-[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例53-a)1-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]乙-1-酮
将1-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酮(500mg，2.3mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中。在冰冷却下向溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.2mL，7.0mmol)和氯甲基甲醚(210μL，2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到标题化合物(484mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.61(s,3H),3.52(s,3H),5.28(s,2H),7.20(dd,J＝8.30,1.71Hz,1H),7.38(d,J＝1.71Hz,1H),7.60(d,J＝8.30Hz,1H)。
(实施例53-b)4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯
将[(3-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯(425mg，1.6mmol)溶解于DMF(4mL)中。向溶液中加入氢化钠(在液体石蜡中的63wt％分散体)(63mg，1.6mmol)。将混合物搅拌10min。向其中加入(实施例53-a)中获得的1-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]乙-1-酮(284mg，1.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝5:95至20:80)，得到标题异构体混合物(285mg，72％)。
(实施例53-c)5-溴-2-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯酚
将(实施例53-b)中获得的4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯(280mg，0.77mmol)溶解于MeOH(1mL)中。向溶液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的4N HCl(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。通过添加碳酸氢钠水溶液将反应溶液的pH调节至约4，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到标题异构体混合物(233mg，95％)。
(实施例53-d)5-溴-2-[(1R*,2S*)-1-羟基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯酚
将(实施例53-c)中获得的5-溴-2-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯酚(200mg，0.6mmol)溶解于THF(3.6mL)中。在冰冷却下向溶液中加入约0.9mol/L硼烷-THF在THF中的络合物(1.7mL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在冰冷却下向其中加入5NNaOH和30％过氧化氢水溶液，并将混合物在40℃下搅拌1h。向其中加入水和硫代硫酸钠饱和水溶液，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝5:95至15:85)，得到含有标题化合物的异构体混合物(226mg，93％)。
(实施例53-e)(2S*,3S*)-6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃
将(实施例53-d)中获得的5-溴-2-[(1R*,2S*)-1-羟基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯酚的异构体混合物(222mg，0.6mmol)溶解于THF(13mL)中。在冰冷却下向溶液中加入三苯基膦(173mg，0.66mmol)和双(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(154mg，0.66mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向其中加入水、pH＝7的磷酸盐缓冲液溶液、碳酸氢钠的饱和水溶液和1N HCl，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝5:95至15:85)，得到标题化合物(125mg，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(d,J＝6.83Hz,3H),3.33-3.41(m,1H),3.81(s,3H),5.16(d,J＝8.54Hz,1H),6.85-7.06(m,6H),7.27-7.36(m,1H)。
(实施例53-f)[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]氨基甲酸叔丁酯
将(实施例53-e)中获得的(2S*,3S*)-6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(115mg，0.36mmol)溶解于甲苯(4mL)中。向溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.43mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(62mg，0.14mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(33mg，0.036mmol)和叔丁醇钠(80mg，0.83mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝1:99至15:85)，得到标题化合物(92mg，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(d,J＝6.59Hz,3H),1.52(s,9H),3.32-3.41(m,1H),3.81(s,3H),5.13(d,J＝8.30Hz,1H),6.43(br s,1H),6.83-7.05(m,6H),7.26(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 286[M+H-tBu]+。
(实施例53-g)(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-胺
将(实施例53-f)中获得的[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。向溶液中加入TFA(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1h。减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。
(实施例53-h)N-[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
将(实施例53-g)中获得的(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-胺的粗产物(0.13mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1.5mL)中。向溶液中加入三乙胺(53μL，0.38mmol)和[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸4-硝基苯基酯(39mg，0.14mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:99至3:97)，得到标题化合物(35mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.41(d,J＝6.83Hz,3H),3.40(quin,J＝7.08Hz,1H),3.81(s,3H),4.47(d,J＝6.10Hz,2H),5.16(d,J＝8.54Hz,1H),5.23-5.30(m,1H),6.41(br s,1H),6.78-6.90(m,3H),6.93-7.00(m,2H),7.07(d,J＝7.57Hz,1H),7.19-7.32(m,3H),8.53-8.57(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 390[M+H]+
实施例54
N-(3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
(实施例54-a)[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲醇
将以与(实施例53-a)中相同的方式获得的4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1000mg，4.1mmol)溶解于THF(21mL)中。在冰冷却下向溶液中加入1mol/L在THF中的苯基溴化镁(4.5mL，4.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到标题化合物(1259mg，96％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):2.62(d,J＝5.37Hz,1H),3.27(s,3H),5.05-5.16(m,2H),6.02(d,J＝5.13Hz,1H),7.09-7.42(m,8H)。
(实施例54-b)[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲酮
将(实施例54-a)中获得的[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲醇(1256mg，3.9mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。向溶液中加入氧化锰(IV)(3768mg，43mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液通过celite过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至10:90)，得到标题化合物(785mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.31(s,3H),5.04(s,2H),7.23-7.29(m,2H),7.38-7.60(m,4H),7.77-7.83(m,2H)。
LCMS(ES):m/z 321[M+H]+。
(实施例54-c)4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-(1-苯基乙烯基)苯
将甲基三苯基溴化鏻溶解于THF(5mL)中。在-78℃下向溶液中加入1.6mol/l在己烷中的正丁基锂(0.88mL，1.4mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。再次冷却至-78℃后，向其中加入(实施例54-b)中获得的[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲酮(300mg，0.9mmol)在THF(1mL)中的溶液，并在冰冷却下将混合物搅拌3h。向反应溶液中加水，随后使用乙醚进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至10:90)，得到标题化合物(272mg，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):3.15(s,3H),4.92(s,2H),5.30(d,J＝0.98Hz,1H),5.70(d,J＝0.98Hz,1H),7.09-7.33(m,8H)。
(实施例54-d)5-溴-2-(1-苯基乙烯基)苯酚
使用(实施例54-c)中获得的4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-(1-苯基乙烯基)苯(100mg，0.32mmol)，以与实施例53-c中相同的方式获得粗标题化合物，并不经进一步纯化而用于下一反应。
(实施例54-e)5-溴-2-(2-羟基-1-苯基乙基)苯酚
使用(实施例54-d)中获得的5-溴-2-(1-苯基乙烯基)苯酚的粗产物，以与(实施例53-d)中相同的方式获得粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝15:85至40:60)，得到标题化合物(27mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.22-4.44(m,3H),6.85(d,J＝8.30Hz,1H),6.97(dd,J＝8.05,1.95Hz,1H),7.09(d,J＝1.95Hz,1H),7.18-7.38(m,5H),7.58(s,1H)。
LCMS(ES):m/z 291[M-H]+。
(实施例54-f)6-溴-3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃
使用(实施例54-e)中获得的5-溴-2-(2-羟基-1-苯基乙基)苯酚(30mg，0.1mmol)，以与(实施例53-e)中相同的方式获得粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至15:85)，得到标题化合物(16mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.44(dd,J＝8.91,7.44Hz,1H),4.54-4.67(m,1H),4.86-5.02(m,1H),6.86(dd,J＝7.93,0.85Hz,1H),6.98(dd,J＝8.05,1.71Hz,1H),7.03(d,J＝1.71Hz,1H),7.15-7.36(m,5H)。
(实施例54-g)(3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)氨基甲酸叔丁酯
使用(实施例54-f)中获得的6-溴-3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(87mg，0.3mmol)，以与(实施例53-f)中相同的方式获得粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至10:90)，得到标题化合物(35mg，36％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),4.41(dd,J＝8.79,7.08Hz,1H),4.54-4.65(m,1H),4.90(t,J＝9.15Hz,1H),6.43(br s,1H),6.78(br d,J＝7.81Hz,1H),6.89(d,J＝8.05Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),7.14-7.68(m,5H)。
(实施例54-h)N-(3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
使用(实施例54-g)中获得的(3-苯基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.1mmol)，以与(实施例53-g)和(实施例53-h)中相同的方式获得粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶+硅胶，甲醇:二氯甲烷＝2:98至7:93)，得到标题化合物(31mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):4.42-4.48(m,3H),4.58-4.67(m,1H),4.93(t,J＝9.27Hz,1H),5.20-5.30(m,1H),6.44(br s,1H),6.73(dd,J＝7.93,1.83Hz,1H),6.88(d,J＝1.71Hz,1H),6.94(d,J＝8.05Hz,1H),7.16-7.36(m,7H),8.54(d,J＝5.86Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 346[M+H]+
实施例55
N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
(实施例55-a)6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯
将4-溴-2-羟基-苯甲醛(1500mg，7.5mmol)溶解于二氯甲烷(19mL)中。向溶液中加入重氮基乙酸乙酯(1393μL，13.4mmol)和氢氟硼酸(47μL，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌40min。减压蒸馏出大部分溶剂。然后，向残余物中加入浓硫酸(0.75mL)。将混合物在室温下搅拌15min。向反应溶液中加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，随后使用二氯甲烷进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝0:100至8:92)，得到标题化合物(1664mg，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.42(t,J＝7.20Hz,3H),4.41(q,J＝7.08Hz,2H),7.48(dd,J＝8.42,1.59Hz,1H),7.72(d,J＝1.22Hz,1H),7.93(d,J＝8.54Hz,1H),8.22(s,1H)。
(实施例55-b)6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸
将(实施例55-a)中获得的6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1261mg，4.7mmol)溶解于THF(10mL)和MeOH(10mL)中。向溶液中加入5N NaOH(2.9mL，14mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。通过添加1N HCl和水使反应溶液变为酸性。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后减压干燥，得到粗产物(1076mg，95％)，其不经进一步纯化而用于下一反应。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.56(dd,J＝8.42,1.59Hz,1H),7.90(d,J＝8.30Hz,1H),8.05(d,J＝1.46Hz,1H),8.70(s,1H),13.11(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 239[M-H]+。
(实施例55-c)6-溴-N,N-二乙基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
将(实施例55-b)中获得的6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸(400mg，1.7mmol)溶解于DMF(6mL)中。向溶液中加入二乙基胺(260μL，2.5mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(280μL，1.7mmol)和DMT-MM·H2O(636mg，2.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加水，随后使用乙酸乙酯进行分配操作。将有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。然后，减压蒸馏出溶剂，得到粗标题化合物(442mg，90％)，其不经进一步纯化而用于下一反应。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.24(br s,6H),3.52(br s,4H),7.43(dd,J＝8.41,1.76Hz,1H),7.61(d,J＝8.41Hz,1H),7.70(d,J＝1.56Hz,1H),7.76(s,1H)。
(实施例55-d)[3-(二乙基氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-6-基]氨基甲酸叔丁酯
使用(实施例55-c)中获得的6-溴-N,N-二乙基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(440mg，1.5mmol)，以与(实施例53-f)中相同的方式获得粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:己烷＝20:80至50:50)，得到标题化合物(481mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.25(br s,6H),1.54(s,9H),3.53(br s,4H),6.56-6.63(m,1H),7.04(d,J＝8.50Hz,1H),7.59(d,J＝8.30Hz,1H),7.73(s,1H),7.91(br s,1H)。
LCMS(ES):m/z 333[M+H]+。
(实施例55-e)N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
使用(实施例55-d)中获得的[3-(二乙基氨基甲酰基)-1-苯并呋喃-6-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.09mmol)，以与(实施例53-g)和(实施例53-h)中相同的方式获得粗标题化合物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(NH硅胶+硅胶，甲醇:二氯甲烷＝2:98至7:93)，得到标题化合物(18mg，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):1.13-1.33(m,6H),3.49(br s,4H),4.35(d,J＝5.86Hz,2H),6.21-6.34(m,1H),6.73(dd,J＝8.54,1.46Hz,1H),7.17(br d,J＝5.13Hz,2H),7.38(d,J＝8.30Hz,1H),7.62-7.76(m,2H),7.85(br s,1H),8.47(d,J＝5.10Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 367[M+H]+
实施例56
N-苄基-N-乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
使用6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酸(25mg，0.080mmol)和正乙基苄胺(0.024mL，0.16mmol)，以与实施例50-e中相同的方式获得呈固体的标题化合物(11mg，0.034mmol，32％)。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm):1.18-1.26(m,3H),3.55-3.58(m,2H),4.49(s,2H),4.86(s,2H),7.21-7.33(m,4H),7.36-7.44(m,4H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝18.5Hz,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 430[M+H]+。
实施例57
N-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1,2-苯并噁唑-6-基]-N'-
[(吡啶-4-基)甲基]脲
使用6-({[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}氨基)-1,2-苯并噁唑-3-甲酸(25mg，0.080mmol)和8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(18mg，0.16mmol)，以与实施例50-e中相同的方式获得呈固体的标题化合物(14mg，0.033mmol，41％)。
1H NMR(CD3OD)δ:1.86-2.02(m,4H),3.21(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),3.25-3.31(m,1H),3.51(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),4.01(d,J＝13.3Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),4.50(s,2H),7.24(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(dd,J＝4.3,1.6Hz,2H)。
LCMS(ES):m/z 408[M+H]+。
参考例1
[(吡啶-4-基)甲基]氨基甲酸4-硝基苯基酯
将双(4-硝基苯基)碳酸酯(6.8g，22mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，并冷却至0℃。向溶液中加入吡啶(2.3mL，29mmol)和4-皮考基胺(2.4g，22mmol)。将混合物搅拌3h。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙醚/二氯甲烷(1/1)混合溶液洗涤，得到呈固体的标题化合物(3.4g，12mmol，56％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)4.51(d,J＝6.3Hz,2H),5.74(s,1H),7.28(dd,J＝5.9,3.1Hz,2H),7.36(dd,J＝7.0,2.0Hz,2H),8.27(dd,J＝7.0,2.0Hz,2H),8.62(d,J＝5.9Hz,2H)。
(实验例1)NAMPT酶激活作用的研究[体外无细胞酶测定]
根据Formentini等人(Formentini L.等人,Biochemical Pharmacology 77(2009)1612-20)的方法如下进行NAMPT酶测定：将由NAMPT酶产生的烟酰胺单核苷酸(NMN)化学转化为荧光物质，并使用该荧光物质的荧光强度作为产生的NMN量的指数。在下文中，简要描述该程序。NAMPT酶反应使用聚丙烯384孔V形黑板(Greiner Bio OneInternational GmbH)进行。在存在或不存在测试化合物的情况下，在含有50mM HEPES，50mM NaCl，5mM MgCl2，1mM TCEP,0.1％Prionex，0.005％吐温20，0.12mM三磷酸腺苷(ATP)，5μM烟酰胺(NAM)，6.25μM磷酸-核糖基焦磷酸酯(PRPP)，0.04U/mL焦磷酸酶和2ng/mL人NAMPT酶的测定缓冲液中测量NAMPT活性。在25℃下孵育1小时后，通过添加5μL的2M KOH和5μL的20％苯乙酮溶液终止酶反应。然后，添加22μL 88％甲酸，并将混合物在黑暗中进一步孵育30分钟。将NAMPT酶活性计算为来自测试化合物处理组的反应的荧光强度(Ex380nm/Em 450nm)与不含NAMPT酶的对照反应的荧光强度之差。
[NAMPT酶活性]＝[受试物质处理组的荧光强度]-[不含NAMPT酶的对照反应的平均荧光强度]
通过使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)，由各种浓度的化合物的酶活性计算出每种化合物的EC50值(表1)。
表1.
(实验例2)NAMPT激活剂对细胞内NAD+水平的影响的研究(基于细胞的体外测定)
将HEK293A细胞在含有10％胎牛血清(FBS)、非必需氨基酸(NEAA)和抗生素-抗真菌剂的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM(高葡萄糖))[反应培养基]中培养。在测试前一天，将HEK293A细胞以3.0x104个细胞/80μL的比例接种至96孔聚-D-赖氨酸包被的板，并在CO2培养箱中培养过夜。
在试验当天，以20μL/孔的比例加入用反应培养基稀释至终浓度的5倍浓度的每种测试化合物，并将细胞进一步培养3小时。除去培养基后，将细胞在50μL/孔的含有1％十二烷基三甲基溴化铵(DTAB)的碳酸氢盐碱缓冲液(Bicarbonate Base Buffer)(100mM碳酸钠，20mM碳酸氢钠，100mM烟酰胺。20mM Triton X-100)中裂解。使用NAD+/NADH-Glo测定试剂盒根据制备商的说明书测量细胞提取物中的NAD+含量。在下文中，简要描述该程序。分离20μL裂解物，并向其中加入10μL 0.4N HCL，然后在60℃下孵育15分钟，随后在25℃下放置10分钟。通过添加10μL 0.5M Trizma碱溶液中和该混合物，然后用蒸馏水稀释10倍。将15μL稀释的样品与等量(15μL)的NAD+/NADH-Glo试剂在384孔黑色平板中混合，并将混合物在黑暗中孵育30分钟。然后，测量化学发光强度。
为了计算化合物的EC50值，从每个值中减去作为背景的媒介物对照组的平均值。使用GraphPad Prism软件从各种浓度的化合物的计算值计算出每种化合物的EC50值(表2)。
表2.
化合物 EC50(μM)
1 0.43
2 0.19
7 0.54
8 0.21
21 0.23
22 0.12
50 0.45
52 1.24
(测试例1)在正常小鼠中NAMPT激活剂对组织NAD+水平的影响的评价
将0.5％MC或用0.5％MC制备的实施例2化合物以30或100mg/kg经口施用至7周龄的雄性C57BL/6N小鼠。施用后24小时，通过放血处死每只小鼠。收集肝脏、腓肠肌、比目鱼肌和褐色脂肪组织(BAT)。每种组织按其重量用10倍或100倍量的2M高氯酸进行均质化。然后，将样品离心，并用5M氢氧化钠中和上清液。去除高氯酸钾后，使用LC/MS测量样品上清液中的NAD+浓度。每种组织中的NAD+浓度在图1中示出。
图1的结果表明，用实施例2化合物处理增加了小鼠肝脏、腓肠肌、比目鱼肌和褐色脂肪组织中的NAD+水平。
(测试例2)在饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠中NAMPT激活剂对组织NAD+水平的影响的评价
将用0.5％MC制备的实施例2化合物以30或100mg/kg经口施用至47周龄的雄性C57BL/6N DIO小鼠(高脂肪负荷肥胖小鼠模型)，该小鼠从7周龄开始具有由纯化的高脂饮食(D12451)诱发的病理性肥胖状况。施用后24小时，通过放血处死每只小鼠。收集肝脏、腓肠肌、比目鱼肌和棕色脂肪组织。每种组织按其重量用10倍或100倍量的2M高氯酸进行均质化。然后，将样品离心，并用5M氢氧化钠中和上清液。去除高氯酸钾后，使用LC/MS测量样品上清液中的NAD+浓度。每种组织中的NAD+浓度在图2中示出。
图2的结果表明，用实施例2化合物处理增加了组织中NAD+水平降低的DIO小鼠的肝脏、腓肠肌、比目鱼肌和褐色脂肪组织中的NAD+水平。
(测试例3)在DIO小鼠中NAMPT激活剂对能量消耗的影响的评价
将48周龄的雄性C57BL/6N DIO小鼠分为两组，每组包括4只小鼠。每只小鼠在单独的空间中适应3天，然后禁食过夜。第二天早上，每天一次以100mg/kg经口施用用0.5％MC制备的实施例2化合物(媒介物组以上述相同方式用0.5％MC处理)。使用Comprehensive LabAnimal Monitoring System(Columbus Instruments International Corp.)测量氧消耗和(VO2)和二氧化碳输出(VCO2)约73小时(禁食下约9小时(如9:00到18:00)，进食下约64小时(如18:00至两天后10:00))。
结果在图3中示出。图3的结果表明，与媒介物组相比，用实施例2化合物处理增加了按重量计的氧消耗。
(测试例4)NAMPT激活剂的抗肥胖作用的评价(DIO小鼠，自由进食)
45周龄的雄性C57BL/6N DIO小鼠在单独的空间中适应1周。然后，将小鼠分成两组，每组包括6只小鼠，以其体重、体重变化量和在适应期间的食物摄入作为指标。每只小鼠在单独饲养下自由饲喂纯化的高脂饮食(D12451)持续3周。从试验开始日起，每天一次以30mg/kg经口施用用0.5％MC制备的实施例2化合物，持续3周(媒介物组以上述相同方式用0.5％MC处理)。比较测试组之间的重量。
从图4的结果可以证实，与媒介物组相比，用实施例2化合物处理在肥胖小鼠中具有减轻体重的作用。
(测试例5)在DIO小鼠中NAMPT激活剂对组织NAD+水平的影响-2
将用0.5％MC制备的实施例2化合物以30mg/kg经口施用于47周龄的雄性C57BL/6NDIO小鼠(媒介物组以上述相同方式用0.5％MC处理)。施用后24小时，通过放血处死每只小鼠。收集心脏、肾脏、脾脏、肺和白色脂肪组织。对于对照，从8周龄的雄性C57BL/6N小鼠中收集与上述相同的器官。每种组织按其重量用10倍或100倍量的2M高氯酸进行均质化。然后，将样品离心，并用5M氢氧化钠中和上清液。去除高氯酸钾后，使用LC/MS测量样品上清液中的NAD+浓度。每种组织中的NAD+浓度在图5中示出。
图5的结果表明，由于肥胖和衰老，白色脂肪组织中的NAD+水平趋于降低，而DIO小鼠的主要组织中的NAD+水平在施用实施例2化合物24小时后升高。
(测试例6)NAMPT激活剂对视网膜中NAD+水平的影响(正常小鼠)
将用0.5％MC制备的实施例2化合物以30mg/kg经口施用于8周龄的雄性C57BL/6N小鼠(媒介物组以上述相同方式用0.5％MC处理)。施用后4小时，通过放血处死每只小鼠。从两只眼睛收获视网膜。视网膜(每个样品4只眼的合并物)按视网膜组织重量用100倍量的2M高氯酸进行均质化。然后，将样品离心，并用5M氢氧化钠中和上清液。去除高氯酸钾后，使用LC/MS测量样品上清液中的NAD+浓度。每组视网膜组织中的NAD+浓度在图6中示出。
图6的结果表明，在施用实施例2化合物后4小时，视网膜中的NAD+水平增加。
(测试例7)NAMPT激活剂对WKY大鼠在强迫游泳试验中的静止时间的影响的评价
Wistar Kyoto(WKY)大鼠系显示出内源性抑郁样表型，已被提出作为其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂未产生抗抑郁样作用的实验治疗抗性抑郁模型。在该模型中，氯胺酮产生了快速而持久的抗抑郁药样作用。
在主强迫游泳试验(FST)的前一天进行了预FST。将六周龄的雄性WKY大鼠分别置于含水的丙烯酸圆筒(直径：180mm，高度：400mm，水深：250mm，水温：23±1℃)中15分钟。
第二天，以与预FST中相同的方式进行6分钟的主FST。在主FST之前2小时，以30、100或300mg/kg经口施用用0.5％MC制备的实施例2化合物2悬浮液。在主FST前0.5小时以5mg/kg腹膜内施用用盐水制备的氯胺酮。
用摄像机拍摄水中主FST的行为。视觉评估大鼠的静止姿势，并测量总静止时间。各组的静止时间在图7中示出。图7比较了化合物2和氯胺酮对WKY大鼠在强迫游泳试验中的静止时间的影响。通过t-检验将氯胺酮组与媒介物对照进行比较(平均值±SEM，n＝16)。通过Dunnett检验将每个化合物2组与媒介物对照进行比较(平均值±SEM，n＝16)。
图7的结果表明，与媒介物对照相比，用100和300mg/kg的化合物2进行处理，类似于5mg/kg的氯胺酮，显著缩短了静止时间，这反映了抗抑郁样作用。
工业适用性
本发明提供了能够通过增加组织中的NAD+水平来改善与NAD+水平降低相关的疾病和状况的药物。本发明提供了新的安全有效的方法，其用于抑制体重增加，通过增加体内能量消耗来减轻肥胖，以及改善与主要器官如肝脏、心脏、肾脏、骨骼肌、视网膜中的NAD+水平降低相关的其他疾病和状况和功能障碍。

Claims (23)

1.药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药物学可接受的盐：
其中：
为/>
为/>
R1表示氢原子或氟原子；
R2表示氢原子，各自任选地被一个或多个选自以下基团Y的基团取代的苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，或者1-甲基-环丙基；
R3表示氢原子；C1-C4烷基羰基；氰基；苯基；N-甲基吡唑基；任选地被一个二噁烷基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C3烷氧基取代的C1-C4烷基；或-(C＝O)-Z；
基团Y由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基、卤素原子和被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基组成；
基团Z由C1-C3烷氧基、二噁烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、和各自任选地被一个或多个选自以下基团W的基团取代的氨基或C3-C6环烷基氨基组成；且
基团W为苯基；
以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中A为
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中A为
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中A为
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中：
为/>
6.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中R1为氢原子。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中R2为氢原子；各自任选地被基团Y单取代的苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基团；且
基团Y为苯基。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中R2为氢原子；各自任选地被选自以下基团Y的基团单取代的苯基、吡唑基或吡啶基；且
基团Y由C1-C4烷基、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、苯基、三氟甲基、二氟甲基、2-甲氧基乙基和氯原子组成。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中R3为被基团Z取代的羰基；
基团Z由C1-C2烷氧基、二噁烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和各自任选地被一个或多个选自以下基团W的基团取代的氨基或C3-C6环烷基氨基组成；且
基团W为苯基。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中R3为氢原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、或二噁烷基甲基。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
以及/>或其药物学可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
以及/>或其药物学可接受的盐。
13.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、吸入剂、鼻喷雾溶液或栓剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、或胶囊。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其进一步包含第二治疗剂。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物在制备由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)活性介导的疾病或状况的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是代谢失调。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是心血管疾病。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是肾脏疾病。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是线粒体疾病。
21.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是神经变性疾病。
22.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是眼病。
23.根据权利要求16所述的用途，其中所述疾病或状况是肌肉萎缩病症。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020010252A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused ring compound having urea structure
WO2021207343A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Rheos Medicines, Inc. Malt1 inhibitors and uses thereof
CN113372276B (zh) * 2021-05-25 2022-04-22 三峡大学 吲唑类衍生物及其应用
CN113666862B (zh) * 2021-08-18 2024-05-31 山东大学 一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法
WO2024061340A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 Sironax Ltd. Nampt modulators, preparations, and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869261A (zh) * 2010-03-01 2013-01-09 瑞科西有限公司 化合物及其治疗应用
WO2014111871A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3128280A (en) 1959-10-23 1964-04-07 Searle & Co 1-(alkoxylated/halogenated phenyl)-3-pyridylmethylureas
US4001256A (en) 1973-12-26 1977-01-04 The Upjohn Company Pyridylalkyl phenyl ureas and their n-oxides
WO1997024343A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
TWI334868B (en) 2003-06-03 2010-12-21 Nippon Kayaku Kk [1,2,4] triazoro [1,5-a] pyrimidine-2-ylurea derivative and use thereof
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
EP1961745A1 (en) 2005-12-12 2008-08-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic compound
WO2007086584A1 (ja) * 2006-01-30 2007-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤
JPWO2009128520A1 (ja) 2008-04-18 2011-08-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する複素環化合物
US20130317027A1 (en) * 2010-03-01 2013-11-28 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
KR20140020823A (ko) * 2010-09-03 2014-02-19 포르마 티엠, 엘엘씨. Ｎａｍｐｔ의 억제를 위한 구아니딘 화합물 및 조성물
RU2617424C2 (ru) * 2010-09-03 2017-04-25 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
CN102670625B (zh) * 2011-03-18 2014-05-28 中国人民解放军第二军医大学 一种脲类化合物的应用
TW201245152A (en) 2011-05-04 2012-11-16 Forma Tm Llc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
JP5792128B2 (ja) 2011-07-29 2015-10-07 富士フイルム株式会社 １，５−ナフチリジン誘導体又はその塩
JP5878178B2 (ja) 2011-09-30 2016-03-08 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４−トリアジン−６−カルボキサミド誘導体
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20160108039A1 (en) 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
WO2016198698A2 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Cnic Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii P38 inhibitors for the treatment and prophylaxis of liver cancer
WO2018132372A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof
WO2020010252A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Daiichi Sankyo Company, Limited Fused ring compound having urea structure

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102869261A (zh) * 2010-03-01 2013-01-09 瑞科西有限公司 化合物及其治疗应用
WO2014111871A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Medicinal Chemistry of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT) Inhibitors;Ubaldina Galli等;《Journal of Medicinal Chemistry》;第56卷(第16期);6279-6296 *
Peter S. Dragovich等.Identification of 2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-derived ureas as potent inhibitors of human nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT).《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2013,第23卷(第17期),4875-4885. *
STN结构检索.2019800583434.2013,1. *
Structure-Based Discovery of Novel Amide-Containing Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (Nampt) Inhibitors;Xiaozhang Zheng等;《Journal of Medicinal Chemistry》;第56卷(第16期);6413-6433 *

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