TW202019902A - 具有脲結構的稠環化合物 - Google Patents

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秋生麻由子
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田中純
寺山浩司
橫山美香
安東尼Ｂ 品克頓
小艾德華漢普敦 瑟森
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Abstract

本發明係關於一種新穎稠環化合物，其具有展現優異NAMPT活化作用的脲結構；且關於一種使用其的方法，其係用於治療/預防代謝失調、心血管和腎臟疾病、粒線體疾病、神經退化性疾病、眼部疾病及肌肉消瘦症。 本發明提供一種下式(I)所表示之化合物或醫藥上可接受之鹽類：
Figure 108123385-A0101-11-0001-1
其中A、B、R1 、R2 及R3 表示與申請專利範圍中相同的意義。

Description

具有脲結構的稠環化合物
本發明係關於一種新穎之具有脲結構的稠環化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase)(NAMPT)為一種必需的細胞內酵素，涉及哺乳動物菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+ )的生合成途徑，且為一種參與三磷酸腺苷(ATP)生成和氧化還原代謝的輔酶。該途徑包括：從菸鹼醯胺(NAM)的菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)之NAMPT催化合成的第一速率決定步驟；及菸鹼醯胺單核苷酸隨後由菸鹼醯胺單核苷酸腺苷轉移酶(nicotinamide mononucleotide adenyltransferase；NMNAT)催化而轉化為NAD+ 的第二步驟。已經確立組織中NAD+ 的消耗不可避免地抑制ATP產生，其反過來擾亂細胞內的能量恆定且最終導致細胞死亡和器官損傷。在包括數個臨床研究的數個缺血性中風模式中，已顯示NAMPT的正調控(upregulation)係對於NAD+ 水準(level)降低的反應。
除了其在細胞內能量產生中所扮演的角色之外，NAMPT亦可作為NAD+ 依賴性酵素的輔受質而作用，該NAD+ 依賴性酵素例如沉默調節蛋白(sirtuin；SIRT)和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。SIRT訊息傳導係抵抗各種壓力、細胞代謝恆定性、存活和老化的關鍵內源性防禦元件。PARP蛋白家族涉及許多細胞過程，例如DNA修復、基因體穩定性和計畫性細胞死亡。PARP1，為最豐富的PARP成員，能感測DNA損傷並消耗NAD+ 以合成聚(ADP-核糖)以便補充DNA修復蛋白並執行其他功能。
已知NAMPT的表現和活性可藉由各種刺激來調節，包括晝夜節律、飲食、卡路里攝取限制、壓力、老化和疾病(非專利文獻1、非專利文獻2)。引用資料列表
非專利文獻 NPL 1：Yoshino, J., et al. Cell Metab. 2018;27(3):513-528 NPL 2：Rajman, L., et al. Cell Metab. 2018;27(3):529-547
技術課題
本發明人對於具有NAMPT活化作用的化合物進行了勤奮的研究，並經由發現具有特定的脲結構的稠環化合物具有優異的NAMPT活化作用因而完成本發明。課題的解決方法 明確而言，本發明提供：
[1]一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
Figure 02_image005
其中：
Figure 02_image007
； 環B表示在環中含一或多個雜原子之雙環； R1 表示氫原子或鹵素原子； R2 表示氫原子；苯基或雜芳基，各可選擇性地經選自下列基團Y中一或多個基團所取代；及C1 -C6 烷基，可選擇性地經C3 -C6 環烷基所取代；或其不存在； R3 表示氫原子；氰基；苯基或雜芳基，各可選擇性地經選自下列基團Y中一或多個基團所取代；C1 -C4 烷基羰基或C1 -C4 烷基，可選擇性地經選自下列基團Z中一或多個基團所取代；及經選自下列基團Z中之一個基團所取代之羰基；或其不存在； 基團Y由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、苯基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 鹵烷基、鹵素基團及各經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基所組成； 基團Z由C1 -C3 烷氧基、二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、C1 -C4 烷氧基羰基及各可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代之胺基或C3 -C6 環烷基胺基所組成；且 基團W由苯基、雜芳基、C1 -C3 烷基、經苯基取代之C1 -C3 烷基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基所組成。
[2]如[1]之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中A為
Figure 02_image009
。
[3]如[1]之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中A為
Figure 02_image011
。
[4]如[1]之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中A為
Figure 02_image013
。
[5]如[1]-[4]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中B為下列式中任一者：
Figure 02_image015
。
[6]如[1]-[5]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R1 為氫原子或氟原子。
[7]如[1]-[6]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R2 為氫原子；苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，可選擇性地經選自下列基團Y之基團單取代；可選擇性地經C3 -C6 環烷基取代之C1 -C3 烷基；或其不存在；且 基團Y由苯基、鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 烷氧基及經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基所組成。
[8]如[1]-[6]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R2 為氫原子；苯基、吡唑基或吡啶基，各可選擇性地經選自下列基團Y之基團單取代；C1 -C3 烷基；1-甲基-環丙基；或其不存在；且 基團Y由C1 -C4 烷基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、苯基、三氟甲基、二氟甲基、2-甲氧基乙基及氯原子所組成。
[9]如[1]-[8]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R3 為氫原子；氰基[[,]]；C1 -C4 烷基[[,]]；各可選擇性地經選自下列基團Y中一或多個基團所取代之苯基或雜芳基；各可選擇性地經選自下列基團Z中一或多個基團所取代之甲基羰基或甲基；及經選自下列基團Z中之一個基團所取代之羰基；或其不存在； 基團Y由C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 鹵烷基、鹵素原子及各經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基所組成； 基團Z由C1 -C2 烷氧基、二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及各可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代之胺基或C3 -C6 環烷基胺基所組成；且 基團W由苯基、雜芳基、C1 -C3 烷基、經苯基取代之C1 -C3 烷基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基所組成。
[10]如[1]-[8]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R3 為氫原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷基甲基或可選擇性地經選自下列基團Z中一或多個基團所取代之羰基； 基團Z由可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代之胺基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成；且 基團W由C1 -C3 烷基、甲基苯基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基所組成。
[11]如[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自由下列所組成之群組： N-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)脲、 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 [2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯、 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲醯胺、 N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲, N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺、 N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺、 N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2H-吲唑-3-甲醯胺、 N-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺、 N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯(benzoxazepin)-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(1-乙醯基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲醯胺、 N-(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(2S,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺、 N-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲N-苄基-N-乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲醯胺、及 N-[3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲。
[12]一種醫藥組成物，其包含如[1]-[11]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類、及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
[13]如[12]之醫藥組成物，其中該醫藥組成物被調配成用於口服投予、靜脈內注射、皮下注射、吸入、鼻腔投予、皮膚投予或眼內投予。
[14]如[12]之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠(gel)、膠體(colloid)、分散液、溶液、乳液、軟膏、洗劑(lotion)、點眼劑或滴耳劑。
[15]如[12]之醫藥組成物，其進一步包含另一治療劑。
[16]一種在哺乳動物中治療經由菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)活性所媒介之疾病或病況的方法，其包含對該哺乳動物投予如[1]-[12]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
[17]如[16]之方法，其中該疾病或病況為代謝失調。
[18]如[16]之方法，其中該疾病或病況為心血管疾病。
[19]如[16]之方法，其中該疾病或病況為腎臟疾病。
[20]如[16]之方法，其中該疾病或病況為粒線體疾病。
[21]如[16]之方法，其中該疾病或病況為神經退化性疾病。
[22]如[16]之方法，其中該疾病或病況為眼部疾病。
[23]如[16]之方法，其中該疾病或病況為肌肉消瘦症(muscle wasting disorder)。
[24]一種如[1]-[12]中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造醫藥品之用途，該醫藥品係用於治療或預防經由NAMPT活性所媒介之疾病或病況。
在本發明中，C1 -C6 烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烴鏈基團，且其藉由單鍵而與分子的其餘部分連接。同樣地，包含多達3個碳原子之烷基為C1 -C3 烷基，而包含多達4個碳原子之烷基為C1 -C4 烷基。 其之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
C1 -C3 烷基可選擇性地經C1 -C3 烷氧基取代。其之實例包括甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基異丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基異丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、及丙氧基異丙基。
C1 -C6 烷基可選擇性地經C3 -C6 環烷基取代。其之實例包括1-甲基環丙基、1-甲基環丁基、及1-甲基環己基。
在本發明中，C1 -C6 烷氧基係指式-OR之基團，其中R係如已定義之C1 -C6 烷基。同樣地，包含多達3個碳原子之烷氧基為C1 -C3 烷氧基。其之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、異己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、及2-乙基丁氧基。
C1 -C3 烷氧基可選擇性地經C1 -C3 烷氧基取代。其之實例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基異丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基異丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、及丙氧基異丙氧基。
在本發明中，「C3 -C6 環烷基胺基」為例如氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基(piperidino)、或六亞甲基亞胺基(hexamethylenimino)。
在本發明中，C3 -C6 環烷基係指具有3至6個環原子之單環非芳族基團，其中形成環之各原子(即，骨架原子)為碳原子。其之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
在本發明中，鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本發明中，C1 -C3 鹵烷基係指經一或多個如上述定義之鹵素基團取代的如上述定義之C1 -C3 烷基。其之實例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、及1,2-二溴乙基。
在本發明中，雜芳基係指其包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的單環芳基。其之實例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基(furyl)、噻吩基、異
Figure 108123385-A0304-12-01
唑基、噻唑基、
Figure 108123385-A0304-12-01
唑基(oxazolyl)、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、
Figure 108123385-A0304-12-01
二唑基、噻二唑基及
Figure 108123385-A0304-12-01
唑基(furazyl)。
在本發明中，C1 -C4 烷基羰基係指經如上述定義之C1 -C4 烷基取代之羰基。其之實例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、及第三丁基羰基。
在本發明中，C1 -C3 烷基磺醯基係指經如上述定義之C1 -C3 烷基取代之磺醯基。其之實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基及異丙磺醯基。
在本發明中，C1 -C4 烷氧基羰基係指經如上述定義之C1 -C4 烷氧基取代之羰基。其之實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基及第三丁氧基羰基。
在本發明中，在環中含一或多個雜原子的雙環係指在環中含有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子的雙環。該雙環可為芳族雜環或可為非芳族雜環。該芳族雜環可為部分飽和的。該雙環在環中含有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子，且包括6員環及5員環之稠環、6員環及6員環之稠環、或6員環及7員環之稠環。其之實例包括吲
Figure 108123385-A0304-12-02
基(indolizinyl)、異吲哚基、吲哚基、吲哚啉基、八氫吲哚基、吡唑并吡啶、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并吡唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、三唑并吡啶、吡唑并嘧啶、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、八氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、羥基苯并呋喃基、1,3-苯并二
Figure 108123385-A0304-12-01
Figure 108123385-A0304-12-03
基、1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑基、苯并異
Figure 108123385-A0304-12-01
唑基、苯并噻吩基、八氫苯并噻吩基、苯并噻唑基、
Figure 108123385-A0304-12-04
烯基、喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、喹
Figure 108123385-A0304-12-01
啉基、喹唑啉基、苯并
Figure 108123385-A0304-12-05
啉基、3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤及2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類為式(I)所表示之化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥上可接受之鹽類。
在式(I)中，環A為
Figure 02_image019
。
環B為在環中含一或多個雜原子之雙環。該雜原子選自氮原子、氧原子及硫原子。雙環較佳為在環中含一或多個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子且具有稠合5員環之6員環、稠合6員環之6員環或稠合7員環之6員環的雙環。雙環更佳為在環中含一或多個選自氮原子及氧原子之雜原子且具有稠合5員環之6員環、稠合6員環之6員環或稠合7員環之6員環的雙環。其較佳特定之實例包括以下化學結構式所表示之雙環：
Figure 02_image021
。
在式中，R1 、R2 及R3 與後述R1 、R2 及R3 具有相同的含義。
R1 為氫原子或鹵素原子。R1 較佳為氫原子或氟原子，更佳為氫原子。
R2 為氫原子、可選擇性地經選自如[1]中定義之基團Y之一或多個基團取代的苯基或雜芳基、可選擇性地經C3 -C6 環烷基取代的C1 -C6 烷基或其不存在。
R2 較佳為氫原子；苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，各可選擇性地經選自下列基團Y之取代基的基團單取代；可選擇性地經一或多個C3 -C6 環烷基取代的C1 -C6 烷基；或其不存在。
基團Y：苯基、鹵素基團、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 烷氧基、或各經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基。
R2 更佳為氫原子；苯基、吡唑基或吡啶基，各可選擇性地經選自下列基團Y之取代基的基團單取代；C1 -C3 烷基；1-甲基-環丙基；或其不存在。
基團Y：C1 -C4 烷基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、苯基、三氟甲基、二氟甲基、2-甲氧基乙基、及氯原子。
在更佳之R2 中，可選擇性地經選自如上述定義之基團Y之取代基的基團單取代的苯基、吡唑基或吡啶基的實例包括2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-(正丙基)苯基、2-(正丁基)苯基、3-甲磺醯基苯基、3-乙磺醯基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、2-氯苯基、1-甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-5-基、1-(正丙基)吡唑-4-基、1-(正丙基)吡唑-5-基、1-丁基吡唑-4-基、1-丁基吡唑-5-基、1-乙磺醯基吡唑-5-基、5-甲氧基吡唑-1-基、5-乙氧基吡唑-1-基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡唑-1-基、1-苯基吡唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-基、4-氯吡唑-5-基、4-甲基吡啶-2-基、3-乙基吡啶-4-基、3-丙基吡啶-4-基、4-丁基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-4-基、4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基、3-苯基吡啶-4-基、4-三氟甲基吡啶-2-基及3-氯吡啶-4-基。
R2 特佳為氫原子、2-甲基苯基、2-(正丁基)苯基、3-甲烷苯基、3-甲氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯苯基、1-甲基吡唑-4-基、1-(2-甲氧基乙基)吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1-丁基吡唑-4-基、1-丁基吡唑-5-基、5-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基-環丙基或其不存在。
R3 為氫原子、氰基、各可選擇性地經選自如[1]中定義的基團Y之一或多個基團取代的苯基或雜芳基、各可選擇性地經選自如[1]中定義的基團Z之一或多個基團取代的C1 -C4 烷基羰基或C1 -C4 烷基、經選自如[1]中定義的基團Z之基團取代的羰基或其不存在。
R3 較佳為氫原子；氰基；C1 -C4 烷基；苯基或雜芳基，各可選擇性地經選自下列基團Y之取代基的一或多個基團取代；甲基羰基或甲基，各可選擇性地經選自下列基團Z之取代基的一或多個基團取代；經選自下列基團Z之取代基的基團所取代的羰基；或其不存在。
基團Y：C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 鹵烷基、鹵素原子及各基團經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基。
基團Z：C1 -C2 烷氧基、二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及各可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代的胺基或C3 -C6 環烷基胺基。
基團W：苯基、雜芳基、C1 -C3 烷基、經苯基取代之C1 -C3 烷基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基。
R3 更佳為氫原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷基甲基及經選自下列基團Z之取代基的基團所取代的羰基。
基團Z：8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及可選擇性地經選自下列基團W之取代基的一或多個基團所取代的胺基。
基團W：C1 -C3 烷基、甲基苯基、及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基。
在更佳之R3 中，可選擇性地經選自如上述定義之基團Z之取代基的基團所取代羰基的實例包括甲胺基羰基、乙胺基羰基、二甲胺基羰基、二乙胺基羰基、N-苄基-N-乙胺基羰基及N-乙基-N-苯基羰基。
R3 特佳之實例包括氫原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷基甲基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基羰基、二乙胺基羰基及N-苄基-N-乙胺基羰基。
本發明式(I)所表示的化合物之實例可包括下列化合物，然而本發明不受這些化合物的限制： N-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)脲、 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 [2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯、 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲醯胺、 N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺、 N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺、 N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2H-吲唑-3-甲醯胺、 N-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺、 N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(1-乙醯基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲醯胺、 N-(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(2S,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、及 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺。
關於本發明的式(I)所表示之化合物的醫藥上可接受之鹽類，與酸所形成的酸加成鹽之實例可包括：氫鹵化物，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽；無機酸鹽，如硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；低級烷烴磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽及乙磺酸鹽；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽；及胺基酸鹽，如鳥胺酸鹽，麩胺酸鹽和天冬胺酸鹽。
與鹼所形成的鹼加成鹽之實例可包括：鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽；鹼土金屬鹽，如鈣鹽及鎂鹽；無機鹽，如銨鹽；有機胺鹽，如二苄胺鹽、
Figure 108123385-A0304-12-05
啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌𠯤鹽、四甲銨鹽及參(羥基甲基)胺基甲烷鹽；及胺基酸鹽，例如精胺酸鹽。
當本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類具有至少一個掌性中心、碳-碳雙鍵、軸向掌性(axial chiral)、互變異構性等時，可存在光學異構物，包括鏡像異構物及非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物及互變異構物。本發明包括各種此等異構物及其任意比例的混合物。混合物可包括其任意比例的外消旋物。其之混合物可藉由熟知的分離方法分離。
本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類可藉由以非自然比例的同位素取代構成化合物或鹽的一或多個原子來形成同位素化合物。同位素可為放射性或非放射性的。其之實例包括氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14 (14C)和碘-125 (125I)。放射性或非放射性同位素化合物可用作治療或預防疾病的醫療用藥物、用於研究的試劑(例如，用於分析的試劑)、診斷劑(例如，診斷顯影劑)等。本發明包括這些放射性或非放射性同位素化合物。
本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類可作為溶劑合物存在。此類溶劑亦包括於本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類中。該溶劑合物並未特別限定，只要溶劑合物是醫藥上可接受的。其之實例包括水合物和乙醇溶劑合物。
當本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類具有例如羧基之取代基時，此化合物或鹽可被轉化成醫藥上可接受之前藥(prodrug)。本發明亦包含此類醫藥上可接受之前藥。
「醫藥上可接受之前藥」係指一種化合物，其經由在活體內生理條件下與酶、胃液等反應而轉化成本發明式(I)所表示之化合物(下文中，亦稱為本化合物(I))，即藉由酵素性氧化、還原、水解等而轉化成本化合物(I)的化合物、或藉由胃液等經水解等而轉化成本化合物(I)的化合物。
此類前藥的實例包括具有其羧基被酯化或被醯胺化的本化合物(I)(例如具有其羧基被乙基-酯化、苯基-酯化、羧甲基-酯化、二甲胺基甲基-酯化、三甲基乙醯氧基甲基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、酞基-酯化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二
Figure 108123385-A0304-12-01
Figure 108123385-A0304-12-03
-4-基)甲基-酯化、環己氧基羰基乙基-酯化、硫酸-酯化、葡萄糖醛酸化(glucuronidated)、糖苷化(glycosidated)、半乳糖苷化(galactosidated)或甲醯胺化的化合物)。
本化合物(I)的醫藥上可接受之前藥可藉由已知方法由本化合物(I)容易地製造。本發明化合物之前藥亦包括在生理條件下轉化為本化合物(I)的化合物，如「醫藥品的開發(Iyakuhin no Kaihatsu)」, Vol. 7, Molecular Design, p. 163-198, Hirokawa-Shoten Ltd. (1990)中所述。
本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類係一種有效的NAMPT活化劑，並有用於作為治療劑及/或預防劑之醫療用藥物，用於各種人類疾病，包括代謝失調、心血管疾病、腎臟疾病、粒線體疾病、神經退化性疾病、眼部疾病及肌肉消瘦症等；或用於治療及/或預防這些疾病的方法的藥物。在下文中，本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類亦稱為NAMPT活化劑。代謝失調
代謝失調包括肥胖症、糖尿病等，涉及能量攝入和消耗之間的能量不平衡。雖然適當的飲食限制和運動係改善代謝失調的最佳方法，但體重維持干預通常持續時間有限，長期堅持運動經常是有問題的。藥物干預可有助於實現臨床治療的目標。因此，能量消耗的調節係校正代謝失調中的能量不平衡之有前景的手段。
NAD+ 為所有細胞中必需的輔酶並涉及細胞代謝。最近的報告提議補充菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)(一種NAMPT反應的產物)有益於治療糖尿病和肥胖症(Yoshino, J., et al. 2011 ; Cell Metab. 14, 528-536)。NAD+ 再利用途徑(salvage pathway)補充劑，例如NAM、菸鹼酸、NMN或菸鹼醯胺核糖苷可增加NAD+ ，並可能有益於代謝失調的治療。然而，這些補充劑由於其副作用 (Conze, D.B., et al. Hum Exp Toxicol. 2016; 35 (11), 1149 - 1160)，及例如短的半衰期之藥物動力學較差，而限制了使用。基於NAD+ 水準在能量代謝調節中的重要性，而預期NAMPT活化會調節涉及包括肥胖症和糖尿病之代謝失調的過程。
在一些具體實施例中，對患有糖尿病的受試者投予NAMPT活化劑，而治療、預防或改善高血糖症和胰島素抗性的症狀。
在一些具體實施例中，對患有肥胖症及/或糖尿病之受試者投予NAMPT活化劑，而引起能量消耗的增加，導致藉由NAD+ 增加而引起的體重減輕。
在一些具體實施例中，本發明中的NAMPT活化劑可投予作為用於治療或預防代謝失調的組合療法。例如，本發明醫藥組成物可與一或多種抗糖尿病藥劑組合投予，包括胰島素(包括口服之生體可用的胰島素製劑)、類胰島素(insulin mimetic)、二甲雙胍(metformin)、阿卡波糖(acarbose)、過氧化體增殖劑活化受體-y(PPAR-y)配體、磺醯基脲、葡萄糖苷酶抑制劑、類升糖素肽-1促效劑、二肽基肽酶IV抑制劑、鈉-葡萄糖共同運輸蛋白2抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶IB抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑等。
在一些具體實施例中，本發明中的NAMPT活化劑可投予作為治療或預防代謝失調的組合療法。例如，本發明醫藥組成物可與一或多種抗肥胖症藥劑組合投予，包括胰脂酶抑制劑、食慾抑制性擬交感神經胺及抗驚厥劑之組合，例如Qsymia®(芬他命(Phentermine)/托吡酯(Topiramate) ER)或Contrave®(那曲酮(Naltrexone)SR/安非他酮(Bupropion) SR)、血清素(serotonin)2c受體促效劑、類升糖素肽-1促效劑、鈉-葡萄糖共同運輸蛋白2抑制劑等。心血管及腎臟疾病
ATP係人體細胞功能最重要的能量。體內的一些器官，包括心臟和腎臟，需要最大量的ATP以維持其功能。NAD+ 涉及ATP的生成，且NAD+ 水準對於心臟和腎臟功能及損傷恢復至關重要(Hershberger K. A. et al. Nat Rev Nephrol. 2017; 13(4): 213-225)。NAD+ 水準係心臟和腎臟中對病理性緊迫(pathological stress)反應的關鍵因素。基於NAMPT在NAD+ 水準調節中的重要性， NAMPT於保護心臟免受病理性緊迫具有關鍵作用，而在腎臟方面，於細胞生長和存活具有關鍵作用。
NAD+ 的補充對心臟功能有益。在壓力超負荷引起的左心室肥大模式中，補充NMN或對在NAD+ 再利用路徑中酵素的遺傳操作係增加NAD+ 水準並改善心臟功能(Lee, C.F. et al., 2016; Circulation 134, 883-894)。相似地，在腎臟受到缺血時，補充菸鹼醯胺係增加NAD+ 水準，並降低在AKI病理進展中具有關鍵作用的毒性脂肪酸的水準(Tran MT, et al., Nature 2016; 531: 528-532)。
在一些具體實施例中，本發明提供一種用於治療及/或預防心血管疾病的方法，包括急性/慢性心衰竭、心臟肥大、心肌病或心肌炎，例如原發性心肌病、代謝性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘發性心肌病、缺血性心肌病及高血壓性心肌病。使用本文所述的組成物及方法亦可治療或可預防的係主要血管(大血管疾病(macrovascular disease))的動脈粥樣硬化症，例如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈(popliteal arteries)。
在一些具體實施例中，本發明中的NAMPT活化劑可作為治療或預防心血管及/或腎臟疾病的組合療法而投予。例如，本發明之醫藥組成物可與一或多種抗高血壓藥劑組合投予，包括血管收縮素(angiotensin)轉化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素受體阻斷劑、β-阻斷劑、利尿劑、礦皮質素(mineralocorticoid)受體阻斷劑等等。
在一些具體實施例中，本發明中的NAMPT活化劑可作為治療或預防心血管或腎臟疾病的組合療法而投予。例如，本發明之醫藥組成物明可與一或多種用於心衰竭治療之藥物組合投予，包括血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素受體阻斷劑、β-阻斷劑、利尿劑、礦皮質素受體阻斷劑、血管收縮素受體/腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑、If 通道阻斷劑、醛固酮拮抗劑、地谷新(digoxin)、組合藥物(例如聯胺肼(hydralazine)和異山梨醇硝醇脂BiDil)、抗凝血劑、降膽固醇藥物(例如斯他汀類(statins))等。粒線體疾病
粒線體負責產生身體維持生命和支持器官功能所需的大部分能量。粒線體產生ATP，此為人體細胞功能最重要的能量。體內的一些器官需要最大量的ATP才能維持其功能，包括大腦、心臟和骨骼肌。
粒線體疾病係由細胞中粒線體功能異常引起的。疾病中的粒線體功能異常係由編碼涉及粒線體結構和功能之蛋白的粒線體DNA和核DNA中的基因突變引起的。在粒線體疾病中粒線體呼吸鏈活性不足，且需要大量ATP以保持功能的器官受粒線體功能異常的影響最大。
粒線體疾病的症狀各式各樣，且當涉及三種或更多種器官系統時，應該懷疑為粒線體疾病。粒線體疾病的嚴重程度因人而異。最常見的症狀為代謝和神經性疾病，包括生長不良、骨骼肌無力、視力及/或聽力喪失、心臟、肺臟、大腦或其他器官問題、學習障礙、神經性問題等。
最近的論文提到增加NAD+ 水準對於治療粒線體疾病的重要性(Khan N. A. et al., EMBO Mol Med. 2014; 6(6): 721-31)。基於NAMPT在調節NAD+ 和ATP水準中的重要性，本發明中的NAMPT活化劑藉由增加細胞中NAD+ 的水準，對於治療及/或預防粒線體疾病為有用的。適合的粒線體疾病包括萊伯氏遺傳性視覺神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)(LHON)、粒線體腦肌病變併發乳酸血症和類中風發作(mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes)(MELAS)、肌痙攣癲癇症併發紅色襤褸肌纖維症(myoclonic epilepsy and ragged-red fiber disease)(MERRF)及萊氏症候群(Leigh syndrome)(LS)、夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease) 2A2型、巴氏症候群(Barth Syndrome)、脂肪酸氧化失調、遺傳型失聰及失明、由有毒化學品及/或藥物引起之代謝異常，例如順鉑誘發之失聰、健他黴素(gentamycin)誘發之失聰及本文中另描述者。
在一些具體實施例中，本發明中的NAMPT活化劑可作為治療或預防粒線體疾病的組合療法而投予。例如，本發明之醫藥組成物可與一或多種用於粒線體疾病治療藥物/補充劑(包括維生素及/或胺基酸)組合投予。神經退化
神經退化係一種神經元結構和功能的進行性惡化，最終導致運動功能受損、認知障礙及/或失智。最近，累積的數據暗示神經退化性疾病與粒線體功能異常有關。大腦為最耗能的器官之一。粒線體涉及能量的產生，並在維持神經功能中扮演重要角色。
緩慢的瓦勒氏變性突變體(Wallerian degeneration mutant)(Wlds )小鼠顯示延遲的瓦勒氏變性。Wlds 小鼠過度表現嵌合Ube4b/Nmnat1 基因。NMNAT1為一種酵素，負責再利用途徑中NAD+ 合成的最終過程。Araki等人表明，增加的Nmnat活性係Wlds 蛋白的軸突防護活性(axon-sparing activity)的原因，此暗示增加NAD+ 的供應可能對治療疾病有效(Araki et al. Science (2004) 305, 1010-3)。
藉由使用NAD+ 合成中間體的一些實驗，亦證實增加NAD+ 對神經退化的有益效果。
例如，已報告NAM為一種NAD+ 生物合成的受質，其在大鼠腦缺血模式中可減少梗塞面積(Ayoub AI et al., Neuroscience Lett (1999) 259, 21-4)。使用NMN亦被報告類似的結果(Wei CC et al., Br J Pharmacol (2017) 174, 3823-36)。在阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)中，補充菸鹼醯胺核糖苷(NR)，其藉由菸鹼醯胺核糖苷激酶被轉化為NMN，改善認知功能並抑制其在阿茲海默氏症小鼠模式中的病理進展(Gong B et al., Neurobiol Aging (2013) 34, 1581‑8)。亦報告投予菸鹼酸係改善帕金森氏症(Parkinson's disease)病患的身體機能(Alisky JM Nutr Neurosci (2005) 8, 327-9)。此外，已報告：在帕金森氏症細胞模式細胞中，NAM抑制粒線體功能異常並抑制細胞的死亡；在果蠅模式中，NAM保護帕金森氏症的監測功能(Jia H et al., J Neurosci Res (2008) 86, 2083-90)。
這些結果暗示，降低的NAD+ 水準大幅涉及神經退化，且例如NAMPT活化劑之醫藥品的介入可增加NAD+ 供應並抑制神經退化性疾病的發病及/或進展，使神經功能得以維持，該神經退化性疾病包括例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、外傷性腦損傷、憂鬱症、唐氏症(Down syndrome)、新生兒腦損傷、缺血性中風、腕隧道症候群、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、及因外傷、糖尿病、酒精、脊髓灰質炎等引起之神經損傷和脊髓損傷。
本發明之NAMPT活化劑可與用於神經退化性疾病的預防發病或治療之各種醫藥品組合使用。例如，可組合使用多奈派齊(donepezil)鹽酸鹽、加蘭他敏(galantamine)、利斯的明(rivastigmine)、美金剛胺(memantine)、左旋多巴(L-dopa)、多巴胺促效劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑、唑尼沙胺(zonisamide)、腺苷A2A受體拮抗劑、屈昔多巴(droxidopa)、金剛烷胺(amantadine)、抗膽鹼藥物、SSRI、SNRI、NaSSA、三環或四環抗憂鬱劑、抗血小板藥物、抗凝血劑或抗心律不整藥物。視網膜變性
近年來，已指出降低的NAD+ 水準涉及視網膜變性中。Koenekoop等人已發現，NMNAT1為LCA(萊伯氏先天性黑矇(Leber congenital amaurosis))的致病基因之一，為兒童失明最常見的原因，NAD+ 可能在維持視網膜功能方面扮演重要角色(Koenekoop RK et al., Nature Genetics (2012) 44, 1035-9)。Lin等人已報告：在各種視網膜變性小鼠模式中，在視網膜變性之前，視網膜內的NAD+ 含量降低；視網膜變性係由視網膜中感光細胞的NAMPT缺乏所引起(Lin JB et al., Cell Reports (2016) 17, 69-85)。Williams等人已報告：將NAM投予DBA/2J(D2)小鼠(其藉由老化發展出青光眼)係增加視網膜內NAD+ 含量並因此抑制青光眼的發病/進展；青光眼的發病/進展亦可藉由使用AAV載體在小鼠眼中過度表現NMNAT1基因來抑制(Williams PA et al., Science (2017) 355, 756-60)。這些事實暗示，視網膜內NAD+ 水準與視網膜變性的發病和進展密切相關，且例如NAMPT活化劑之醫藥品的介入可被預期抑制視網膜變性的發病及/或發展，包括例如：老年性黃斑部變性(age-related macular degeneration)、視網膜色素變性、糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、青光眼和黃斑部失養症。
本發明之NAMPT活化劑可與用於預防視網膜退化性疾病的發病或治療之醫藥品組合使用，或可與通常和用於這些疾病的藥品組合使用的醫藥品組合使用。例如，可與前列腺素相關藥物、交感神經藥物、碳酸酐酶抑制劑、α2受體促效劑、鈣蛋白酶(calpain)抑制劑或血管生成抑制劑(例如抗VEGF抗體)組合使用。肌肉消瘦症
造成肌肉消瘦和萎縮的原因很多。例如，有兩種肌肉消瘦的主要形式：肌肉因缺乏運動而日漸消瘦的不用性萎縮；由於疾病或損傷導致肌肉退化的神經性萎縮。與能量攝入不足及/或例如癌症惡病質之生理變化相關的營養不良、和隨著老化的肌少症(sarcopenia)亦會導致肌肉萎縮。骨骼肌約佔體重的40%。骨骼系統為保持人體關鍵功能的重要身體系統，例如身體支撐、運動和內部器官的保護。骨骼肌亦負責調節胺基酸和碳水化合物的代謝。因此，維持骨骼肌的質量和功能對於保持身體機能和預防代謝症候群係重要的。預防骨骼肌消瘦係超高齡化社會中的重要公共衛生挑戰。
累積的數據暗示，粒線體功能異常、及蛋白質合成和降解之間的不平衡係造成骨骼肌消瘦的原因。Gomes等人已發現，對年老小鼠投予NMN係恢復粒線體功能和ATP產生(其在骨骼肌中隨著老化而減少)，並將腓腸肌轉變為更氧化的肌纖維類型(Gomes AP et al., Cell (2013) 155, 1624-38)。Zhang等人已報告，對年老小鼠投予NR係改善骨骼肌中的粒線體功能，且增進肌肉幹細胞以促進肌肉再生(Zhang H et al., Science (2016) 352, 1436-43)。Cosford等人已研發出骨骼肌特異性NAMPT過度表現轉基因小鼠，並且發現這些小鼠顯著增加骨骼肌中的NAD+ 的含量，並顯著增加跑步機測試中的跑步耐力(Cosford SR et al., Mol Metab (2018) 7, 1-11)。這些事實暗示，NAD+ 水準降低涉及不用性肌肉萎縮或隨著老化的肌肉消瘦，且投予NAMPT活化劑可恢復骨骼肌中的粒線體功能，並恢復或維持因下述所導致減少的骨骼肌質量：不用性肌肉萎縮、可歸因於能量攝入減少的肌肉消瘦、癌症惡病質、肌少症、肌肉萎縮症、先天性肌病、發炎性和代謝性肌病、粒線體腦肌病變、脊髓性肌肉萎縮、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、脊髓和延髓萎縮、格巴二氏症候群或慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經根炎(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis)。
本發明之NAMPT活化劑可與用於預防或治療與骨骼肌消瘦相關之各種疾病的各種醫藥品組合使用。例如，可與類固醇、免疫抑制劑、利魯唑(riluzole)、依達拉奉(edaravone)或吡侖帕奈(perampanel)組合使用。 [本發明之有利效果]
本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類為有效的NAMPT活化劑，並可有益於治療及/或預防各種人類疾病，包括代謝失調、心血管疾病、腎臟疾病、粒線體疾病、神經退化性疾病、眼部疾病及肌肉消瘦症。
[具體實施例之敘述]
下文中將描述製造本發明式(I)所表示之化合物的典型方法。
用於以下提供之製造方法的各步驟反應的溶劑並無特別限制，只要溶劑在不抑制反應的情況下部分溶解起始物即可。溶劑選自下列溶劑群組：脂族烴類，例如己烷、戊烷、庚烷、石油醚和環己烷；芳族烴類，例如甲苯、苯和二甲苯；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；醚類，例如二乙基醚、二異丙基醚、環戊基甲基醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷、二甲氧基乙烷、及二乙二醇二甲基醚；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮及環己酮；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、及碳酸二乙酯；腈類，例如乙腈、丙腈、丁腈、及異丁腈；有機酸類，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸和五氟丙酸；醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、及2-甲基-2-丙醇；醯胺類，例如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺,N-甲基吡咯啶酮、N,N'-二甲基伸丙基脲、及六甲基磷醯三胺(hexamethylphosphorotriamide)；亞碸類，例如二甲基亞碸及環丁碸；水；及其混合物。
用於以下所提供之製造方法各步驟反應中的酸並無特別限制，只要該酸不抑制反應即可。酸選自以下酸之群組：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸和草酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸及五氟丙酸；及有機磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸及樟腦磺酸。
用於以下所提供之製造方法各步驟反應中的鹼並無特別限制，只要該鹼不抑制反應即可。鹼選自以下鹼之群組：鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣和氫氧化鋇；鹼金屬磷酸鹽，例如磷酸鈉及磷酸鉀；鹼金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；鹼金屬胺化物，例如胺化鋰，胺化鈉及胺化鉀；金屬烷氧化物，例如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀；胺化鋰，例如二異丙基胺化鋰(LDA)、環己基異丙基胺化鋰及四甲基哌𠯤鋰(lithium tetramethylpiperazide)；鹼金屬矽基胺化物，例如雙三甲基矽基胺化鋰、雙三甲基矽基胺化鈉及雙三甲基矽基胺化鉀；烷基鋰，例如甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰及第三丁基鋰；烷基鎂鹵化物，例如氯化甲基鎂、溴化甲基鎂、碘化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化乙基鎂、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、氯化異丁基鎂；及有機胺，例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二乙胺、二異丙胺、N-甲基哌啶、N-甲基
Figure 108123385-A0304-12-05
啉、N-乙基
Figure 108123385-A0304-12-05
啉、吡啶、甲吡啶(picoline)、2,6-二甲吡啶(2,6-lutidine)、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)。
在以下所提供之製造方法各步驟反應中的反應溫度依據溶劑、起始物、試劑等而不同。反應時間依據溶劑、起始物、試劑等而不同。
在完成以下提供之製造方法的各步驟反應之後，根據常規方法自反應混合物中分離各步驟的目標化合物。可藉由例如下述而獲得目標化合物：(i)如有必要，過濾不溶物質，例如催化劑；(ii)添加水和可與水互溶之溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、乙酸乙酯和甲苯)至反應混合物中，以萃取目標化合物；(iii)以水洗滌有機相，然後藉由使用乾燥劑(例如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂)乾燥；及(iv)蒸餾除去溶劑。如果需要，所獲得之目標化合物可藉由常規方法進一步純化，例如再結晶、再沉澱或矽膠管柱層析法。或者，各步驟的目標化合物可未純化而直接使用於下一反應。
[製造方法1]為一種合成本發明式(I)所表示之化合物之方法。 [製造方法1]
Figure 02_image023
在上述[製造方法1]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 、R3 、A及B表示與式(I)中相同之含義。
A-1步驟為藉由使用縮合劑將化合物(1)與化合物(2)反應而合成本化合物(I)的步驟。化合物(1)為市售的，或可藉由以下提供之製造方法從已知化合物製備。化合物(2)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟之進行係藉由將化合物(1)或化合物(2)轉化為胺甲酸酯化合物，然後其隨後與剩餘的化合物(1)或化合物(2)反應。更佳的方法係將化合物(2)轉化為相對應之胺甲酸酯化合物，然後與化合物(1)反應。如果需要，可分離在此步驟中所產生的胺甲酸酯化合物，以供使用。
因此，A-1步驟之組成為： (A-1a步驟)：化合物(2)轉化為胺甲酸酯化合物之步驟；及 (A-1b步驟)：A-1a步驟所獲得之化合物與化合物(1)反應之步驟。 (A-1a步驟)
所使用之反應物的實例包括經取代或未經取代的氯甲酸苯酯及經取代或未經取代的碳酸雙苯酯。以碳酸雙(4-硝基苯基)酯為較佳。
所使用之鹼較佳為有機胺，更佳為吡啶。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類、酮類、酯類及腈類。以二氯乙烷為較佳。
反應溫度較佳為0℃至室溫，更佳為0℃。
反應時間較佳為1小時至5小時，更佳為2小時。 (A-1b步驟)
所使用之鹼較佳為有機胺，更佳為三乙胺或二異丙基乙胺。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類、酮類、酯類、腈類、醯胺類及亞碸類。以1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷為較佳。
反應溫度較佳為室溫至90℃，更佳為70℃。
反應時間較佳為1小時至12小時，更佳為7小時。
[製造方法2]為一種合成本發明式(I)所表示之化合物之方法且不同於[製造方法1]。 [製造方法2]
Figure 02_image025
在上述[製造方法2]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 、R3 、A及B表示與[製造方法1]中相同之含義。
B-1步驟為藉由使用縮合劑將化合物(1)與化合物(2)反應而合成本化合物(I)的步驟。此步驟之進行係藉由將化合物(1)或化合物(2)轉化為異氰酸酯，然後其隨後與剩餘的化合物(1)或化合物(2)反應。更佳的方法係將化合物(1)轉化為相對應之異氰酸酯化合物，之後與化合物(2)反應。
因此，B-1步驟之組成為： (B-1a步驟)：化合物(1)轉化為異氰酸酯化合物之步驟；及 (B-1b步驟)：B-1a步驟所獲得之化合物與化合物(2)反應之步驟。 (B-1a步驟)
將化合物(1)轉化為異氰酸酯之方法並無特別限制，只要該方法不影響化合物的其他部分即可。此方法可根據有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The fourth series of experimental chemistry (1992, The Chemical Society of Japan, pp. 473-483)中所述之方法。
所使用之反應物的實例較佳包括光氣、三光氣及草醯氯，更佳為三光氣。
所使用之鹼較佳為有機胺，更佳為三乙胺或二異丙基乙胺。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類、酮類、酯類及腈類。以二氯乙烷為較佳。
反應溫度較佳為0℃至室溫，更佳為0℃。
反應時間較佳為10分鐘至1小時，更佳為30分鐘。 (B-1b步驟)
此步驟係一種在鹼性條件下，藉由將由化合物(1)轉化之異氰酸酯化合物與化合物(2)反應以合成本發明式(I)所表示之化合物的方法。此步驟亦可沒有分離異氰酸酯的相同鍋中，藉由直接將B-1a步驟所產生的異氰酸酯與化合物(2)反應而進行。
所使用之鹼較佳為有機胺，更佳為三乙胺或二異丙基乙胺。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類、酮類、酯類、腈類、醯胺類及亞碸類。以二氯甲烷為較佳。
反應溫度較佳為室溫至60℃，更佳為室溫。
反應時間較佳為1小時至12小時，更佳為3小時。
[製造方法3]為合成本發明式(I)所表示之化合物之方法且不同於[製造方法1]及[製造方法2]。 [製造方法3]
Figure 02_image027
在上述[製造方法3]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 、R3 、A及B表示與式(I)中相同之含義。
C-1步驟涉及使用化合物(3)及化合物(2)合成本化合物(I)的反應。化合物(3)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟之進行係藉由通過重排反應將化合物(3)轉化成異氰酸酯，之後與化合物(2)反應。
因此，C-1步驟之組成為： (C-1a步驟)：化合物(3)轉化為異氰酸酯化合物之步驟；及 (C-1b步驟)：C-1a步驟所獲得之異氰酸酯化合物與化合物(2)反應之步驟。 (C-1a步驟)
此步驟為藉由在鹼性條件下使用疊氮化合物進行羧酸化合物(3)的重排反應，以合成異氰酸酯化合物的方法。
所使用之鹼較佳為有機胺，更佳為三乙胺或二異丙基乙胺。
所使用的疊氮化合物沒有特別限制，只要疊氮化合物為經由與羧酸反應而形成醯疊氮的試劑即可。例如，可使用Eric F. V. Scriven et al., Chem. Rev., 1988, 88 (2), pp. 297-368中所述之疊氮化合物，並以二苯基膦醯疊氮為較佳。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴及鹵化烴。較佳為甲苯。
反應溫度較佳為室溫至120℃。
反應時間為1小時至12小時，較佳為1小時至3小時。 (C-1b步驟)
此步驟為藉由添加化合物(2)至C-1a步驟所產生的異氰酸酯化合物中以合成本發明式(I)所表示之化合物的方法。此反應可在與C-1a步驟中產生異氰酸酯化合物相同的系統中進行，無需分離。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴及鹵化烴。較佳為甲苯。
反應溫度較佳為室溫至120℃。
反應時間為1小時至12小時，較佳為2小時至6小時。
[製造方法4]為當式(I)中環B表示下列化合物(4)且R3 為氫原子時，合成化合物(8)的方法。 [製造方法4]
Figure 02_image029
在以上[製造方法4]所示之化合物的結構式中，R1 及R2 表示與式(I)中相同之含義。X表示通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法轉化為胺基之取代基，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述的方法。例如，X為酯基、鹵素原子或硝基，較佳為鹵素原子。
D-1步驟為藉由自化合物(5)及化合物(6)形成亞胺，然後在還原劑存在下進行分子內環化反應而合成化合物(7)之方法。該反應可依據例如Nathan E. Genung, Liuqing Wei, and Gary E. Aspnes, Org. Lett. 2014, 16, 3114-3117中所述之方法進行。化合物(5)及化合物(6)為市售的，或各可由已知化合物輕易製備。
所使用之還原劑較佳為膦化合物，更佳為三丁基膦。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類及醇類。以異丙醇為較佳。
反應溫度較佳為室溫至100℃，更佳為80℃。
反應時間較佳為1小時至12小時，更佳為8小時。
D-2步驟為將D-1步驟中所獲得之化合物(7)的取代基X轉化為胺基之步驟，並可藉由例如Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述方法進行。取代基X較佳為溴基，其可轉化成經保護的醯胺，之後去保護，藉此獲得化合物(8)。
因此，D-2步驟之組成為： (D-2a步驟)：化合物(7)轉化為經保護之胺形式之步驟；及 (D-2b步驟)：將D-2a步驟所獲得之化合物去保護之步驟。 (D-2a步驟)
此步驟並無特別限制，只要該步驟不影響化合物的其他部分即可。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中熟知的方法進行，例如，Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述的方法。
所使用之胺較佳為二苯甲酮亞胺。
所使用之金屬催化劑較佳為乙酸鈀(II)。
所使用之鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬磷酸鹽或鹼金屬烷氧化物，較佳為碳酸銫。
所使用之溶劑較佳為醚，更佳為1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷。
反應溫度較佳為室溫至120℃，更佳為100℃。
反應時間較佳為30分鐘至5小時，更佳為3小時。 (D-2b步驟)
此步驟中胺基的去保護反應的反應條件根據保護基的類型而不同。去保護反應可根據常規方法進行，例如T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述之方法。較佳地，經保護的胺基為二苯甲酮亞胺，且用於其之去保護的酸之實例包括鹽酸和三氟乙酸。
所使用之溶劑較佳為醚或醇，更佳為四氫呋喃。
反應溫度較佳為0℃至室溫，更佳為室溫。
反應時間較佳為10分鐘至3小時，更佳為1小時。
[製造方法5]為當式(I)中環B表示化合物(4)且R3 為氰基時，合成化合物(12)的方法。 [製造方法5]
Figure 02_image031
在上述[製造方法5]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及X表示與式(I)及[製造方法4]中相同之含義。X較佳為硝基。
E-1步驟為一種藉由使用化合物(5)及化合物(6)在氰化劑存在下進行分子內環化反應而合成化合物(10)之方法，且可根據A. Gerpe et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, vol. 14, p. 3467-3480或Behr et al., Journal of Organic Chemistry, 1962, vol. 27, p. 65-66中所述之方法進行。
所使用之氰化劑較佳為金屬氰酸鹽化合物，更佳為氰酸鉀。
所使用之溶劑較佳為有機酸，更佳為乙酸。
反應溫度較佳為0℃至室溫，更佳為室溫。
反應時間較佳為2小時至24小時。
E-2步驟為藉由在還原劑存在下還原在E-1步驟中所獲得之化合物(10)而合成化合物(11)的方法。
所使用之還原劑較佳為有機磷化合物，更佳為三苯基膦或三氯化磷。
所使用之溶劑為脂族烴、芳族烴、鹵化烴、酯、醚或醇，更佳為氯仿或乙醇。
反應溫度較佳為室溫至100℃，更佳為80℃。
反應時間較佳為1小時至7小時。
E-3步驟為一種將E-2步驟所獲得之化合物(11)的取代基X轉化為胺基的方法，且通常可根據有機合成化學技術中熟知的方法進行。較佳地，X為硝基，且該反應係在金屬催化劑存在下經由催化還原反應進行以提供化合物(12)。
所使用之氫源之實例包括氫和氯化銨。以氯化銨為較佳。
所使用之金屬催化劑較佳為鈀/碳、鐵等，更佳為鐵。
所使用之溶劑為脂族烴、芳族烴、酯、醚、醇或水，更佳為乙醇與水之混合溶劑。
反應溫度較佳為室溫至100℃，更佳為80℃。
反應時間為1小時至5小時，較佳為3小時。
[製造方法6]為當式(I)中環B表示下列化合物(13)時，合成化合物(17)的方法。 [製造方法6]
Figure 02_image033
在上述[製造方法6]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及X表示與式(I)及[製造方法4]中相同之含義。X較佳為硝基。
F-1步驟為一種藉由將化合物(14)之胺基與羧酸或醯氯反應以合成化合物(15)的方法。化合物(14)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述的方法。例如，F-1步驟為一種使用縮合劑將化合物(14)與羧酸縮合的方法，或一種將化合物(14)與醯氯反應的方法。較佳的方法係使用縮合劑將羧酸與化合物(14)的胺基縮合。
所使用之縮合劑較佳為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)。
所使用之鹼較佳為有機胺，更佳為三乙胺或二異丙基乙胺。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴及醚。以二氯甲烷為較佳。
反應溫度為0℃至室溫，較佳為室溫。
反應時間為1小時至24小時，較佳為6小時至12小時。
F-2步驟為一種藉由在酸催化劑存在下將F-1步驟所獲得之化合物(15)進行分子內環化反應以合成化合物(16)的方法。此步驟通常可根據有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Shinpen Heterokan Kagobutsu Oyo-hen, p. 64-81, Kodansha Ltd中所述的方法。
所使用之酸催化劑為無機酸、有機酸或有機磺酸，較佳為對甲苯磺酸。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴及醚。以甲苯為較佳。
反應溫度為室溫至150℃，較佳為100℃。 反應時間為30分鐘至4小時，較佳為2小時。
F-3步驟為一種將F-2步驟所獲得之化合物(16)的取代基X轉化為胺基的方法。當X例如為硝基時，此步驟可以與[製造方法5]之E-3步驟相同的方式進行。
[製造方法7]為當式(I)中環B表示化合物(13)時，合成化合物(17)的方法，且不同於[製造方法6]。 [製造方法7]
Figure 02_image035
在上述[製造方法7]所示之化合物的結構式中，R1 及R2 表示與式(I)中相同之含義。
G-1步驟為一種藉由在過渡金屬催化劑存在下進行化合物(18)與芳基鹵化物的偶合反應以製造化合物(19)的步驟。化合物(18)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟並無特別限制，只要該步驟不影響化合物的其他部分即可。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述的方法。
所使用之金屬催化劑較佳為乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或二氯甲烷錯合物，較佳為乙酸鈀(II)。
所使用之配位子較佳為4,6-雙(二苯基膦基)啡
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤。
所使用之鹼為金屬烷氧化物或鹼金屬矽基胺化物，較佳為第三丁醇鈉。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴及醚。以1,2-二甲氧基乙烷為較佳。
反應溫度為0℃至室溫，較佳為室溫。
反應時間為2小時至24小時，較佳為12小時。
G-2步驟涉及藉由在酸性條件下使G-1步驟中所獲得之化合物(19)的BOC基團去保護以合成化合物(17)之反應。
此步驟的去保護反應並無特別限制，只要該反應不影響化合物的其他部分即可。此反應可根據例如，T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述的方法進行。
[製造方法8]為當式(I)中環B表示下列化合物(20)時，合成化合物(24)的方法。 [製造方法8]
Figure 02_image037
在上述[製造方法8]所示之化合物的結構式中，R1 及R2 表示與式(I)中相同之含義，且R表示烷基。
H-1步驟為一種在硝化劑存在下將含氮芳族化合物(21)轉化為肼化合物(22)的方法。化合物(21)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟可根據Y. Tamura, J, Minamikawa, M. Ikeda, SYNTHESIS, 1977, 1-17中所述方法進行。
H-2步驟涉及藉由將H-1步驟所得之化合物(22)與羧酸縮合，然後進行分子內環化反應而得到化合物(23)的反應。化合物(22)與羧酸的縮合反應通常可藉由有機合成化學技術中熟知的方法進行，例如，The Fifth Series of Experimental Chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述的方法。
用於環化反應之溶劑的實例較佳包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴及不使用溶劑，更佳為二氯甲烷或不使用溶劑。
所使用之鹼為有機胺，較佳為吡啶。
反應溫度為室溫至100℃，較佳為80℃。
反應時間為30分鐘至4小時，較佳為2小時。
H-3步驟涉及藉由將H-2步驟所得之化合物(23)的酯基轉化成胺基而得到化合物(24)的反應。此步驟為一種藉由通過酯基水解產生羧酸並通過重排反應將羧酸轉化為經保護之胺基，之後將保護基團去保護以獲得化合物(24)的方法。
從羧酸至胺基的轉化反應可根據例如Scriven, E. F.; Turnbull, K. Chem. Rev. 1988, 88, 297中所述的方法進行。隨後的去保護反應根據保護基而不同，且可根據例如T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述的方法進行。
[製造方法9]為當式(I)中環B表示化合物(20)，合成化合物(23)的方法，且不同於[製造方法8]。 [製造方法9]
Figure 02_image039
在上述[製造方法9]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及R表示與式(I)及[製造方法8]中相同之含義。
I-1步驟為一種藉由環化化合物(21)以合成化合物(25)之方法。化合物(21)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟通常可依據有機合成化學技術中熟知的方法進行，例如，BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT US2016/108039, 2016, A1中所述之方法。
I-2步驟涉及藉由將I-1步驟所獲得之化合物(25)的胺基轉化成溴基以合成化合物(26)的反應。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中熟知的方法進行，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述之方法。
I-3步驟涉及藉由在過渡金屬催化劑存在下，進行I-2步驟所獲得之化合物(26)與芳基鹵化物的偶合反應以合成化合物(23)的反應。此步驟並無特別限制，只要該步驟不影響化合物的其他部分即可。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述之方法。
所使用之金屬催化劑較佳為肆(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或二氯甲烷錯合物，更佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或二氯甲烷錯合物。
所使用之鹼為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類及水。以1,2-二甲氧基乙烷與水之混合溶劑為較佳。
反應溫度為室溫至80℃，較佳為60℃至80℃。
反應時間為2小時至24小時，較佳為12小時。
[製造方法10]為當式(I)中環B表示下列化合物(27)時，合成化合物(32)的方法。 [製造方法10]
Figure 02_image041
在上述[製造方法10]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及R3 表示與式(I)中相同之含義。
J-1步驟為一種藉由在鹼性條件下使用α鹵乙酸酯進行化合物(28)的環化反應以合成化合物(29)的方法。化合物(28)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。
所使用之鹼為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸鉀或碳酸鈉。
所使用之溶劑為脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醯胺或亞碸，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度為室溫至120℃，較佳為80℃。
反應時間為1小時至4小時，較佳為2小時。
J-2步驟涉及在鹼性條件下將取代基R3 導入J-1步驟所獲得之化合物(29)的反應。此步驟的反應條件根據所導入的取代基而不同。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述之方法。
J-3步驟涉及藉由使用還原劑從J-2步驟所獲得之化合物(30)移除羰基以合成化合物(31)的反應。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述之方法。
所使用之還原劑較佳為氫化鋁鋰或硼烷-THF複合物。
所使用之溶劑較佳為醚，更佳為四氫呋喃或二乙基醚。
反應溫度為0℃至室溫，較佳為室溫。
反應時間為2小時至12小時，較佳為10小時。
J-4步驟涉及藉由還原在J-3步驟所獲得之化合物(31)的硝基以合成化合物(32)的反應。
所使用之氫源的實例包括氫和氯化銨。以氯化銨為較佳。
所使用之還原劑較佳為鈀/碳、鐵、鋅等。以鋅更佳。
所使用之溶劑為脂族烴、芳族烴、酯、醚及醇或水，更佳為THF與水之混合溶劑。
反應溫度較佳為室溫至100℃，更佳為90℃。
反應時間為1小時至5小時，較佳為2小時。
[製造方法11]為當式(I)中環B表示下列化合物(33)時，合成化合物(36)的方法。 [製造方法11]
Figure 02_image043
在上述[製造方法11]所示之化合物的結構式中，R1 、R3 及R表示與式(I)及[製造方法9]中相同之含義。X4 表示氮原子或碳原子，且R4 及R5 各表示符合如[1]中定義的基團Z之取代基。
K-1步驟為一種藉由將化合物(34)的酯基水解成羧酸之後與胺化合物縮合以合成化合物(35)的方法。化合物(34)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。在此步驟中，水解反應和醯胺縮合反應通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The Fifth Series of Experimental Chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述之方法。
K-2步驟為一種藉由將K-1步驟所獲得之化合物(35)的溴基轉化為胺基以合成化合物(36)的方法。此步驟可以與[製造方法4]的D-2步驟相同的方式進行。
[製造方法12]為當式(I)中環B表示化合物(33)時，合成包括在本發明式(I)所表示之化合物中的化合物(39)的方法，且與[製造方法11]並不同。 [製造方法12]
Figure 02_image045
在上述[製造方法12]所示之化合物的結構式中，R1 、R4 、R5 、R、X4 及A表示與式(I)及[製造方法11]中相同之含義。
L-1步驟為一種藉由將化合物(34)之溴基轉化成胺基以合成化合物(37)的方法。此步驟可以與[製造方法4]的D-2步驟相同的方式進行。
L-2步驟為一種藉由在L-1步驟中所獲得的化合物(37)中構建具有環A之脲結構以合成化合物(38)的方法。此步驟可以與[製造方法1]或[製造方法2]相同的方式進行。
L-3步驟為一種藉由將在L-2步驟所獲得之化合物(38)的酯基轉化為醯胺基以合成化合物(39)的方法。此步驟可以與[製造方法11]的K-1步驟相同的方式進行。
[製造方法13]為當式(I)中環B表示下列化合物(40)時，合成化合物(43)的方法。 [製造方法13]
Figure 02_image047
在上述[製造方法13]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R表示與式(I)及[製造方法11]中相同之含義。
M-1步驟為一種藉由進行化合物(41)的環化反應而合成化合物(42)之方法。化合物(41)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟可根據M. Cheung et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5428‑5430中所述之方法進行。
M-2步驟為一種藉由將M-1步驟所獲得之化合物(42)的溴基轉化為胺基以合成化合物(43)之方法。此步驟可以與[製造方法4]之D-2步驟中相同方式進行。
[製造方法14]為當式(I)中環B表示化合物(40)且R3 為甲基、氰基、雜芳基、芳基等時，合成化合物(48)的方法，且不同於[製造方法13]。 [製造方法14]
Figure 02_image049
在上述[製造方法14]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及R3 表示與式(I)中相同之含義，且PG表示在有機合成化學技術中所述通常作為胺基之保護基團而發揮功能的取代基，例如，T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc。
N-1步驟涉及藉由將化合物(44)的溴基團轉化為經保護之胺基以合成化合物(45)的反應。化合物(44)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟並無特別限制，只要該步驟不影響化合物的其他部分即可。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述之方法。
所使用之金屬催化劑較佳為9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
Figure 108123385-A0304-12-06
Figure 108123385-A0304-12-07
、肆(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)或二氯甲烷錯合物，較佳為9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
Figure 108123385-A0304-12-06
Figure 108123385-A0304-12-07
。
所使用之鹼為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼金屬磷酸鹽，較佳為碳酸鉀、碳酸鈉或磷酸鉀。
所使用之溶劑的實例包括脂族烴、芳族烴、鹵化烴、醚類及水。以甲苯為較佳。
反應溫度為室溫至120℃，較佳為100℃。
反應時間為2小時至24小時，較佳為12小時。
N-2步驟為藉由將N-1步驟中獲得的化合物(45)溴化以合成化合物(46)的方法，且可根據ONO Pharmaceutical Co., Ltd.  EP1961745 A1 2008中所述之方法進行。
N-3步驟為一種藉由在過渡金屬催化劑存在下，將N-2步驟所獲得的化合物(46)進行各種偶合反應以合成化合物(47)之方法。此步驟並無特別限制，只要該步驟不影響化合物的其他部分即可。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述之方法。
N-4步驟為一種藉由將N-3步驟所獲得的化合物(47)之經保護的胺基去保護以合成化合物(48)之方法。反應條件根據保護基的類型而不同。此步驟可根據T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述之方法進行。
[製造方法15]為當式(I)中環B表示化合物(40)時，合成化合物(48)的方法，且不同於[製造方法12]及[製造方法13]。 [製造方法15]
Figure 02_image051
在上述[製造方法15]所示之化合物的結構式中，R1 及R2 表示與式(I)中相同之含義。
O-1步驟為一種藉由將化合物(49)與羥胺反應，由化合物(49)經過氮吮中間體以合成化合物(50)之方法。化合物(49)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟可根據Kirk L. Stevens, et al., Org. Lett., Vol. 7, No. 21, 2005中所述之方法進行。
O-2步驟為一種將O-1步驟所獲得之化合物(50)的溴基轉化為胺基的方法。此步驟可以與[製造方法4]之D-2步驟中相同方式進行。
[製造方法16]為當式(I)中環B表示化合物(52)時，合成化合物(55)的方法。 [製造方法16]
Figure 02_image053
在上述[製造方法16]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及R3 表示與式(I)中相同之含義。
P-1步驟為一種藉由烷化或醯胺化化合物(53)以合成化合物(54)之方法。化合物(53)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述之方法。
P-2步驟為一種藉由在過渡金屬催化劑存在下，通過催化還原反應將P-1步驟所獲得之化合物(54)的硝基還原以合成化合物(55)的方法。
所使用之氫源的實例包括氫和氯化銨。以氫為較佳，且在壓力下進行反應可以加速反應。
所使用之還原劑較佳為鈀/碳、鐵等，更佳為鈀/碳。
所使用之溶劑為脂族烴、芳族烴、酯、醚、醇或水，更佳為乙酸乙酯及乙醇之混合溶劑。
反應溫度較佳為室溫至60℃，更佳為室溫。
反應時間為1小時至5小時，較佳為3小時。
[製造方法17]為當式(I)中環B表示化合物(56)時，合成化合物(61)的方法。 [製造方法17]
Figure 02_image055
在上述[製造方法17]所示之化合物的結構式中，A、R1 、R2 及R3 表示與式(I)中相同之含義。
Q-1步驟涉及以BOC基團保護吲哚環中之氮原子的反應，且可根據T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述之方法進行。
Q-2步驟為一種藉由將Q-1步驟所獲得之化合物(57)的吲哚環還原以合成吲哚啉化合物(58)的方法。此步驟可以與[製造方法16]之P-2步驟中相同方式進行。理想上，反應在壓力下進行。
Q-3步驟為一種根據[製造方法1]或[製造方法2]中所述之方法，使用Q-2步驟所獲得之化合物(58)，藉由建構脲結構以合成化合物(59)的方法。
Q-4步驟為一種藉由將Q-3步驟所獲得之化合物(59)的Boc基團去保護以合成化合物(60)的方法。此步驟可以與[製造方法7]之G-2步驟中相同方式進行。
Q-5步驟為一種將R3 基團導入於Q-4步驟所獲得之化合物(60)的吲哚啉環之氮原子上的方法。此步驟中使用的反應物和條件根據所導入之R3 基團而不同。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，The fifth series of experimental chemistry, 2005, The Chemical Society of Japan中所述之方法。
[製造方法18]為當式(I)中環B表示化合物(62)時，合成化合物(65)的方法。 [製造方法18]
Figure 02_image057
在上述[製造方法18]所示之化合物的結構式中，R1 及R3 表示與式(I)中相同之含義。
R-1步驟為一種將R3 基團導入化合物(63)的方法。化合物(63)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟可以與[製造方法17]的Q-5步驟中相同方式進行。
R-2步驟為一種藉由將R-1步驟所獲得之化合物(64)的硝基還原以合成化合物(65)的方法。此步驟可以與[製造方法16]之P-2步驟中相同方式進行。
[製造方法19]為當式(I)中環B表示化合物(66)時，合成化合物(72)的方法。 [製造方法19]
Figure 02_image059
在上述[製造方法19]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及R3 表示與式(I)中相同之含義。
S-1步驟為一種在金屬催化劑存在下，將化合物(67)偶合至化合物(68)以合成化合物(69)的步驟。化合物(67)及化合物(68)為市售的，或各可從已知化合物輕易地製備。此步驟通常可根據有機合成化學技術中熟知的方法進行，例如，Rafael Chinchilla et al., Chem. Soc. Rev., 2011, 40, p. 5084-5121中所述之方法。
S-2步驟為一種藉由使用碘化劑將S-1步驟所獲得之化合物(69)碘化以合成化合物(70)的方法，且可根據Vo, Duc Duy, Elofsson, Mikael, Advanced Synthesis and Catalysis, 2016, vol. 358, #24, p. 4085-4092中所述之方法進行。
S-3步驟涉及藉由在過渡金屬催化劑存在下進行S-2步驟所獲得之化合物(70)的偶合反應以合成化合物(71)的反應。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Palladium Reagents and Catalysts (2004, John Wiley & Sons Ltd.)中所述之方法。
S-4步驟為一種藉由將S-3步驟所獲得之化合物(71)的硝基還原以合成化合物(72)的方法。此步驟可以與[製造方法16]之P-2步驟中相同方式進行。理想上，反應在壓力下進行。
[製造方法20]為當式(I)中環B表示化合物(66)時，合成化合物(72)的方法，且不同於[製造方法19]。 [製造方法20]
Figure 02_image061
在上述[製造方法10]所示之化合物的結構式中，R1 、R2 及R3 表示與式(I)中相同之含義。PG1 表示酚性羥基的保護基，例如，T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述。
T-1步驟涉及藉由在鹼性條件下使磷酸酯對化合物(73)的羰基反應以合成烯烴化合物(74)的反應。化合物(73)為市售的，或可從已知化合物輕易地製備。此步驟通常可藉由有機合成化學技術中所熟知的方法進行，例如，Murphy, P. J.; Brennan, J. Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 1中所述之方法。
T-2步驟涉及藉由將T-1步驟所獲得之化合物(74)的羥基上之保護基去保護以合成化合物(75)的反應。此步驟的反應條件根據使用的保護基而不同。此步驟可根據例如T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc中所述之方法進行。
T-3步驟涉及藉由將T-2步驟所獲得之化合物(75)進行硼氫化反應，然後在鹼性條件下將硼置換為羥基以合成化合物(76)的反應。此步驟可根據例如Burgess, K.; Ohlmeyer, M. J. Chem. Rev. 1991, 91, 1179中所述之方法進行。
T-4步驟為一種藉由將T-3步驟所獲得之化合物(76)進行分子內環化反應以合成化合物(77)的方法。此步驟可根據例如Swamy, K. C. K.; Kumar, N. N. B.; Balaraman, E.; Kumar, K. V. P. P. Chem. Rev. 2009, 109, 2551中所述之方法進行。
T-5步驟為一種藉由將T-4步驟所獲得之化合物(77)的溴基轉化為胺基以合成化合物(72)的方法。此步驟可以與[製造方法4]之D-2步驟中相同方式進行。
藉由這些方法所製造的化合物可藉由已知方法分離或純化，例如，萃取、沉澱、蒸餾、層析、分段結晶或再結晶。
當製造之各化合物或中間體具有不對稱碳時，存在光學異構物。這些光學異構物各可藉由常規方法分離或純化，例如以合適的鹽(鹽離析)再結晶之分段結晶、或管柱層析。將外消旋物離析成光學異構物的方法之參考實例可包括J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley & Sons, Inc。
本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類如上所述具有優異的NAMPT活化作用，並有用於作為代謝失調、心血管疾病、腎臟疾病、粒線體疾病、神經退化性疾病、眼部疾病及肌肉消瘦症的治療劑及/或預防劑。
當根據本發明之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類用作上述藥品或預防劑時，其可以原樣直接投予，或如果需要，在與醫藥上可接受之賦予劑、稀釋劑等混合後，作為口服之錠劑、膠囊、顆粒、粉末或糖漿或作為腸胃道外投予之注射或栓劑。
上述醫藥調配物可藉由使用添加劑以已知方式製備。添加劑之實例包括賦形劑(例如有機賦形劑，例如，醣類衍生物，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醣醇和山梨糖醇；澱粉衍生物，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉和糊精；及纖維素衍生物，例如結晶纖維素、阿拉伯樹膠、葡聚糖及聚三葡萄糖；及無機賦形劑，例如，矽酸鹽衍生物，例如軟矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣和偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminate metasilicate)；磷酸鹽衍生物，例如磷酸氫鈣；碳酸鹽衍生物，例如碳酸鈣；及硫酸鹽，例如硫酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；滑石；膠體二氧化矽；蠟，例如蜂膠或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，例如硫酸鈉；二醇(glycol)；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；矽酸，例如矽酸酐或矽酸水合物(silicic hydrate)；及上述例示性澱粉衍生物)、黏合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶、聚乙二醇(Macrogol)和類似於上述賦予劑中所述者的化合物)、崩散劑(例如纖維素衍生物，例如低度經取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣及內部交聯之羧甲基纖維素鈉；及化學改質澱粉纖維素，如羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚乙烯基吡咯啶酮)、穩定劑(例如對羥基苯甲酸酯(paraoxybenzoate)，例如對羥基苯甲酸甲酯(methyl paraben)和對羥基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、苄醇或苯乙醇、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)；苯酚及苯酚衍生物，例如甲酚；乙汞硫柳酸鈉；去氫乙酸(dehydroacetic acid)；及山梨酸)、調味劑(corrigent)(例如通常使用的甜味劑、酸化劑或香料)和稀釋劑。
本發明化合物的劑量會根據病患的病況和年齡、病患的體重、投予方法等而變化。經口投予係以0.001 mg/kg體重(較佳為0.01 mg/kg體重)之量每日一至數次劑量作為下限投予，及根據病患病況以500 mg/kg體重(較佳為50 mg/kg體重)之量每日一至數次劑量作為上限投予，當靜脈注射時，係以0.005 mg/kg體重(較佳為0.05 mg/kg體重)之量每日一至數次劑量作為下限投予，及根據病患病況以50 mg/kg體重(較佳為5 mg/kg體重)之量每日一至數次劑量作為上限投予。
本發明式(I)所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽類可與用於上述疾病的任何不同治療劑或預防劑組合使用，對於該疾病本發明被認為是有效的。這些製劑可同時投予，或可連續地或以所需的時間間隔而分別投予。同時投予的製劑可為組合藥物或可分別調配。 [縮寫列表]
實施例中之縮寫如下：
Figure 108123385-A0304-0001
 [實施例]
在下文中，將參照實施例、參考實施例和測試實施例更詳細地描述本發明。然而，本發明之範圍不受這些實施例的限制。
實施例1 N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image063
(實施例1-a)2-甲基苯甲酸(2-胺基-5-硝基苯基)酯 將2-胺基-5-硝苯酚(0.62 g, 4.0 mmol)及鄰甲苯甲酸(o-toluoic acid)(0.55 g, 4.0 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)。在溶液中添加三乙胺(1.1 mL, 8.1 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.85 g, 4.4 mmol)。混合物於室溫攪拌12小時。將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水(brine)洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=10：90至50：50)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.13 g, 12%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 2.69 (s, 3 H), 4.16 - 4.73 (m, 2 H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.18 - 8.24 (m, 1 H).
(實施例1-b)6-硝基-2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑 將(實施例1-a)所獲得之2-甲基苯甲酸(2-胺基-5-硝基苯基)酯(0.13 g, 0.48 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(18 mg, 0.096 mmol)溶於甲苯(10 mL)中，然後在100℃攪拌2小時。將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=10：90至50：50)，以獲得呈固體之標題化合物(74 mg, 61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 2.84 (s, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.88 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.22 - 8.26 (m, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
(實施例1-c)2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-胺 將(實施例1b)所獲得之6-硝基-2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑(74 mg, 0.29 mmol)溶於乙醇(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)。在溶液中添加10% Pd/C(50%濕)(20 mg)。反應容器以氫氣驅氣(purging)後，將混合物於室溫攪拌1小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液，獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=10：9至50：50)純化，獲得呈固體之標題化合物(66 mg, 100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 2.76 - 2.80 (m, 3 H), 3.85 (br s, 2 H), 6.71 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H).
(實施例1-d)N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例1-c)所獲得之2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-胺(67 mg, 0.30 mmol)及三乙胺(0.13 mL, 0.90 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，並冷卻至0℃。在溶液中添加三光氣(31 mg, 0.11 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。於其中加入4-胺甲基吡啶(4-picolylamine)(0.033 mL, 0.33 mmol)，並將混合物攪拌1小時。將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1：99至10：90)純化，獲得呈固體之標題化合物(43 mg, 40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 2.74 (s, 3 H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 6.85 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 3 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 2 H), 8.49 - 8.55 (m, 2 H), 9.08 (s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 359 [M+H]+ .
實施例2 N-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image065
將2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基胺(64 mg, 0.30 mmol)及(參考實施例1)所獲得之(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸酯(92 mg, 0.33 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2 mL)中。在懸浮液中添加N,N-二異丙胺(0.058 mL, 0.33 mmol)。將混合物於50℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沉澱固體並以二乙基醚洗滌，獲得呈固體之標題化合物(32 mg, 31%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 2 H), 6.96 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 4 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.61 - 7.75 (m, 4 H), 7.79 - 8.00 (m, 1 H). LCMS (ES)：m/z 345 [M+H]+ .
實施例3 N-[2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image067
(實施例3-a)2-(1-甲基環丙基)-6-硝基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑 將2-胺基-5-硝苯酚(200 mg, 1.30 mmol)、1-甲基環丙烷-1-甲酸(156 mg, 1.56 mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(212 mg, 1.56 mmol)及三乙胺(0.432 mL, 3.11 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)。在溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(299 mg, 1.56 mmol)。將混合物於室溫攪拌92小時。然後，添加水(20 mL)至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)，獲得作為粗產物之N-(2-羥基-4-硝基苯基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺(246 mg,>80%)。 將所獲得之粗產物(246 mg, >1.04 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(20 mg, 0.104 mmol)溶於甲苯(25 mL)，然後於120℃攪拌5小時。將水(40 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)，獲得呈固體之標題化合物(201 mg，二步驟74%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.06-1.17 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 7.69 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H).
(實施例3-b)2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-胺 將(實施例3-a)所獲得之2-(1-甲基環丙基)-6-硝基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑(201 mg, 0.921 mmol)溶於乙醇(10 mL)。在溶液中添加10% Pd/C(50%濕)(20 mg)。反應容器以氫氣驅氣後，將混合物於室溫攪拌7小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)，獲得呈固體之標題化合物(136 mg, 78%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：0.87-0.95 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 6.61 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(實施例3-c) N-[2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例2)中相同方式，自2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-胺(64 mg, 0.340 mmol)獲得呈固體之標題化合物(82 mg, 75%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：0.99 (dd, J=6.7, 4.1 Hz, 2H), 1.30 (dd, J=6.7, 4.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.77 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H,) 7.27-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.47-8.54 (m, 2H), 8.91 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 323.2 [M+H]+ .
實施例4 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image069
(實施例4-a)2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑 以與(實施例3-a)中相同方式，自2-胺基-5-硝苯酚(77 mg, 0.501 mmol)獲得呈固體之標題化合物(34 mg，二步驟28%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：4.04 (s, 3H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (ddd, J=8.7, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H).
(實施例4-b)N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例3-b)及(實施例2)中相同方式，自(實施例4-a)所獲得之2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑(34 mg, 0.139 mmol)獲得呈固體之標題化合物(29 mg，二步驟59%)。1 H NMR (CD3 OD) δ (ppm)：3.98 (s, 3H), 4.48 (s, 2H) ,7.16 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H). LCMS (ES)：m/z 349.3 [M+H]+ .
實施例5 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)脲
Figure 02_image071
以與(實施例1-d)中相同方式，自2-苯基-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基胺(37 mg, 0.176 mmol)獲得呈固體之標題化合物(39 mg, 66%)。1 H NMR (CD3 OD) δ (ppm)：4.50 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 4H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H). LCMS (ES)：m/z 335.2 [M+H]+ .
實施例6 N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image073
(實施例6-a)5-氟-6-硝基-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑 將5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑(0.34 g, 1.6 mmol)溶於濃硫酸(2 mL)，然後冷卻至0℃。在溶液中添加硝酸(1.42)(0.20 mL, 5.0 mmol)。將混合物於0℃攪拌20分鐘。將反應溶液倒入冰水(20 mL) 中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=3：97至35：65)，獲得呈固體之標題化合物(0.20 g, 49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 7.55 - 7.68 (m, 5 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.36 (d,J =6.1 Hz, 1 H).
(實施例6-b)5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-胺 將(實施例6-a)所獲得之5-氟-6-硝基-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑(0.20 g, 0.77 mmol)溶於乙醇(4 mL)及乙酸乙酯(6 mL)。在溶液中添加10% Pd/C(50%濕)(70 mg)。反應容器以氫氣驅氣後，將混合物於60℃攪拌2小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液以獲得粗製標題化合物。在其中添加少量之乙酸乙酯/二氯甲烷(1：1)。然後，藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.13 g, 71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 5.51 (br s, 2 H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 3 H), 8.06 - 8.12 (m, 2 H).
(實施例6-c)N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例6-b)所獲得之5-氟-2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-胺(36 mg, 0.16 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.082 mL, 0.47 mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，並冷卻至0℃。在溶液中添加三光氣(16 mg, 0.055 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。將4-胺甲基吡啶(0.019 mL, 0.19 mmol)添加至其中，並將混合物攪拌1小時。將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。將少量之二氯甲烷添加至其中。然後，藉由過濾收集沉澱固體並以二乙基醚洗滌，獲得呈固體之標題化合物(43 mg, 74%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.40 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 3 H), 7.58 - 7.64 (m, 3 H), 7.75 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 2 H), 8.50 - 8.54 (m, 3 H), 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1 H). LCMS (ES)：m/z 363 [M+H]+ .
實施例7 N-(2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image075
將2-苯基-1,3-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基胺(70 mg, 0.33 mmol)及(參考實施例1)所獲得之(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸酯(0.10 g, 0.37 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷。在懸浮液中添加三乙胺(0.051 mL, 0.37 mmol)。將混合物於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沉澱固體並以二乙基醚洗滌，獲得呈固體之標題化合物(74 mg, 65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.36 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 6.80 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 3 H), 7.57 - 7.69 (m, 4 H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.23 (m, 2 H), 8.50-8.55 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 345 [M+H]+ .
實施例8 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image077
(實施例8-a) 2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸 將2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.15 g, 0.59 mmol)溶於THF(3 mL)及MeOH (1 mL)。在溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.59 mL, 1.2 mmol)。混合物於室溫攪拌18小時。藉由添加2M鹽酸水溶液(0.59 mL，1.2mmol)中和反應溶液。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所獲得之白色固體懸浮於少量之水，然後藉由過濾收集，並以少量之乙醇及二乙基醚洗滌，獲得呈固體之標題化合物(0.13 g, 88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.52 - 7.61 (m, 3 H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 - 8.27 (m, 2 H), 9.43 (m, J=0.8 Hz, 1 H), 13.62 (br s, 1 H).
(實施例8-b) N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例8-a)所獲得2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(57 mg, 0.24 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2 mL)。在懸浮液中添加三乙胺(0.040 mL, 0.29 mmol)及二苯基磷醯疊氮(0.062 mL, 0.29 mmol)。將混合物於90℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫後，將4-胺甲基吡啶(0.029 mL, 0.29 mmol)添加至其中，並於室溫攪拌混合物1小時。將反應溶液在減壓下濃縮以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，MeOH：CH2 Cl2 =1：99至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(26 mg, 31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.05 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.44 - 7.56 (m, 4 H), 7.81 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 2 H), 8.49 - 8.55 (m, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 9.21 - 9.25 (m, 1 H). LCMS (ES)：m/z 345 [M+H]+ .
實施例9 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲
Figure 02_image079
(實施例9-a)2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺 將2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(262 mg, 1.095 mmol)溶於DMF (15 mL)。在溶液中添加三乙胺(0.182 mL, 1.31 mmol)及DPPA (0.283 mL, 1.31 mmol)。混合物於室溫攪拌30分鐘。將水(3 mL)添加至反應溶液。混合物於80℃攪拌3.5小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至100：0)，獲得呈固體之標題化合物(130 mg, 56%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：3.68 (br s, 2H), 7.06 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.2, 0.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.17-8.29 (m, 2H).
(實施例9-b)N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲 將(實施例9-a)所獲得之2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(61 mg, 0.290 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(70 mg, 0.348 mmol)溶於甲苯(2 mL)，然後於90℃攪拌7.5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將殘餘物溶於甲醇(5 mL)。將反應溶液冷卻至0℃。添加N,N-二異丙基乙胺(0.202 mL, 1.16 mmol)及1H-吡唑-4-基甲胺二鹽酸鹽(99 mg, 0.580 mmol)至反應溶液。然後，混合物於室溫攪拌2小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠+矽膠，甲醇：二氯甲烷=0：100至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(22 mg, 22%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.19 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.61 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 5H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.76 (dd, J=9.6, 0.8 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.24-9.27 (m, 1H), 12.68 (br s, 1H). LCMS (ES)：m/z 334 [M+H]+ .
實施例10 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲
Figure 02_image081
將(實施例9-a)所獲得之2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(58 mg, 0.276 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)。然後，反應溶液冷卻至0℃。將N,N-二異丙基乙胺(0.336 mL, 1.93 mmol)及三光氣(32 mg, 0.110 mmol)添加至反應溶液。然後，將混合物於0℃攪拌30分鐘。添加
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基-甲胺(81 mg, 0.828 mmol)至反應溶液。然後，混合物於室溫攪拌27小時。將水(10 mL)添加至反應溶液，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠+矽膠，甲醇：二氯甲烷=0：100至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(26 mg, 28%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.78 (dd, J=9.4, 0.8 Hz, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H),8.31 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.23 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H). LCMS (ES)：m/z 335 [M+H]+ .
實施例11 N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image083
(實施例11-a)2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯 將2-丁基苯甲酸(0.26 g, 1.5 mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.20 g, 1.5 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.28 g, 1.5 mmol)及三乙胺(0.27 mL, 1.9 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，並於室溫攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將所獲得之殘餘物溶於吡啶(3 mL)。在溶液中添加1,2-二胺基-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓 2,4,6-三甲基苯-1-磺酸鹽(0.36 g, 0.97 mmol)。將混合物於80℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(EtOAc：己烷=10：90至45：55)，獲得呈固體之標題化合物(0.25 g, 84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 7.27 - 7.47 (m, 3 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 1 H), 9.29 - 9.34 (m, 1 H).
(實施例11-b)2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸 將(實施例11-a)所獲得之2-(2-丁基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.25 g, 0.81 mmol)溶於THF(4 mL)及MeOH(2 mL)。在溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.81 mL, 1.6 mmol)。混合物於室溫攪拌3小時。藉由添加2M鹽酸水溶液(0.81 mL, 1.6 mmol)中和反應溶液。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。所獲得之殘餘物以乙酸乙酯稀釋，然後倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。添加少量之二乙基醚/己烷混合溶液(1：1)至其中。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.19 g, 77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.44 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 7.29 - 7.47 (m, 2 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 9.40 - 9.43 (m, 1 H)(一個峰缺失).
(實施例11-c)[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例11-b)所獲得之2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.19 g, 0.63 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)。在懸浮液中添加三乙胺(0.10 mL, 0.75 mmol)及二苯基磷醯疊氮(0.16 mL, 0.75 mmol)。混合物於室溫攪拌15分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將所獲得之殘餘物溶於甲苯(4 mL)。在溶液中添加t-BuOH(0.30 mL, 3.1 mmol)。混合物在100℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(EtOAc：己烷=5：95至45：55)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.16 g, 68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 2 H), 1.56 (s, 11 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H), 6.55 (br s, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.95 - 7.99 (m, 1 H).
(實施例11-d)2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-鹽酸鹽(1/1) 將(實施例11-c)所獲得之[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯(0.16 g, 0.43 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)。在溶液中添加4M鹽酸之1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷溶液(0.50 mL, 2.0 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將少量之乙酸乙酯添加至所獲得之殘餘物。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.11 g, 81%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 0.92 (dt, J=9.0, 7.4 Hz, 3 H), 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 7.41 - 7.65 (m, 3 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 1 H), 8.35 - 8.38 (m, 1 H).
(實施例11-e) N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例11-d)所獲得之2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-鹽酸鹽(1/1)(0.11 g, 0.35 mmol)及(參考實施例1)所獲得之N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(0.11 g, 0.42 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2 mL)。在懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL, 1.4 mmol)。混合物在100℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(MeOH：CH2 Cl2 =1：99至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(89 mg, 64%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 0.84 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.26 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 - 1.54 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 2 H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.02 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 5 H), 7.52 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.5, 0.73 Hz, 1 H), 7.93 - 7.96 (m, 1 H), 8.50 - 8.53 (m, 2 H), 9.10 (s, 1 H), 9.22 - 9.24 (m, 1 H). LCMS (ES)：m/z 401 [M+H]+ .
實施例12 N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image085
(實施例12-a)2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯 將1-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(0.30 g, 1.6 mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.22 g, 1.6 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.31 g, 1.6 mmol)及三乙胺(0.30 mL, 2.2 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，並於室溫攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將所獲得之殘餘物溶於吡啶(3 mL)。在溶液中添加1,2-二胺基-5-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯-1-磺酸鹽(0.40 g, 1.1 mmol)。將混合物於80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(EtOAc：己烷=10：90至50：50)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.26 g, 76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.94 (s, 3 H), 6.43 (dd, J=3.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 4 H), 7.61 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 2 H), 9.01 - 9.05 (m, 1 H).
(實施例12-b)2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸 將(實施例12-a)所獲得之2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.26 g, 0.82 mmol)溶於THF(2 mL)及MeOH(1 mL)。在溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.82 mL, 1.6 mmol)。混合物於室溫攪拌3小時。藉由添加2M鹽酸水溶液(0.82 mL, 1.6 mmol)中和反應溶液。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。所獲得之殘餘物以乙酸乙酯稀釋，然後倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。將少量之二乙基醚添加至其中。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.18 g, 71%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 6.44 (dd, J=3.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=2.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 5 H), 7.70 (dd, J=9.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 9.11 - 9.13 (m, 1 H)(一個峰缺失).
(實施例12-c)N-[2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例12-b)所獲得之2-(1-苯基丙基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.18 g, 0.59 mmol)懸浮於二氯甲烷(2 mL)。在懸浮液中添加三乙胺(0.10 mL, 0.71 mmol)及二苯基磷醯疊氮(0.15 mL, 0.71 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將所獲得之殘餘物溶於甲苯(2 mL)。在溶液中添加t-BuOH (0.28 mL, 2.9 mmol)。混合物在100℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。將少量之二乙基醚/二氯甲烷混合溶液(2：1)添加至其中。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.14 g, 62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 1.48 (s, 9 H), 6.36 (dd, J=3.6, 2.8 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=3.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=2.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.45 (m, 5 H), 7.50 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=9.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.87 (br s, 1 H), 9.66 - 9.77 (m, 1 H).
(實施例12-d)2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽 將(實施例12-c)所獲得之N-[2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯(0.14 g, 0.37 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)。在溶液中添加4M鹽酸之1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷溶液(0.50 mL, 2.0 mmol)。混合物於室溫攪拌5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將少量之乙酸乙酯添加至所獲得之殘餘物。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.10 g, 87%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 6.51 - 6.53 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=3.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 - 7.55 (m, 5 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H).
(實施例12-e)N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例12-d)所獲得之2-(1-苯基吡咯-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(96 mg, 0.31 mmol)及(參考實施例1)所獲得之N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(0.10 g, 0.37 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2 mL)。在懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.21 mL, 1.2 mmol)。將混合物於80℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，MeOH：CH2 Cl2 =1：99至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(37 mg, 30%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.33 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.35 (dd, J=3.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.84 - 6.86 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=2.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 4 H), 7.33 - 7.43 (m, 4 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 8.49 - 8.51 (m, 2 H), 8.97 - 8.98 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 410 [M+H]+ .
實施例13 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image087
(實施例13-a)6-{[(乙氧基羰基)胺甲醯硫基(carbamothioyl)]胺基}吡啶-3-甲酸甲酯 將6-胺基菸鹼酸甲酯(1.1 g, 7.2 mmol)溶於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(14 mL)。在溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯(ethoxycarbonyl isothiocyanate)(1.2 mL, 11 mmol)。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後進一步於50℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加二乙基醚 (15 mL)至反應溶液。藉由過濾收集沉澱固體，並以二乙基醚洗滌，獲得呈固體之標題化合物(1.4 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 8.36 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.71 - 8.81 (m, 1 H), 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 11.96 (br s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H).
(實施例13-b)2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯 將(實施例13‑a)所獲得之6-(乙氧基羰基胺甲醯硫基胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.79 g, 2.8 mmol)及氯化羥銨(0.58 g, 8.4 mmol)懸浮於MeOH(10 mL)及EtOH(10 mL)。在懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.5 mL, 8.4 mmol)。將混合物於50℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沉澱固體，並以乙醇洗滌，獲得呈固體之標題化合物(0.47 g, 87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.87 (s, 3 H), 6.39 (s, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1 H), 9.01 - 9.03 (m, 1 H).
(實施例13-c)2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯 將(實施例13-b)所獲得之2-胺基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.47 g, 2.4 mmol)、溴化銅(II)(0.60 g, 2.7 mmol)及亞硝酸第三丁酯(0.28 g, 2.7 mmol)溶於乙腈(7 mL)並於50℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並經過矽藻土過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。將少量之二乙基醚添加至其中。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.36 g, 58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 4.01 (s, 3 H), 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (br s, 1 H).
(實施例13-d)2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯 將(實施例13‑c)所獲得之2-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.15 g, 0.58 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸
Figure 108123385-A0304-12-08
酯(0.18 g, 0.87 mmol)、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(24 mg, 0.029 mmol)及碳酸鉀(0.24 g, 1.7 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(3 mL)及水(1 mL)，然後於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(AcOEt：己烷=15：85至55：45)，獲得呈固體之標題化合物(0.14 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 4.01 (s, 3 H), 4.37 - 4.39 (m, 3 H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.3, 0.9 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1 H), 9.32 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H).
(實施例13-e)2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸 將(實施例13-d)所獲得之2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.20 g, 0.77 mmol)溶於THF(3 mL)及MeOH(1 mL)。在溶液中添加2M NaOH水溶液(0.77 mL, 1.5 mmol)。混合物於室溫攪拌2小時。藉由添加2M鹽酸水溶液(0.77 mL, 1.5 mmol)中和反應溶液。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所獲得之殘餘物懸浮於水。然後，藉由過濾收集固體，並以少量之乙腈洗滌，獲得呈固體之標題化合物(0.11 g, 60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.30 (s, 3 H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=9.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1 H), 9.45 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H), 13.68 (br s, 1 H).
(實施例13-f)[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例13-e)所獲得之2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸懸浮於二氯甲烷(2 mL)。在懸浮液中添加三乙胺(0.076 mL, 0.55 mmol)及二苯基磷醯疊氮(0.12 mL, 0.55 mmol)。將混合物於室溫攪拌20分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將所獲得之殘餘物溶於甲苯(2 mL)。在溶液中添加t-BuOH(0.22 mL, 2.3 mmol)。混合物在100℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沉澱固體並以少量之甲苯洗滌，獲得呈固體之標題化合物(67 mg, 46%)。在減壓下濃縮濾液，然後藉由矽膠管柱層析純化(AcOEt：己烷=10：90至30：70)，獲得呈固體之標題化合物(42 mg, 30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 1.51 (s, 9 H), 4.26 (s, 3 H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H), 9.14 (br s, 1 H) 9.85 (br s, 1 H).
(實施例13-g)2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-鹽酸鹽(1/1) 將(實施例13-f)所獲得之[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯(0.11 g, 0.35 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)。在溶液中添加4M鹽酸之1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷溶液(1.0 mL, 4.0 mmol)。將混合物於室溫攪拌5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。然後，將少量之乙酸乙酯添加至所獲得之殘餘物。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(0.087 g, 100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 4.00 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1 H), 9.27 - 9.30 (m, 1 H).
(實施例13-h) N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例13-g)所獲得之2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺-鹽酸鹽(1/1)(87 mg, 0.35 mmol)及(參考實施例1)所獲得之N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(0.11 g, 0.42 mmol) 懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(3 mL)。在懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL, 1.4 mmol)。將混合物於80℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，MeOH：CH2 Cl2 =1：99至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(35 mg, 29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.25 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.50 - 8.54 (m, 2 H), 9.17 (s, 1 H), 8.52 (d, J=1.4 Hz, 1 H). LCMS (ES)：m/z 349 [M+H]+ .
實施例14 N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲
Figure 02_image089
(實施例14-a)6-({亞胺基[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺基)吡啶-3-甲酸甲酯 在6-胺基吡啶-3-甲酸甲酯(5.0 g, 33 mmol)之DMF(20 mL)溶液中，添加NaH(2.6 g, 66 mmol, 60%純度)。將混合物於0℃攪拌1小時。之後，將2-(三氟甲基)苯甲腈(6.8 g, 39 mmol)添加至上述溶液中，並將混合物於25℃攪拌11小時。將反應混合物分配於EA(100 mL)及H2 O (100 mL)之間。分離有機相，以鹽水(20 mL×3)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。粗產物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至2：1)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.35 g, 0.87 mmol, 2.6%產率)。1 H NMR：(400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H).
(實施例14-b)2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯 在6-({亞胺基[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.35 g, 0.87 mmol)之HFIP (8 mL)溶液中，添加PIFA (0.70 g, 1.6 mmol)。將混合物於25℃攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘餘物。將殘餘物分配於EA(20 mL)與H2 O(20 mL)之間。分離有機相，以鹽水洗滌(10 mL×3)，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得呈油狀物之粗製標題化合物(0.25 g, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。 LCMS (ES)：m/z 322 [M+H]+ .
(實施例14-c)2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸 在2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.25 g, 粗製)之MeOH(2 mL)、THF(2 mL)及H2 O (0.5 mL)溶液中，添加LiOH.H2 O(0.13 g, 3.1 mmol)。將混合物於25℃攪拌12小時。反應混合物在減壓下濃縮以移除MeOH及THF。將反應混合物分配於EA(30 mL)與H2 O (30 mL)之間。分離有機相並丟棄。水相以1M HCl(2 mL)調整至pH=5，並以EA(10 mL×3)萃取。分離有機相，以鹽水(10mL ×2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(0.12 g, 0.35 mmol, 56%產率)，其未進一步純化而使用於下一步驟。1 H NMR：(400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 7.77-7.79 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 3H), 8.23-8.26 (m, 1H), 9.45 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 308 [M+H]+ .
(實施例14-d)N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲 在2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(30 mg, 0.098 mmol)之甲苯(5 mL)溶液中，添加DPPA (35 mg, 0.13 mmol)及TEA(0.027 ml, 0.20 mmol)。將混合物於25℃攪拌1小時。然後將混合物於90℃攪拌1小時。之後，將4-吡啶基甲胺(13 mg, 0.12 mmol)添加至上述溶液。將混合物於110℃攪拌4小時。將反應混合物分配於EA(20 mL)與H2 O (15 mL)之間。分離有機相，以鹽水(10 mL × 3)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得殘餘物。粗產物藉由prep-TLC及prep-HPLC (管柱：Gemini 150 × 25 5u；移動相：[水(0.04% NH3 H2 O)-ACN]；B%：25%-55%)純化，獲得呈固體之標題化合物(3.7 mg, 0.0085 mmol, 8.7%產率)。1 H NMR：(400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 4.50 (s, 2H), 7.43 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 9.27 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 413 [M+H]+ .
實施例15 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image091
將2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(62 mg, 0.26 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2mL)。在懸浮液中添加三乙胺(0.043 mL, 0.31 mmol)及二苯基磷醯疊氮(0.067 mL, 0.31 mmol)。將混合物於90℃攪拌1小時。在冷卻反應溶液至室溫之後，將4-胺甲基吡啶(0.031 mL, 0.31 mmol)添加至其中，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。反應溶液在減壓下濃縮以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，MeOH：CH2 Cl2 =1：99至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(27 mg, 30%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.38 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 2 H), 7.45 - 7.54 (m, 3 H), 7.89 - 7.92 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 2 H), 8.50 - 8.54 (m, 2 H), 8.76 - 8.79 (m, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
實施例16 N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image093
將2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(90 mg, 0.38 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2 mL)。在懸浮液中添加三乙胺(0.063 mL, 0.45 mmol)及二苯基磷醯疊氮(0.098 mL, 0.45 mmol)。將混合物於90℃攪拌1小時。在冷卻反應溶液至室溫之後，將4-胺甲基吡啶(0.045 mL, 0.45 mmol)添加至其中，並將混合物於室溫攪拌2小時。將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，甲醇：二氯甲烷=1：99至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(43 mg, 33%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.88 - 6.93 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 3 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.66 - 7.68 (m, 1 H), 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 8.19 (d, J=0.7 Hz, 1 H), 8.34 - 8.36 (m, 1 H), 8.51 - 8.53 (m, 2 H), 9.05 (br s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 344 [M+H]+ .
實施例17 N-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image095
(實施例17-a)6-硝基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈 將由敘述於J. Org. Chem. 1962, 27, 65-66中的製造方法所獲得之6-硝基-1-側氧-2-苯基-2H-1λ5 -吲唑-3-甲腈(290 mg, 1.03 mmol)及三苯基膦(271 mg, 1.03 mmol)溶於乙醇(25 mL)，然後於80℃攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(250 mg, 91%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：7.61-7.71 (m, 3H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.99 (dd, J=9.2, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H).
(實施例17-b)6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈 將(實施例17-a)所獲得之6-硝基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(250 mg, 0.95 mmol)及氯化銨(51 mg, 0.95 mmol)溶於乙醇(14 mL)及水(7 mL)，然後於80℃攪拌1分鐘。將鐵(530 mg, 9.5 mmol)添加至反應溶液。將混合物於80℃攪拌2.5小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液。將水(20 mL)添加至殘餘物，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得呈固體之標題化合物(209 mg, 94%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.97 (br s, 2H), 6.88 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H) 6.93-6.95 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.55‑7.61 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.82‑7.87 (m, 2H).
(實施例17-c)(6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮 在(實施例17-b)所獲得之6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(136 mg, 0.58 mmol)中添加5N NaOH水溶液(10 mL)。將混合物在100℃攪拌13.5小時。在冷卻反應溶液至室溫之後，於其中加入2N HCl溶液(25 mL)及水(10 mL)，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲酸(164 mg, >100%)作為粗產物。 將所獲得之粗產物(85 mg, >0.336 mmol)、吡咯啶(0.066 mL, 0.806 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(77 mg, 0.403 mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(55 mg, 0.402 mmol)及三乙胺(0.168 mL, 1.20 mmol)溶於DMF (2 mL)，並於室溫攪拌10小時。將反應溶液倒入水(10 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至100：0)，獲得呈固體之標題化合物(30 mg，二步驟34%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.65-1.73 (m, 2H), 1.84 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H) 3.62 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.64-7.72 (m, 2H).
(實施例17-d) N-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例17-c)所獲得之(6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(30 mg, 0.097 mmol)、三乙胺(0.041 mL, 0.29 mmol)及(參考實施例1)所獲得之N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(32 mg, 0.11 mmol)溶於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷 (2 mL)，然後於80℃攪拌3小時。將反應溶液倒入水(10 mL)中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠 +矽膠，甲醇：二氯甲烷=0：100至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(28 mg, 64%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.68 - 1.77 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.98 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.34-4.41 (m, 2H), 5.65-5.81 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.47-8.53 (m, 2H). LCMS (ES)：m/z 441 [M+H]+ .
實施例18 N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2H-吲唑-3-甲醯胺
Figure 02_image097
(實施例18-a)6-胺基-N,N-二乙基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲醯胺 以與(實施例17-c)中相同方式，自6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(136 mg, 0.581 mmol)獲得作為粗產物之6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲酸(164 mg, >100%)，然後自所獲得之粗產物(70 mg, >0.276 mmol)獲得呈固體之標題化合物(62 mg，二步驟81%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：0.81 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.26-3.95 (m, 4H) 6.62-6.70 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.66-7.73 (m, 2H).
(實施例18-b) N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2H-吲唑-3-甲醯胺 以與(實施例17-d)中相同方式，自6-胺基-N,N-二乙基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲醯胺(62 mg, 0.201 mmol)獲得呈固體之標題化合物(24 mg, 26%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：0.83 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), 3.51-3.82 (m, 2H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.92-6.05 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.31-7.56 (m, 5H), 7.59-7.71 (m, 3H), 8.45 (d, J=5.9 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 443 [M+H]+ .
實施例19 N-(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image099
(實施例19-a)[3-(5-溴-2-硝基苯氧基)-2-苯基丙氧基](第三丁基)二苯基矽烷 將藉由Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1345-1356中敘述之製造方法所製備之3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-苯基丙-1-醇(1.07 g, 2.25 mmol)及5-溴-2-硝苯酚(600 mg, 2.75 mmol)溶於THF(27 mL)，然後冷卻至0℃。將三苯基膦(1.44 g, 5.50 mmol)及偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯(1.29 g, 5.50 mmol)添加至反應溶液。然後，將混合物於室溫攪拌5.5小時。添加二乙基醚 (30 mL)至反應溶液。有機相以水及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至10：90)，獲得呈固體之標題化合物(1.16 g, 71%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.02 (s, 9H), 3.23-3.36 (m, 1H), 3.99-4.21 (m, 2H), 4.33-4.47 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 9H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 4H), 7.76 (d, J=8.80 Hz, 1H).
(實施例19-b)4-溴-2-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-苯基丙氧基)苯胺 以與(實施例17-b)中相同方式，自(實施例19-a)所獲得之[3-(5-溴-2-硝基苯氧基)-2-苯基丙氧基](第三丁基)二苯基矽烷(1.16 g, 1.96 mmol)獲得呈油狀物之標題化合物(852 mg, 77%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.03 (s, 9H), 3.32 (quin, J=6.5 Hz, 1H). 3.50 (br s, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.19 (dd, J=9.2, 6.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=9.2, 6.5 Hz, 1H), 6.42-6.64 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H). 7.18-7.43 (m, 11H), 7.52-7.61 (m, 4H).
(實施例19-c)N-[4-溴-2-(3-羥基-2-苯基丙氧基)苯基]-4-硝基苯-1-磺醯胺 將(實施例19-b)所獲得之4-溴-2-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-苯基丙氧基)苯胺(852 mg, 1.52 mmol)溶於二氯甲烷(5.6 mL)，然後冷卻至0℃。將吡啶(0.14 mL, 1.82 mmol)及4-硝基苯磺醯氯(339 mg, 1.52 mmol)添加至反應溶液。混合物於室溫攪拌3.5小時。將反應溶液倒入1N鹽酸(5 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至25：75)，獲得作為粗產物之N-[4-溴-2-(3-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧基}-2-苯基丙氧基)苯基]-4-硝基苯-1-磺醯胺(1.13 g, >100%)。 將所獲得之粗產物(1.13 g, >1.52 mmol)溶於THF(15 mL)，然後於室溫攪拌。在溶液中添加氟化四丁銨(1 mol/L於四氫呋喃中)(1.67 mL, 1.67 mmol)。在室溫攪拌12小時之後，將反應溶液倒入水(15 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至50：50)，獲得呈油狀物之標題化合物(535 mg，二步驟69%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.75 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 3.22 (quin, J=6.7 Hz, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 4.05-4.23 (m, 2H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.12-8.17 (m, 2H).
(實施例19-d) 8-溴-5-(4-硝基苯-1-磺醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯 將(實施例19-c)所獲得之N-[4-溴-2-(3-羥基-2-苯基丙氧基)苯基]-4-硝基苯-1-磺醯胺(535 mg, 1.05 mmol)溶於THF(21 mL)，然後冷卻至0℃。將三苯基膦(1.10 g, 4.21 mmol)及偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯(987 mg, 4.21 mmol)添加至反應溶液。然後，將混合物於室溫攪拌4小時。將二乙基醚(20 mL)添加至反應溶液。有機相以水及鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈固體之標題化合物(479 mg, 97%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.09-3.28 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.64 (br t, J=11.3 Hz, 1H) 4.20 (ddd, J=12.1, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (br dd, J=14.7, 2.2 Hz, 1H), 7.01-7.13 (m, 2H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.77-7.91 (m, 2H), 8.29-8.38 (m, 2H).
(實施例19-e)(3-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)胺甲酸第三丁酯 將(實施例19-d)所獲得之8-溴-5-(4-硝基苯-1-磺醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯(479 mg, 0.979 mmol)、胺甲酸第三丁酯(137 mg, 1.17 mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(166 mg, 0.392 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(89 mg, 0.0979 mmol)及第三丁醇鈉(216 mg, 2.25 mmol)溶於甲苯(20 mL)，然後於室溫攪拌11小時。將反應溶液倒入水(20 mL)中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至25：75)，獲得作為粗產物之[5-(4-硝基苯-1-磺醯基)-3-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基]胺甲酸第三丁酯(246 mg, >47%)。 將所獲得之粗產物(246 mg, >0.468 mmol)溶於DMF(2 mL)，然後於室溫攪拌。在溶液中添加 氫氧化鋰單水合物(79 mg, 1.87 mmol)及硫乙醇酸(0.065 mL, 0.936 mmol)。然後，混合物於室溫攪拌2小時。將反應溶液倒入氯化銨飽和水溶液(5 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至40：60)，獲得呈油狀物之標題化合物(140 mg，二步驟41%)。 LCMS (ES)：m/z 341.2 [M+H]+ .
(實施例19-f)(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)胺甲酸第三丁酯 將(實施例19-e)所獲得之(3-苯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)胺甲酸第三丁酯(49 mg, 0.144 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，然後冷卻至0℃。將吡啶(0.046 mL, 0.576 mmol)及丙醯氯(0.053 mL, 0.576 mmol)添加至反應溶液。混合物於室溫攪拌19.5小時。將反應溶液倒入1N鹽酸(5 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得呈油狀物之標題化合物(56 mg, 98%)。 LCMS (ES)：m/z 397.2 [M+H]+ .
(實施例19-g)1-(8-胺基-3-苯基-3,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-5(2H)-基)丙-1-酮 將(實施例19-f)所獲得之(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)胺甲酸第三丁酯(59 mg, 0.141 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)，然後於室溫攪拌。在溶液中添加三氟乙酸(0.2 mL)。混合物於室溫攪拌2.5小時。然後，將反應溶液倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)，獲得呈油狀物之標題化合物(19 mg, 45%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.06 (t, J=7.43 Hz, 3H), 1.99-2.14 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.86 (dd, J=13.2, 11.3 Hz, 1H), 3.46 (tt, J=11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80 (br s, 2H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.87 (ddd, J=13.2, 3.7, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H).
(實施例19-h) N-(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，自1-(8-胺基-3-苯基-3,4-二氫-1,5-苯并氧氮呯-5(2H)-基)丙-1-酮(19 mg, 0.0641 mmol)獲得呈固體之標題化合物(12 mg, 43%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.04 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.86 (t, J=12.2 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 3H), 4.84 (br dd, J=13.4, 2.3 Hz, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 7.07-7.37 (m, 11H), 8.52 (br d, J=5.5 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 431.2 [M+H]+ .
實施例20 4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image101
(實施例20-a)1-胺基-3-溴-5-氟吡啶-1-鎓 2,4,6-三甲基苯-1-磺酸鹽 將O-
Figure 108123385-A0304-12-09
基磺醯基乙醯羥肟酸乙酯(ethyl O-mesitylsulfonylacetohydroxamate)(1.11 g, 3.89 mmol)溶於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(3 mL)，然後冷卻至0℃。在溶液中添加70%過氯酸(1.05 mL, 12.2 mmol)。將混合物於0℃攪拌1小時。添加水(5 mL)至反應溶液。藉由過濾收集沉澱固體。將所獲得之固體溶於二氯甲烷(3 mL)。將此溶液添加至於冰浴中的3-溴-5-氟吡啶(500 mg, 2.84 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液中。反應溶液於0℃攪拌40分鐘。然後，將二乙基醚(20 mL)添加至其中，並將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(953 mg, 86%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：2.17 (s, 3H), 2.49 (s, 6H), 6.74 (s, 2H), 8.75-8.82 (m, 3H), 8.99-9.02 (m, 1H), 9.07-9.12 (m, 1H).
(實施例20-b) 6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯 將(實施例20-a)所獲得之1-胺基-3-溴-5-氟吡啶-1-鎓 2,4,6-三甲基苯-1-磺酸鹽(500 mg, 1.28 mmol)懸浮於DMF(3 mL)。在懸浮液中添加碳酸鉀(264 mg, 1.92 mmol)及苯基丙炔酸甲酯(0.226 mL, 1.53 mmol)。混合物於室溫攪拌92小時。將反應溶液倒入水(10 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得作為粗產物之6-溴-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(140 mg, >30%)。 將所獲得之粗產物(140 mg, >0.401 mmol)、胺甲酸第三丁酯(56 mg, 0.481 mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(68 mg, 0.160 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36 mg, 0.0401 mmol)及第三丁醇鈉(88 mg, 0.922 mmol)溶於甲苯(10 mL)，並於室溫攪拌24小時。將反應溶液倒入水(10 mL)中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈固體之標題化合物(56 mg，二步驟11%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.52 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 6.71-6.90 (m, 1H), 7.12 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.82 (br s, 1H).
(實施例20-c)[3-(二甲基胺甲醯基)-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例20-b)所獲得之6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(56 mg, 0.145 mmol)溶於甲醇(1 mL)及THF(1 mL)。在溶液中添加5N NaOH水溶液(1 mL)。混合物於室溫攪拌4.5小時及於50℃攪拌2.5小時。在冷卻反應溶液至室溫之後，將2N HCl(2.5 mL)及水(5 mL)添加於其中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得作為粗產物之6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(34 mg, >63%)。 將所獲得之粗產物(34 mg, >0.0916 mmol)、二甲胺(於四氫呋喃中之2.0M溶液)(0.1 mL, 0.2 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(21 mg, 0.110 mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(15 mg, 0.110 mmol)及三乙胺(0.03 mL, 0.220 mmol)溶於DMF(2 mL)，並於室溫攪拌20小時。將反應溶液倒入水(10 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至60：40)，獲得呈固體之標題化合物(14 mg，二步驟24%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.50 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 6.88 (dd, J=11.3, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 7.33-7.49 (m, 3H), 7.68-7.95 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H).
(實施例20-d)4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺 以與(實施例19-g)中相同方式，自(實施例20-c)所獲得之[3-(二甲基胺甲醯基)-4-氟-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯(14 mg, 0.0351 mmol)獲得作為粗產物之6-胺基-4-氟-N,N-二甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(12 mg, >100%)。 以與(實施例17-d)中相同方式，自所獲得之粗產物(12 mg, >0.0402 mmol)獲得呈固體之標題化合物(8 mg，二步驟52%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：2.92 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.11 (dd, J=17.0, 5.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=17.0, 5.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.9Hz, 2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.48-8.53 (m, 2H). LCMS (ES)：m/z 433.1 [M+H]+ , 865.4 [2M+H]+ .
實施例21 N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image103
以與(實施例17-d)中相同方式，自(實施例17-b)所獲得之6-胺基-2-苯基-2H-吲唑-3-甲腈(23 mg, 0.0982 mmol)獲得呈固體之標題化合物(26 mg, 71%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.91 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.59-7.73 (m, 3H) 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.18 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.49-8.55 (m, 2H), 9.12 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 369.2 [M+H]+ .
實施例22 N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image105
(實施例22-a)(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯 將由Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017, 27, 4044-4050敘述的製造方法所獲得之6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(400 mg, 1.46 mmol)、胺甲酸第三丁酯(206 mg, 1.76 mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(124 mg, 0.292 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(67 mg, 0.0732 mmol)及第三丁醇鈉(323 mg, 3.37 mmol)溶於甲苯(20 mL)，然後於室溫攪拌41小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至25：75)，獲得呈固體之標題化合物(308 mg, 68%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.52 (s, 9H), 6.48-6.62 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (dd, J=9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.84 (br s, 1H).
(實施例22-b)(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯 將(實施例22-a)所獲得之(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯(308 mg, 0.996 mmol)溶於DMF (5 mL)。在溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(212 mg, 1.19 mmol)。混合物於室溫攪拌21小時。將反應溶液倒入水(10 mL)與鹽水(5 mL)之混合溶液中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈油狀物之標題化合物(204 mg, 52%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.54 (s, 9H), 6.42 (br s, 1H), 7.04 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.52 (m, 4H), 7.99-8.07 (m, 2H), 8.93 (br s, 1H).
(實施例22-c)N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例22-b)所獲得之(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯(45 mg, 0.116 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸
Figure 108123385-A0304-12-08
酯(31 mg, 0.151 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(13 mg, 0.0116 mmol)及磷酸鉀(74 mg, 0.348 mmol)溶於DMF(2 mL)，然後於90℃攪拌7.5小時。將反應溶液倒入水(5 mL)與鹽水(2 mL)之混合溶液中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至50：50)，獲得作為粗產物之[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯(8 mg, >17%)。 以與(實施例19-g)中相同方式，自所獲得之粗產物(8 mg, >0.0205 mmol)獲得作為粗產物之3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(6 mg, >100%)。 以與(實施例17-d)中相同方式，自所獲得之粗產物(6 mg, >0.0207 mmol)獲得呈固體之標題化合物(4 mg, 三步驟8%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：3.31 (s, 3H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.09 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 424.2 [M+H]+ .
實施例23 N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
Figure 02_image107
(實施例23-a)6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯 將由Bioorganic Med. Chem. Lett. 2017, 27, 4044-4050敘述的製造方法所獲得之6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(572 mg, 1.73 mmol)、胺甲酸第三丁酯(242 mg, 2.07 mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(293 mg, 0.6910 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(158 mg, 0.173 mmol)及第三丁醇鈉(381 mg, 3.97 mmol)溶於甲苯(10 mL)，並於室溫攪拌23小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)，獲得呈固體之標題化合物(541 mg, 85%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.53 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 6.56-6.77 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.09 (dt, J=9.5, 0.9 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H).
(實施例23-b)6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸 將(實施例23-a)所獲得之6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(346 mg, 0.942 mmol)溶於甲醇(2 mL)及THF(2 mL)。在溶液中添加5N NaOH水溶液(0.904 mL, 4.52 mmol)。將混合物於50℃攪拌18小時。在冷卻反應溶液至室溫之後，將1N HCl水溶液(4.52 mL, 4.52 mmol)及水(10 mL)添加至其中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得呈固體之標題化合物(233 mg, 63%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：1.51 (s, 9H) 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 8.06 (dd, J=9.6, 0.7 Hz, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 12.34 (br s, 1H).
(實施例23-c)[3-(二甲基胺甲醯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例23-b)所獲得之6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(50 mg, 0.141 mmol)、二甲胺(於四氫呋喃中之2.0M溶液)(0.084 mL, 0.170 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(32 mg, 0.170 mmol)、3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(23 mg, 0.170 mmol)及三乙胺(0.047 mL, 0.340 mmol)溶於DMF(2 mL)，並於室溫攪拌20小時。將反應溶液倒入水(10 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至80：20)，獲得呈油狀物之標題化合物(44 mg, 82%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.52 (s, 9H), 2.61 (br s, 3H), 3.10 (br s, 3H), 6.75-6.94 (m, 1H), 7.05 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 8.89 (br s, 1H).
(實施例23-d)N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺 以與(實施例19-g)中相同方式，自(實施例23-d)所獲得之[3-(二甲基胺甲醯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]胺甲酸第三丁酯(44 mg, 0.116 mmol)獲得作為粗產物之經去保護之胺基化合物(32 mg, >100%)。 以與(實施例17-d)中相同方式，自所獲得之粗產物(32 mg, >0.116 mmol)獲得呈固體之標題化合物(25 mg，二步驟52%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：2.69 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.97 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 4H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 2H), 8.97 (br s, 1H), 9.08-9.10 (m, 1H). LCMS (ES)：m/z 415.2 [M+H]+ , 829.4 [2M+H]+ .
實施例24 N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image109
(實施例24-a)(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯 將(實施例22-b)所獲得之(3-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯(76 mg, 0.196 mmol)、氰化鋅(48 mg, 0.411 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(22 mg, 0.0196 mmol)溶於DMF(2 mL)，然後於100℃加熱6小時。將水(10 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈固體之標題化合物(38 mg, 58%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.54 (s, 9H), 6.55-6.67 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.55 (m, 3H), 7.64 (dd, J=9.4, 0.8 Hz, 1H), 8.06-8.20 (m, 2H), 9.14 (br s, 1H).
(實施例24-b)N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例19-g)中相同方式，由(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯(38 mg, 0.114 mmol)獲得作為粗產物之經去保護之胺基化合物(27 mg, >100%)。 以與(實施例17-d)中相同方式，自所獲得之粗產物(27 mg, >0.119 mmol)獲得呈固體之標題化合物(10 mg，二步驟24%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.85 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.50-8.54 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.24-9.29 (m, 1H). LCMS (ES)：m/z 369.2 [M+H]+ .
實施例25 N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image111
(實施例25-a) 6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(6-Bromo-2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbaldehyde) 將6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(150 mg, 0.549 mmol)懸浮於乙腈(2 mL)。在懸浮液中添加(氯亞甲基)二甲基氯((chloromethylene)dimethylimium chloride)(84 mg, 0.659 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。將氯化銨飽和水溶液(4 mL)添加至其中，並將混合物於室溫攪拌1小時。將氯化銨飽和水溶液(10 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得呈固體之標題化合物(96 mg, 58%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：7.50-7.56 (m, 3H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 8.26-8.39 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
(實施例25-b)(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯 將(實施例25-a)所獲得之6-溴-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(96 mg, 0.319 mmol)溶於TFA(3 mL)。在溶液中添加三乙基矽烷(1.02 mL, 6.38 mmol)。混合物於室溫攪拌19小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至10：90)，獲得作為粗產物之6-溴-3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(98 mg, >100%)。 以與(實施例23-a)中相同方式，自所獲得之粗產物(98 mg, >0.341 mmol)獲得呈油狀物之標題化合物(64 mg，二步驟62%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.53 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 6.43 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.73-7.83 (m, 2H), 8.78 (br s, 1H).
(實施例25-c) N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例19-g)中相同方式，自(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺甲酸第三丁酯(64 mg, 0.198 mmol)獲得作為粗產物之去保護之胺基化合物(45 mg, >100%)。 以與(實施例17-d)中相同方式，自3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(45 mg, >0.202 mmol)獲得呈固體之標題化合物(6 mg，二步驟8%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：2.40 (s, 3H), 4.36 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.06 (dd, J=9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.50-8.53 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.96-8.99 (m, 1H). LCMS (ES)：m/z 358.2 [M+H]+ .
實施例26 N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image113
以與(實施例17-d)中相同方式，自Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. EP2762476, 2014, A1所述製造方法所獲得之3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(45 mg, 0.202 mmol)獲得呈固體之標題化合物(6 mg, 8%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.37 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.80 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.64 (dd, J=9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.50-8.54 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.96 (d, J=1.0 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 344.2 [M+H]+ .
實施例27 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image115
(實施例27-a) 6-溴-2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑 將4-溴-2-硝基苯甲醛(300 mg, 1.30 mmol)及3-(甲基磺醯基)苯胺(246 mg, 1.43 mmol)溶於2-丙醇(4 mL)，然後於80℃攪拌6小時。將三正丁基膦(0.975 mL, 3.92 mmol)添加至反應溶液。將混合物於80℃攪拌6小時。添加氯化銨飽和水溶液(20 mL)至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至60：40)，獲得呈固體之標題化合物(226 mg, 49%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.16 (s, 3H), 7.23 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H), 8.22-8.30 (m, 1H), 8.46-8.52 (m, 2H).
(實施例27-b) {2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}胺甲酸第三丁酯 以與(實施例23-a)中相同方式，自(實施例27-a)所獲得之6-溴-2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑(116 mg, 0.330 mmol)獲得呈固體之標題化合物(95 mg, 74%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.56 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.13 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H).
(實施例27-c) 2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-胺 以與(實施例19-g)中相同方式，自(實施例27-b)所獲得之{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}胺甲酸第三丁酯(95 mg, 0.245 mmol)獲得呈固體之標題化合物(68 mg, 97%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.14 (s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 6.66 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.20 (ddd, J=8.2, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 - 8.46 (m, 1H).
(實施例27-d) N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，自(實施例27-c)所獲得之2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-胺(68 mg, 0.237 mmol)獲得呈固體之標題化合物(14 mg, 14%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：3.34 (s, 3H), 4.37 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J=9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.38-8.45 (m, 1H), 8.49-8.54 (m, 2H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.15 (d, J=1.0 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 422.1 [M+H]+ , 843.2 [2M+H]+ .
實施例28 N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image117
(實施例28-a) 6-溴-3-甲基-2-苯基-2H-吲唑 將由RSC Adv. 2014, 4, 34232-34236所述製造方法所獲得之6-溴-2-苯基-2H-吲唑(100 mg, 0.366 mmol)溶於THF(3 mL)，然後冷卻至-78℃。將二異丙基胺化鋰(於正己烷-四氫呋喃中)(0.48 mL, 0.549 mmol)逐滴添加至反應溶液。將混合物於0℃攪拌30分鐘。再次冷卻至-78℃，將碘甲烷(0.068 mL, 1.10 mmol)添加至反應溶液。混合物於室溫攪拌1小時。將氯化銨飽和水溶液(10 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈固體之標題化合物(58 mg, 55%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：2.64 (s, 3H), 7.15 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.61 (m, 6H), 7.84-7.92 (m, 1H).
(實施例28-b)3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-胺 將(實施例28-a)所獲得之6-溴-3-甲基-2-苯基-2H-吲唑(58 mg, 0.202 mmol)、二苯甲酮亞胺(0.051 mL, 0.303 mmol)、碳酸銫(132 mg, 0.404 mmol)、乙酸鈀(II)(4 mg, 0.0202 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure 108123385-A0304-12-06
Figure 108123385-A0304-12-07
(17 mg, 0.0303 mmol)溶於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(1 mL)，然後於100℃加熱10小時。在冷卻反應溶液至室溫之後，將二氯甲烷(5 mL)添加至其中，並過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。添加THF(0.5 mL)及2N HCl溶液(0.5 mL)至殘餘物。混合物於室溫攪拌6.5小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)添加至反應溶液，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至90：10)，獲得呈固體之標題化合物(10 mg, 22%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：2.59 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 4H).
(實施例28-c)N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，自3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-胺(10 mg, 0.0448 mmol)獲得呈固體之標題化合物(14 mg, 87%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：2.59 (s, 3H), 4.37 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 8H), 8.45 (br s, 2H). LCMS (ES)：m/z 358.2 [M+H]+ .
實施例29 N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image119
(實施例29-a)6-溴-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑 以與(實施例27-a)中相同方式，自2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(239 mg, 1.43 mmol)獲得呈固體之標題化合物(313 mg, 62%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.40 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.70 (d, J=1.0 Hz,1H).
(實施例29-b)2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-胺 以與(實施例28-b)中相同方式，自(實施例29-a)所獲得之6-溴-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑(313 mg, 0.901 mmol)獲得呈固體之標題化合物(139 mg, 54%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.40 (s, 3H), 3.71 (td, J=4.7, 0.8 Hz, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.19 (td, J=4.7, 1.0 Hz, 2H), 6.60 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 1.0 Hz, 1H).
(實施例29-c)N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，自(實施例29-b)所獲得之2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-胺(109 mg, 0.384 mmol)獲得呈固體之標題化合物(120 mg, 75%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.40 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.43 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.53-8.56 (m, 2H), 8.70 (d, J=1.0 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 418.2 [M+H]+ .
實施例30 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image121
(實施例30-a)6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑 以與(實施例27-a)中相同方式，自間間甲氧苯胺(m-anisidine)(0.161 mL, 1.43 mmol)獲得呈固體之標題化合物(332 mg, 76%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.92 (s, 3H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.19 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H) ,7.40-7.44 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 8.39 (d, J=1.0 Hz, 1H).
(實施例30-b) 2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-胺 以與(實施例28-b)中相同方式，自(實施例30-a)所獲得之6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑(332 mg, 1.09 mmol)獲得呈油狀物之標題化合物(170 mg, 65%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.79-3.85 (br s, 2H) 3.89 (s, 3H) 6.59-6.66 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H).
(實施例30-c) N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，自(實施例30-b)所獲得之2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-胺(170 mg, 0.710 mmol)獲得呈固體之標題化合物(33 mg, 12%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.86 (s, 3H), 4.37 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 5.94 (br s, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.45 (d, J=4.7 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 374.2 [M+H]+ .
實施例31 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image123
以與(實施例17-d)中相同方式，自Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, 2, p. 1165-1168所述製造方法所獲得之2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(72 mg, 0.342 mmol)獲得呈固體之標題化合物(50 mg, 43%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.37 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.13 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 9.08 (br s, 1H), 9.25 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 345.2 [M+H]+ .
實施例32 N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image125
以與(實施例17-d)中相同方式，自2-苯基-1H-吲哚-5-胺(100 mg, 0.480 mmol)獲得呈固體之標題化合物(157 mg, 95%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.34 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.61 (t, J=6.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.44 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 2H), 11.35 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 343.2 [M+H]+ .
實施例33 N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image127
(實施例33-a)6-溴-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑 將4-溴-2-硝基苯甲醛(1.00 g, 4.35 mmol)、4-胺基-2-甲氧基吡啶(593 mg, 4.78 mmol)及乙酸(1.24 mL, 21.7 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(15 ml)，然後於90℃攪拌15小時。將氯化銨飽和水溶液(30 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至25：75)，獲得作為粗產物之1-(4-溴-2-硝基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲亞胺(468 mg, >32%)。 將所獲得之粗產物(468 mg, >1.39 mmol)及三正丁基膦(1.04 mL, 4.18 mmol)溶於2-丙醇(10 mL)，然後於80℃攪拌5小時。將氯化銨飽和水溶液(30 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70)，獲得呈固體之標題化合物(329 mg，二步驟25%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：4.02 (s, 3H), 7.20 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.46 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.0 Hz, 1H).
(實施例33-b) 6-溴-3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑 將(實施例33-a)所獲得之6-溴-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑(329 mg, 1.08 mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(158 mg, 1.19 mmol)溶於DMF(8 mL)，然後於80℃攪拌4小時。將氯化銨飽和水溶液(30 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈固體之標題化合物(307 mg, 84%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：4.03 (s, 3H), 7.19 (dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.35 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=5.7, 0.6 Hz, 1H).
(實施例33-c) [3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]胺甲酸第三丁酯 以與(實施例23-a)中相同方式，自(實施例33-b)所獲得之6-溴-3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑 (307 mg, 0.906 mmol)獲得呈固體之標題化合物(152 mg, 45%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.55 (s, 9H), 4.02 (s, 3H), 6.70 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.32 (dd, J=5.7, 0.6 Hz, 1H).
(實施例33-d)[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例33-c)所獲得之[3-氯-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]胺甲酸第三丁酯(97 mg, 0.259 mmol)及氰化鈉(199 mg, 3.88 mmol)溶於DMF(5 mL)，然後於120℃攪拌3小時。將氯化銨飽和水溶液(20 mL)添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至20：80)，獲得呈固體之標題化合物(67 mg, 71%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：1.55 (s, 9H), 4.03 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.27 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.70 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.36 (dd, J=5.7, 0.6 Hz, 1H).
(實施例33-e)N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例19-g)中相同方式，自(實施例33-d)所獲得之[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]胺甲酸第三丁酯(67 mg, 0.183 mmol)獲得作為粗產物之6-胺基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-3-甲腈(53 mg, >100%)。 以與(實施例17-d)中相同方式，自所獲得之粗產物(53 mg, >0.200 mmol)獲得呈固體之標題化合物(37 mg，二步驟50%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：3.97 (s, 3H), 4.37 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H) ,7.82 (dd, J=9.0, 0.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=5.5, 0.4 Hz, 1H), 8.48-8.55 (m, 2H), 9.18 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 400.2 [M+H]+ .
實施例34 N-(1-乙醯基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image129
(實施例34-a) 2-溴-5-硝基-1H-吲哚 在5-硝基吲哚啉-2-酮(15 g, 84 mmol)之1,2-二氯乙烷(300 mL)混合物中，添加POBr3 (23 g, 80 mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌0.5小時。然後將反應在90℃以下冷卻並以一次性加入咪唑(6.9 g, 101 mmol)。將混合物於90℃攪拌2小時。藉由冰水(200 mL)終止反應，然後以DCM(200 mL × 3)萃取。合併的有機相以鹽水(300 mL × 2)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並於真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1至3：1)，獲得呈固體之標題化合物(11 g, 46 mmol, 54%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 6.86 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.91 - 8.07 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.63 (br s, 1H).
(實施例34-b) 5-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在2-溴-5-硝基-1H-吲哚(6.0 g, 25 mmol)、苯基硼酸(6.1 g, 50 mmol)及K2 CO3 (6.9 g, 50 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(100 mL)及H2 O(10 mL)溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (1.8 g, 2.5 mmol)。混合物在真空下脫氣並以氮氣驅氣三次。將混合物在100℃攪拌12小時。反應混合物在減壓下濃縮以移除二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷。殘餘物以H2 O(100 mL)稀釋並以EA(100 mL × 3)萃取。以無水Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至3：1)，獲得呈固體之標題化合物(6.0 g, 14 mmol, 56%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.20 (s, 1H), 7.32 - 7.34 (m, 1H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.76 -7.78 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 12.30 (br s, 1H). LCMS (ES)：m/z 239 [M+H]+ .
(實施例34-c)5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 在5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(500 mg, 2.1 mmol)及DMAP (26 mg, 0.21 mmol)之THF(10 mL)溶液中，添加BoC2 O(0.92 g, 4.2 mmol)。將混合物於25℃攪拌2小時。將反應於真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=0：1至10：1)，獲得呈固體之標題化合物(500 mg, 1.5 mmol, 70%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 1.23 (s, 9H), 6.60 (s, 1H), 7.24 - 7.46 (m, 5H), 8.06-8.18 (m, 1H), 8.20 - 8.29 (m, 1H), 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1H).
(實施例34-d) 5-胺基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 在5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(300 mg, 0.89 mmol)之甲苯(10 mL)溶液中，添加Pd/C(50 mg)。懸浮液在真空下脫氣，並以H2 驅氣數次。將混合物在H2 (50 psi)下於40℃攪拌12小時。過濾反應混合物，並濃縮濾液。粗產物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1)，獲得呈油狀物之標題化合物(160 mg, 0.52 mmol, 58%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 1.19 (br s, 9H), 2.79 (br d, J=16.0 Hz, 1 H), 3.42 (br s, 2 H,), 3.40-3.59 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.50 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.18 (m, 4H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.67 (br s, 1H). LCMS (ES)：m/z 311 [M+H]+ .
(實施例34-e)2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 在5-胺基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.0 g, 3.2 mmol)及N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(1.1 g, 3.2 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(20 mL)溶液中，添加DIPEA(1.7 g, 13 mmol)。將混合物於60℃攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物以NaOH(2M, 50 mL)稀釋，然後以DCM(50 mL × 3)萃取。將合併的有機相以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。獲得呈油狀物之粗製標題產物(2.0 g, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。 LCMS (ES)：m/z 445 [M+H]+ .
(實施例34-f)N-(2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲鹽酸鹽(1/1) 在2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.5 g, 3.4 mmol)之EtOAc(10 mL)溶液中，添加HCl/EtOAc(4M, 10 mL)。將混合物於20℃攪拌1小時。反應在減壓下濃縮以獲得產物。獲得呈固體之粗製標題產物(1.1 g, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.32 - 3.38 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.61 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 5.23 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 4H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.87 (d, J=6.8 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 345 [M+H]+ (呈游離).
(實施例34-g) N-(1-乙醯基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在N-(2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲鹽酸鹽(1/1)(100 mg, 0.26 mmol)及DIPEA(135 mg, 1.1 mmol)及AcOH(32 mg, 0.53 mmol)之DMF(2 mL)溶液中，添加HATU(200 mg, 0.53 mmol)。將混合物於20℃攪拌1.5小時。過濾反應並在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由prep-HPLC純化(水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN)，獲得呈固體之標題化合物(62 mg, 0.16 mmol, 61%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 1.91 (s, 3H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.62 - 3.84 (m, 1H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.61 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 6.69 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.42 (m, 9H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.42 - 8.52 (m, 2H), 8.65 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 387 [M+H]+ .
實施例35 [2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
Figure 02_image131
(實施例35-a)(5-胺基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯 將2-苯基-1H-吲哚-5-胺(300 mg, 1.4 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)並冷卻至0℃。在溶液中添加氫化鈉(63 wt%分散在石蠟液中)(75 mg, 1.7 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。然後，添加溴乙酸甲酯(0.16 ml, 1.7 mmol)至其中，並將混合物於室溫攪拌20小時。添加氯化銨飽和水溶液至反應溶液，之後以乙酸乙酯萃取。然後，將萃取物以鹽水洗滌。濃縮有機相。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=20：80至100：0)，獲得呈油狀物之標題化合物(270 mg, 0.96 mmol, 67%)。 LCMS (ES)：m/z 281 [M+H]+ .
(實施例35-b) [2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯 以與(實施例17-d)中相同方式，使用實施例35-a所獲得之(5-胺基-2-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(210 mg, 0.75 mmol)獲得呈固體之標題化合物(64 mg, 0.15 mmol, 21%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.63 (s, 3H), 4.34 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.67 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 3H), 7.41-7.52 (m, 5H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50-8.54 (m, 3H). LCMS (ES)：m/z 415[M+H]+ .
實施例36 N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image133
(實施例36-a)2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚 在2-溴-5-硝基-1H-吲哚(500 mg, 2.07 mmol)之DMF(10 mL)溶液中，於0℃添加NaH(124 mg, 3.11 mmol, 60%純度)。將混合物於0℃攪拌0.5小時。然後，於0℃添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(432 mg, 3.11 mmol)。將混合物於60℃攪拌3小時。將反應以H2 O(20 mL)緩慢終止，並以EA(30 mL × 3)萃取。合併的有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=20：1至10：1至5：1)，獲得呈固體之標題化合物(550 mg, 1.84 mmol, 88.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.30 (s, 3H), 3.71 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J=5.6 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 298 [M+H]+ .
(實施例36-b)1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-1H-吲哚(530 mg, 1.77 mmol)、苯基硼酸(324 mg, 2.66 mmol)及K2 CO3 (490 mg, 3.54 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(10 mL)及H2 O(2 mL)混合物中，添加Pd(dppf)Cl2 (130 mg, 0.177 mmol)。混合物在真空下脫氣並以N2 驅氣三次。將混合物於80℃攪拌12小時。在真空下移除反應之有機溶劑，然後以H2 O(30 mL)稀釋，以EA(30 mL×3)萃取。合併的有機相以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1)，獲得呈固體之標題化合物(350 mg, 1.18 mmol, 66.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.23 (s, 3H), 3.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 6H), 8.11-8.22 (m, 1H), 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 297 [M+H]+ .
(實施例36-c)1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-胺 在1-(2-甲氧基乙基)-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(100 mg, 0.337 mmol)之THF(5 mL)溶液中，添加Pd/C(20 mg, 0.337 mmol)。懸浮液在真空下脫氣並以H2 驅氣數次。混合物在H2 下於25℃攪拌(15 psi) 2小時。過濾反應並在真空下濃縮。獲得呈固體之粗製標題產物(100 mg, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。 LCMS (ES)：m/z 267 [M+H]+ .
(實施例36-d)N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-胺(100 mg, 0.375 mmol)及N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(154 mg, 0.563 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(5 mL)溶液中，添加DIPEA(0.261 ml, 1.50 mmol)。將混合物於60℃攪拌1小時。反應在真空下濃縮。殘餘物以prep-HPLC純化(水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN)，獲得呈固體之標題化合物(32.0 mg, 0.794 mmol, 21.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.07 (s, 3H), 3.53 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.40 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.64 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.06-7.18 (m, 1H), 7.32 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.58 (m, 3H). LCMS (ES)：m/z 401 [M+H]+ .
實施例37 N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image135
(實施例37-a)2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚 在氫化鈉(60 wt%分散於石蠟液中)(3.3 g, 83 mmol)之DMF(50 mL)混合物中，於0℃在N2 氣體環境下添加2-溴-5-硝基-1H-吲哚(10 g, 41 mmol)之DMF(50 mL)溶液。將混合物於0℃攪拌30分鐘。然後添加MeI(3.1 ml, 50 mmol)。將混合物於25℃攪拌3小時。將混合物以H2 O(500 mL)稀釋，以EtOAc(500 mL × 3)萃取。將合併之EtOAc相以鹽水(500 mL × 1)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，PE/EtOAc=3：1)，獲得呈固體之2-溴-1-甲基-5-硝基-吲哚(10 g, 40 mmol, 97%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.84 (s, 3H), 6.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H).
(實施例37-b)3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-基)苯酚 在2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(500 mg, 1.96 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
Figure 108123385-A0304-12-01
硼
Figure 108123385-A0304-12-03
-2-基)苯酚(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)(431 mg, 1.96 mmol)及K2 CO3 (542 mg, 3.92 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(10 mL)及H2 O(1 mL)溶液中，添加Pd(dppf)Cl2 (143 mg, 0.196 mmol)。將混合物在真空中脫氣，並以N2 驅氣三次，並在100℃攪拌12小時。將反應冷卻至室溫。添加EtOAc(30 mL)及H2 O(30 mL)並分離各相。水相以EtOAc(30 mL × 3)萃取。合併之有機相以鹽水(60 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1至3：1)，獲得呈固體之標題化合物(400 mg, 1.30 mmol, 66.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 1H), 6.96 - 7.01 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01-8.13 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 269 [M+H]+ .
(實施例37-c)2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚 在3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-基)苯酚(380 mg, 1.23 mmol)之DMF(10 mL)溶液中，於0℃添加NaH(73.9 mg, 1.85 mmol, 60%純度)。將混合物於0℃攪拌0.5小時。然後，於0℃添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(257 mg, 1.85 mmol)。將混合物於0℃攪拌1.5小時。反應以H2 O(30 mL)終止，並以EA(30 mL × 3)萃取。將合併的有機相以Na2 SO4 乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，PE/EA=20：1至10：1至5：1)，獲得呈固體之標題化合物(350 mg, 1.07 mmol, 87.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.49 (s, 3H), 3.78 - 3.83 (m, 5H), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.00 - 7.13 (m, 3H), 7.36 - 7.46 (m, 2H), 8.16 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1H).
(實施例37-d)2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺 在2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(350 mg, 1.07 mmol)之THF(10 mL)溶液中，在N2 下添加Pd/C(100 mg)。懸浮液在真空下脫氣並以H2 驅氣數次。將混合物在H2 下於25℃攪拌(15 psi)2小時。過濾反應並在真空下濃縮。獲得呈油狀物之粗製標題化合物(350 mg, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 - 3.84 (m, 2H), 4.18 - 4.22 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 1H).
(實施例37-e)N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，使用(實施例37-d)所獲得之2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-吲哚-5-胺(350 mg, 1.18 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(205 mg, 0.470 mmol, 39.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.33 (s, 3H), 3.67 - 3.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.15 - 4.21 (m, 2H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.59-6.69 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 3H), 7.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.55 (m, 3H). LCMS (ES)：m/z 431 [M+H]+ .
實施例38 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image137
(實施例38-a)2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚 在2-溴-1-甲基-5-硝基-吲哚(500 mg, 1.96 mmol)及(3-甲基磺醯基苯基)硼酸(784 mg, 3.92 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(20 mL)及H2 O(5 mL)溶液中，添加Pd(PPh3 )4 (453 mg, 0.392 mmol)及K2 CO3 (1.22 g, 8.82 mmol)。混合物在N2 下於100℃攪拌12小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物以H2 O(30 mL)稀釋，並以EtOAc(20 mL × 3)萃取。合併的有機相以鹽水(15 mL × 3)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：1)，獲得呈黃色固體之標題化合物(800 mg, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。 LCMS (ES)：m/z 332 [M+H]+ .
(實施例38-b)2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺 在2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(500 mg, 1.51 mmol)之THF(12 mL)及MeOH(12 mL)溶液中，添加Pd/C(50 mg)。將混合物在H2 (15 psi)下於25℃攪拌10小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由prep-HPLC純化(鹼性條件)，獲得呈固體之標題化合物(150 mg, 0.499 mmol, 33.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.04 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.12 (1小時，d, J=8.4 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.82-7.91 (1H, m), 8.01 (1H, t, J=1.6 Hz).
(實施例38-c)N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，使用(實施例38-b)所獲得之2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺(150 mg, 0.499 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(192 mg, 0.441 mmol, 88.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.33 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.61 - 6.69 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.84 (m, 2H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 8.05 - 8.13 (m, 1H), 8.48 - 8.57 (m, 3H). LCMS (ES)：m/z 435 [M+H]+ .
實施例39 N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image139
(實施例39-a)甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚 在烘箱乾燥的舒倫克(schlenk)燒瓶中添加2-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(300 mg, 1.18 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(563 mg, 1.53 mmol)、Pd(PPh3 )4 (68.0 mg, 0.588 mmol)、LiCl(100 mg, 2.35 mmol)、CuI(22.4 mg, 0.118 mmol)及PPh3 (308 mg, 1.18 mmol)。然後添加DMF(5 mL)，並在氮氣體環境下脫氣，然後於100℃加熱12小時，將10 mL THF添加至反應混合物，將其於25℃攪拌10分鐘。然後將混合物過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由與H2 O(10 mL)、乙酸乙酯(20 mL)及MeOH(20 mL)研製而純化，獲得呈固體之標題化合物(120 mg, 0.332 mmol, 28.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.13 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 8.12 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=5.2 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 254 [M+H]+ .
(實施例39-b)甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺 在甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚(120 mg, 0.332 mmol)之THF(30 mL)混合物中添加Pd/C(25 mg)。將混合物在H2 (50 psi)下於30℃攪拌2小時。過濾混合物並在真空中濃縮。殘餘物藉由prep-TLC純化(DCM/EtOAc=5：1)，獲得呈固體之標題化合物(50.0 mg, 0.201 mmol, 60.8%產率)。 LCMS (ES)：m/z 224 [M+H]+ .
(實施例39-c)N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-胺(50.0 mg, 0.201 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(5 mL)溶液中，添加(吡啶-4-基甲基)胺甲酸4-硝基苯酯(102 mg, 0.302 mmol)及DIPEA(0.140 ml, 0.806 mmol)。將混合物於60℃攪拌2小時。形成大量沉澱物。將混合物濃縮。混合物藉由prep-HPLC純化(TFA)。純化後，以NaHCO3 水溶液中和所欲產物(TFA鹽)，獲得呈固體之標題化合物(33.3 mg, 0.0910 mmol, 45.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.02 (s, 3H), 4.35 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.66 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 2H), 8.49 - 8.56 (m, 3H), 8.69 (dt, J=4.4, 1.6 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 358 [M+H]+ .
實施例40 N-{1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image141
(實施例40-a)1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(300 mg, 1.26 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於0℃添加NaI(18.9 mg, 0.126 mmol)、NaH(50.4 mg, 1.26 mmol, 60%純度)及2-(氯甲基)-1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(172 mg, 1.26 mmol)。將混合物於90℃攪拌12小時。將反應混合物分配於H2 O(20 mL)與AcOEt(20 mL)之間。分離有機相，以鹽水(15 mL × 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至3：1)，獲得呈油狀物之標題化合物(30.0 mg, 0.0887 mmol, 7.04%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 3.11-3.19 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.54-3.69 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.24-4.41 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.49-7.61 (m, 5H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H).
(實施例40-b) 1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-胺 在1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(30 mg, 0.89 mmol)之EtOAc(3 mL)溶液中，添加Pd/C(20 mg)。將混合物脫氣並以H2 回充3次。將混合物於25℃攪拌10小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，獲得呈固體之標題化合物(23 mg, 0.075 mmol, 84%產率)。 LCMS (ES)：m/z 309 [M+H]+ .
(實施例40-c) N-{1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例17-d)中相同方式，使用1-[(1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-胺(23 mg, 0.075 mmol)的溶液，獲得呈固體之標題化合物(13 mg, 0.028 mmol, 37%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.03-3.13 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.46-3.65 (m, 3H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 5.08-5.17 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.43-7.55 (m, 7H), 8.51-8.58 (m, 2H). LCMS (ES)：m/z 443 [M+H]+ .
實施例41 N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲醯胺
Figure 02_image143
(實施例41-a)N,N-二甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲醯胺 在5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(300 mg, 1.26 mmol)之DMF (2 mL)溶液中，於0℃添加NaH(60 mg, 1.50 mmol, 60%純度)及N,N-二甲基胺甲醯氯(140 mg, 1.30 mmol)。將混合物於60℃攪拌16小時。將反應混合物分配於H2 O(20 mL)與EtOAc(20 mL)之間。分離有機相，以鹽水(15 mL × 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至1：1)，獲得呈油狀物之標題化合物(50 mg, 0.162 mmol, 12.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 2.61 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 3H), 8.21 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H).
(實施例41-b) 5-胺基-N,N-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲醯胺 在N,N-二甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲醯胺(50 mg, 0.16 mmol)之THF(3 mL)溶液中，添加Pd/C(20 mg)。將混合物脫氣，並以H2 回充3次。將混合物在H2 (15 psi)下於25℃攪拌6小時。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(40 mg, 0.14 mmol, 89%產率)。 LCMS (ES)：m/z 280 [M+H]+ .
(實施例41-c) N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲醯胺 以與(實施例17-d)中相同方式，使用(實施例41-b)所獲得之5-胺基-N,N-二甲基-2-苯基-1H-吲哚-1-甲醯胺(40 mg, 0.14 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(11 mg, 0.027 mmol, 19%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 2.64 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 6H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46-8.53 (m, 2H). LCMS (ES)：m/z 414 [M+H]+ .
實施例42 N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image145
(實施例42-a)甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(300 mg, 1.26 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於0℃添加NaH(75.6 mg, 1.89 mmol, 60%純度)。將混合物於0℃攪拌0.5小時。然後添加碘甲烷(357 mg, 2.52 mmol)。將混合物於20℃攪拌1.5小時。反應藉由H2 O(20 mL)終止，然後以EA(30 mL×3)萃取。以無水Na2 SO4 乾燥合併的有機相，過濾並在真空中濃縮。將粗產物懸浮於EA(10 mL)，並藉由過濾收集，獲得呈固體之標題化合物(270 mg, 1.07 mmol, 85.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.84 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.47 - 7.60 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H).
(實施例42-b)甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(100 mg, 0.396 mmol)之EtOAc(5 mL)溶液中，在N2 下添加Pd/C(20 mg, 10%純度)。將懸浮液在真空下脫氣，並以H2 驅氣數次。混合物於20℃在H2 (15 psi)下攪拌2小時。過濾反應並在真空中濃縮以獲得呈油狀物之粗製標題化合物(80 mg, 粗製)，其未進一步純化而使用於下一步驟。 LCMS (ES)：m/z 223 [M+H]+ .
(實施例42-c)N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在甲基-5-硝基-2-苯基-1H-吲哚(80 mg, 0.36 mmol)及N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(0.12 g, 0.36 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(5 mL)溶液中，添加DIPEA(0.25 ml, 1.4 mmol)。將混合物於60℃攪拌1小時。反應在減壓下濃縮，獲得殘餘物。粗產物懸浮於EA(10 mL)，並藉由過濾收集，獲得呈固體之標題化合物(99 mg, 0.28 mmol, 77%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.72 (s, 3H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.69 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.61 (m, 2H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.57 (m, 3H). LCMS (ES)：m/z 357 [M+H]+ .
實施例43 N-[(1,3-
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲
Figure 02_image147
以與(實施例1-d)中相同方式，自3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺 (40 mg, 0.191 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(22 mg, 35%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)：4.41 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J=5.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9.0, 0.6 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.96 (d, J=1.0 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 334.2 [M+H]+ .
實施例44 N-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image149
以與(實施例27-a)、(實施例23-a)、(實施例19-g)及(實施例17-d)中相同方式，自3-(二氟甲氧基)苯胺(0.177 mL, 1.43 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(50 mg, 四步驟20%)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ (ppm)： 4.30 - 4.41 (m, 2 H), 6.82 (t,J =6.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd,J =9.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.43 (m, 4 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.94 (ddd,J =8.2, 2.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.48 - 8.56 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 9.00 - 9.06 (m, 1 H). LCMS (ES)：m/z 410 [M+H]+ .
實施例45 N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image151
(實施例45-a)2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮 在3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.93 g, 11.6 mmol)及5-溴-2-甲基-吡啶(2.0 g, 11.6 mmol)之THF(20 mL)溶液中，於0℃添加LiHMDS (1M, 11.6 ml, 11.6 mmol)。將混合物於25℃攪拌16小時。藉由添加NH4 Cl飽和溶液(30 mL)終止反應混合物，並以EtOAc(20 mL × 3)萃取。合併之有機相以鹽水(30 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析在矽膠上純化(PE/EtOAc=0至20：1)，獲得呈油狀物之標題化合物(1.35 g, 4.19 mmol, 產率：36.0%)。 LCMS (ES)：m/z 305 [M+H]+ .
(實施例45-b)N-[(1Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)亞乙基]羥胺 在2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.35 g, 4.19 mmol)之MeOH(15 mL)溶液中，於25℃添加NaOH(6.70 g, 16.76 mmol, 4.41 mL, 10%純度水溶液)。當添加固體羥胺鹽酸鹽(1.46 g, 20.95 mmol)時，將所產生之溶液激烈攪拌。將混合物加熱至80℃ 2小時。濃縮混合物。將所產生之固體溶於30 mL EtOAc，以水(20 mL × 2)洗滌，乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由管柱層析在矽膠上純化(1000 網目矽膠，PE/EtOAc=3：1)，獲得呈固體之標題化合物(1.0 g, 3.11 mmol, 產率：74.3%)。1 HNMR：(400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.87 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d,J= 2.4 Hz, 1H).
(實施例45-c)N-[1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲亞胺 在N-[(1Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)亞乙基]羥胺(1.0 g, 3.11 mmol)之DCM(15 mL)溶液中，於25℃添加TEA(1.26 g, 12.5 mmol, 1.73 ml)。當於0℃添加TFAA (0.78 g, 3.74 mmol, 0.52 ml)，將所產生之溶液激烈攪拌。將混合物於30℃攪拌1小時。將混合物倒入水(20 mL)中並攪拌10分鐘。水相以乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。合併之有機相以鹽水(20 mL)洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析在矽膠上純化(1000網目矽膠，PE/EtOAc=3：1)，獲得呈固體之標題化合物(0.80 g, 2.64 mmol, 產率：84.8%)。1 HNMR：(400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.98 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.73 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d,J= 2.4 Hz, 1H).
(實施例45-d)6-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶 在N-[1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲亞胺(0.75 g, 2.47 mmol)之DME(20 mL)溶液中，添加FeCl2 . 4H2 O (39.0 mg, 0.247 mmol)。將所產生之溶液於75℃攪拌2小時。過濾混合物並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析在矽膠上純化 (100網目矽膠，PE/EtOAc=10：1)，獲得呈固體之標題化合物(0.50 g, 1.65 mmol, 產率：66.7%)。1 H NMR：(400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 8.55-8.56 (m, 1H). LCMS (ES)：m/z 302 [M+H]+ .
(實施例45-e)N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1,1-二苯基甲亞胺 在烘箱乾燥的舒倫克燒瓶中，添加6-溴-2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶(0.30 g, 0.99 mmol)、二苯基甲亞胺(0.219 g, 1.19 mmol)、Pd(OAc)2 (22.2 mg, 0.0990 mmol)、BINAP (92.4 mg, 0.148 mmol)及Cs2 CO3 (0.967 g, 2.97 mmol)。然後添加甲苯(3 mL)，並在氮氣體環境下脫氣，然後於110℃加熱8小時。過濾混合物並在真空中濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(0.30 g, 粗製)，其直接使用於下一步驟。 LCMS (ES)：m/z 404 [M+H]+ .
(實施例45-f) 2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺 在N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1,1-二苯基甲亞胺(0.30 g, 0.74 mmol)之THF(5 mL)混合物中，添加HCl(2M, 1.20 ml)。然後將混合物於30℃攪拌1小時。過濾混合物並在真空中濃縮。殘餘物藉由prep-TLC在矽膠板上純化(PE/EtOAc=1：1)，獲得呈固體之標題化合物(0.10 g, 0.42 mmol, 56%產率)。 LCMS (ES)：m/z 240 [M+H]+ .
(實施例45-g)N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(0.10 g, 0.42 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(5 mL)溶液中，添加(吡啶-4-基甲基)胺甲酸4-硝基苯酯(0.15 g, 0.54 mmol)及DIPEA(0.29 ml, 1.7 mmol,)。將混合物於60℃攪拌12小時。混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由prep-HPLC純化(FA)，獲得呈固體之標題化合物(53 mg, 0.13 mmol, 產率：32%)。1 H NMR：(400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 3.74 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.95 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.28 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 8.35 (d,J= 5.2 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 374 [M+H]+ .
實施例46 N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image153
(實施例46-a)1-異丁基-5-硝基-吲唑 將5-硝基吲唑(0.50 g, 3.1 mmol)、碘異丁烷(0.68 g, 3.7 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，並冷卻至0℃。在溶液中添加氫化鈉(63 wt%分散於石蠟液中)(0.14 g, 3.7 mmol)。將混合物於0℃攪拌4小時。添加氯化銨飽和水溶液(3 mL)至其中。然後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(AcOEt：己烷=5：95至35：65)，獲得呈固體之標題化合物(0.41 g, 61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 2.37 (dt, J=13.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 7.46 (dt, J=9.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 8.73 - 8.75 (m, 1 H).
(實施例46-b)1-異丁基吲唑-5-胺 將(實施例46-a)所獲得之1-異丁基-5-硝基-吲唑(0.41 g, 1.9 mmol)溶於乙醇(3 mL)及乙酸乙酯(3 mL)。在溶液中添加10% Pd/C(50%濕)(50 mg)。反應容器以氫氣驅氣後，將混合物於室溫攪拌4小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下濃縮濾液以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=30：70至75：25)，獲得呈固體之標題化合物(0.35 g, 100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.25 - 2.37 (m, 1 H), 3.59 (br s, 2 H), 4.10 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.91 - 6.94 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H).
(實施例46-c)N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例46-b)所獲得之1-異丁基吲唑-5-胺(80 mg, 0.42 mmol)及(參考實施例1)所獲得之(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸酯(0.14 g, 0.50 mmol)懸浮於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(2 mL)。在懸浮液中添加N,N-二異丙胺(0.11 mL, 0.85 mmol)。將混合物於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應溶液倒入水(30 mL)中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。添加少量之乙酸乙酯至其中。然後，藉由過濾收集沉澱固體並以二乙基醚洗滌，獲得呈固體之標題化合物(98 mg, 72%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 0.83 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.14 - 2.24 (m, 1 H), 4.15 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.34 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 6.69 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 3 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.92 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.48 - 8.53 (m, 2 H), 8.64 (br s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 324 [M+H]+ .
實施例47 N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image155
(實施例47-a)7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮 在2-溴-2-苯基-乙酸甲酯(2.0 g, 8.73 mmol)及2-胺基-5-硝基-苯酚(1.35 g, 8.73 mmol)之DMF(20 mL)溶液中，添加K2 CO3 (2.41 g, 17.5 mmol)。將混合物於80℃攪拌2小時。反應混合物以H2 O(100 mL)稀釋，然後以AcOEt(100 mL × 3)萃取。合併的有機相以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10：1至5：1)，獲得呈固體之標題化合物(0.80 g, 2.96 mmol, 34%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 5.96 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 5H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 11.60 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 269 [M-H]- .
(實施例47-b)7-胺基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮 在7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮(800 mg, 2.96 mmol)之EtOAc(10 mL)溶液中，在N2 下添加Pd/C(100 mg)。懸浮液在真空下脫氣並以H2 驅氣數次。混合物在H2 (15 psi)下於25℃攪拌1小時。過濾反應並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=5：1至3：1)，獲得呈固體之標題化合物(500 mg, 2.08 mmol, 70.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.89 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.12-6.18 (m, 1H), 6.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.44 (m, 5H), 10.51 (s, 1H).
(實施例47-c) N-(3-側氧-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在7-胺基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮(0.50 g, 2.1 mmol)及N-(4-吡啶基甲基)胺甲酸(4-硝基苯基)酯(0.84 g, 2.5 mmol)之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(10 mL)溶液中，添加DIPEA(0.81 g, 6.2 mmol)。將混合物於60℃攪拌2小時。過濾反應以獲得固體，並以乙酸乙酯(10 mL × 2)洗滌。獲得標題外消旋產物(0.50 g, 1.3 mmol, 64%產率)。將所獲得之外消旋化合物藉由超臨界流體層析(SFC)分離，提供分別呈固體之較極性之標題化合物(第一峰, 0.21 g, 0.56 mmol, 27%產率)及較小極性之標題化合物(第二峰, 0.24 g, 0.64 mmol, 31%)。 超臨界流體層析(SFC)條件如下：「AD-3S_3_40_3ML 管柱：Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 um；移動相：含40%甲醇(0.05% DEA)之CO2 ；流速：3 mL/min；波長：220 nm」1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.30 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 4H), 8.41 - 8.55 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
(實施例47-d)N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲>第一峰> 在N-(3-側氧-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲(第一峰, 100 mg, 0.27 mmol)之THF(5 mL)溶液中，於0℃添加BH3 -Me2 S(10 M, 0.27 ml, 2.7 mmol)。將混合物在N2 下於25℃攪拌12小時。藉由飽和NH4 Cl(30 mL)終止反應，然後以AcOEt(30 mL × 3)萃取。將合併的有機相以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由prep-HPLC純化(水(0.04% NH3 H2 O)-ACN)，獲得呈固體之標題化合物(41 mg, 0.11 mmol, 39%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.07 - 3.22 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.89-5.10 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.75 (m, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.47 (m, 5H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.8 Hz, 2H).
(實施例47-e)N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲>第二峰> 在N-(3-側氧-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲(第二峰, 100 mg, 0.27 mmol)之THF(5 mL)溶液中，於0℃添加BH3 -Me2 S(10M, 0.27 ml, 2.7 mmol)。將混合物在N2 下於25℃攪拌12小時。藉由飽和NH4 Cl(30 mL)終止反應，然後以AcOEt(30 mL×3)萃取。將合併的有機相以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由prep-HPLC純化(水(0.04% NH3 H2 O)-ACN)，獲得呈固體之標題化合物(52 mg, 0.13 mmol, 49%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.06 - 3.19 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 4.41 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.93-5.05 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.73 (m, 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.46 (m,5H), 7.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.8 Hz, 2H).
實施例48 N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image157
(實施例48-a)4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮 將實施例47-a所獲得之7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮(0.35 g, 1.3 mmol)及碳酸銫(0.92 mg, 2.6 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。在溶液中添加2-溴乙基甲基醚(0.18 ml, 1.9 mmol)。混合物於室溫攪拌12小時。將水添加至反應溶液，之後以乙酸乙酯萃取。濃縮有機相。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=20：80至50：50)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.20 g, 0.61 mmol, 47%)。
(實施例48-b)4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤 將實施例48-a所獲得之4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-3(4H)-酮(0.10 g, 0.30 mmol)溶於THF(8 mL)。在溶液中添加1.0M硼烷-四氫呋喃複合物之THF(0.50 ml, 0.50 mmol)溶液。將混合物於室溫攪拌10小時。添加少量之甲醇及水至反應溶液，之後以乙酸乙酯萃取。濃縮有機相。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=20：80至50：50)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.061 g, 0.19 mmol, 64%)。 LCMS (ES)：m/z 315 [M+H]+ .
(實施例48-c)4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-胺 將實施例48-b所獲得之4-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤(61 mg, 0.19 mmol)溶於甲醇(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)。在溶液中添加10%鈀碳(M)，濕性(60 mg)。混合物在氫氣體環境下於室溫攪拌5小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至75：25)，獲得呈油狀物之標題化合物(51 mg, 0.18 mmol, 92%)。 LCMS (ES)：m/z 285 [M+H]+ .
(實施例48-d)N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與實施例17-d中相同方式，使用實施例48-c所獲得之4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-7-胺(0.051 g, 0.18 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(0.035 g, 0.47 mmol, 47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 3.32 (s, 3H), 3.38-3.57 (m, 6H), 4.42 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.00 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H), 8.51 (t, J=2.9 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 419 [M+H]+ .
實施例49 2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺
Figure 02_image159
(實施例49-a)2-(2-氯苯基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤 以與實施例47-a及實施例47-d中相同方式，使用溴(2-氯苯基)乙酸甲酯(1.8 ml, 11 mmol)獲得標題化合物(1.43 g, 4.9 mmol)。
(實施例49-b)2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-硝基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺 將實施例49-a所獲得之2-(2-氯苯基)-7-硝基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤(100 mg, 0.344 mmol)懸浮於丙酮(10 mL)。在懸浮液中添加碳酸銫(400 mg, 1.2 mmol)。將混合物於50℃加熱以製備均質溶液。然後，將異氰酸乙酯(100 mg, 1.4 mmol)添加至其中，並將混合物於50℃攪拌2小時。濃縮反應溶液。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=20：80至50：50)，獲得呈油狀物之標題化合物(130 mg, 0.36 mmol, 100%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H), 3.24-3.39 (m, 3H), 4.50 (dd, J=13.4, 2.7 Hz, 1H), 5.07 (brs, 1H), 5.54 (dd, J=8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.62 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H).
(實施例49-c)7-胺基-2-(2-氯苯基)-N-乙基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺 在實施例49-b所獲得之2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-硝基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺(130 mg, 0.36 mmol)中添加水(1 mL)、THF(8 mL)、氯化銨(60 mg, 1.0 mmol)及鋅(110 mg, 1.7 mmol)。將混合物於90℃攪拌2小時。濾除不溶物。然後，濃縮反應溶液。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=50：50至100：0)，獲得呈油狀物之標題化合物(65 mg, 0.20 mmol, 56%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H), 3.10-3.36 (m, 3H), 4.51 (dd, J=13.7, 2.9 Hz, 1H), 5.19 (brs, 1H), 5.50 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H). LCMS (ES)：m/z 332 [M+H]+ .
(實施例49-d)2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺 以與實施例17-d中相同方式，使用實施例49-c所獲得之7-胺基-2-(2-氯苯基)-N-乙基-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
𠯤-4-甲醯胺(65 mg, 0.20 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(30 mg, 0.064 mmol, 33%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.99-3.07 (m, 2H), 3.49 (dd, J=13.7, 7.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=13.7, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.9 Hz, 2H), 5.40 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.87 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 1H), 8.50 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H). LCMS (ES)：m/z 466 [M+H]+ .
實施例50 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲醯胺
Figure 02_image161
(實施例50-a)6-[(二苯基亞甲基)胺基]-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯 在6-溴-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯(0.50 g, 2.0 mmol)之甲苯(20 mL)溶液中添加二苯甲酮亞胺(0.50 ml, 2.9 mmol)、碳酸銫(1.1g, 2.9 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
Figure 108123385-A0304-12-06
Figure 108123385-A0304-12-07
、(0.24 g, 0.39 mmol)及乙酸鈀(II)(53 mg, 0.20 mmol)。將混合物在100℃攪拌12小時。濃縮反應溶液。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(乙酸乙酯：己烷=0：100至70：30)，獲得呈固體之標題化合物(0.59 g, 1.7 mmol, 85%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 4.04 (s, 3H), 6.85 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 3H), 7.77-7.87 (m, 3H). LCMS (ES)：m/z 357 [M+H]+ .
(實施例50-b) 6-胺基-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯-鹽酸鹽(1/1) 將實施例50-a所獲得之6-[(二苯基亞甲基)胺基]-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯(0.59 g, 1.7 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)。在溶液中添加含4M氯化氫之二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(1.0 ml, 4.0 mmol)。將混合物於室溫攪拌12小時。濃縮反應溶液。藉由添加乙酸乙酯將所獲得之殘餘物稀釋。然後，藉由過濾收集沉澱固體。以乙酸乙酯及己烷洗滌固體，獲得呈固體之標題化合物(0.25 g, 1.1 mmol, 66%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 3.96 (s, 3H), 6.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H). LCMS (ES)：m/z 193 [M+H]+ (呈游離).
(實施例50-c)6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯 以與實施例17-d中相同方式，使用實施例50-b所獲得之6-胺基-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯-鹽酸鹽(1/1)(180 mg, 0.79 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(180 mg, 0.55 mmol, 70%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 4.05 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.29 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.9 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 327 [M+H]+ .
(實施例50-d)6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸 將實施例50-c所獲得之6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸甲酯(155 mg, 0.48 mmol)溶於甲醇(10 mL)及THF(3 mL)。在溶液中添加1 mol/l氫氧化鈉溶液(2 mL)。將混合物於室溫攪拌15小時。藉由添加1N鹽酸中和反應溶液，然後在減壓下濃縮。使用水藉由過濾收集沉澱固體，獲得呈固體之標題化合物(139 mg, 0.15 mmol, 94%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 4.33 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.4, 1.5 Hz, 2H), 9.14 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
(實施例50-e)N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲醯胺 將實施例50-d所獲得之6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸(19 mg, 0.061 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。在溶液中添加二乙胺(0.015 ml, 0.12 mmol)、DIPEA(0.035 ml, 0.24 mmol)及HATU (37 mg, 0.12 mmol)。將混合物於室溫攪拌12小時。濃縮反應溶液。所獲得之殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(NH+SiO2 二氧化矽，乙酸乙酯：甲醇=100：0至75：25)，獲得呈固體之標題化合物(4.6 mg, 0.022 mmol, 21%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ (ppm) 1.24 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.58 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.23 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.9 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 368 [M+H]+ .
實施例51 N-(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image163
(實施例51-a)2-碘-5-硝基苯酚 在2-胺基-5-硝基-苯酚(3.0 g, 19.5 mmol)之30% H2 SO4 (60 mL)與DMSO(60 mL)混合物的溶液中，在5℃下逐滴添加NaNO2 (2 g, 29.5 mmol)之H2 O(10 mL)溶液。於5℃攪拌0.5小時之後，在反應混合物中於室溫逐滴添加碘化鉀(9.7 g, 58.5 mmol)之H2 O(10 mL)溶液。於室溫攪拌隔夜後，將反應混合物分配於EA(100 mL)與10% NaHSO3 (100 mL)之間。然後以醚(200 mL)萃取水相。合併有機相，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(DCM)，提供呈固體之標題化合物(3.75 g, 產率72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 11.36 (s, 1H), 7.99 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H).
(實施例51-b) 6-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃 在2-碘-5-硝苯酚(2.76 g, 10.4 mmol)之ACN(100 mL)溶液中，添加乙炔苯(3.18 g, 31.2 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (702 mg, 1 mmol)、CuI (198 mg, 1 mmol)及TEA(10.5 g, 104 mmol)。在N2 氣體環境下於60℃攪拌隔夜後，反應混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化(含ACN之水，10%至95%，60分鐘)，獲得呈固體之標題化合物(2.17 g, 產率87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.57 (s, 1H), 8.19 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.90 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H).
(實施例51-c) 2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-胺 在6-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃(1 g, 4.2 mmol)之EA(100 mL)溶液中，添加10% Pd/C(444 mg, 0.4 mmol)。在氣球H2 氣體環境下於室溫攪拌隔夜後，將反應混合物過濾。於真空中濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化(含ACN之水，5%至95%，60分鐘)，獲得呈固體之標題化合物(70 mg, 產率8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 7.39-7.29 (m, 5H), 6.82 (dd,J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.09-6.07 (m, 2H), 5.69 (dd,J= 9.2, 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3,46 (dd,J= 15.2, 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd,J =15.2, 7.6 Hz, 1H).
(實施例51-d)(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)胺甲酸苯酯 在2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-胺(130 mg, 0.61 mmol)之DCM (5 mL)溶液中，添加氯甲酸苯酯(233 mg, 1.2 mmol)及TEA(185 mg, 1.8 mmol)。於室溫攪拌隔夜後，將反應混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE/EA=3：1)以獲得粗製標題化合物，其未進一步純化而使用於下一步驟。
(實施例51-e)N-(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 在(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)胺甲酸苯酯(66 mg, 0.2 mmol)之ACN (10 mL)溶液中，添加4-胺甲基吡啶(65 mg, 0.6 mmol)及TEA(61 mg, 0.6 mmol)。將反應混合物於80℃攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物稀釋於H2 O (10 mL)並以EA(10 mL × 3)萃取。合併的有機相以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由pre-HPLC純化，獲得呈固體之標題化合物(31 mg, 產率45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ (ppm) 8.65 (s, 1H), 8.50 (d,J =5.6 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 7H), 7.10 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd,J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (t,J =6.0 Hz, 1H), 5.78 (dd,J =9.6, 7.6 Hz, 1H), 4.32 (d,J =6.0 Hz, 2H), 3.57 (dd,J =15.2, 9.2 Hz, 1H), 3.00 (dd,J= 15.2, 7.6 Hz, 1H). MS：m/z 346.1 (M+H)+ .
實施例52 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image165
(實施例52-a) 5-溴-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯酚 將[(3-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯(771 mg, 3.0 mmol)及4-溴-2-羥基-苯甲醛(500 mg, 2.5 mmol)溶於THF(13 mL)。在溶液中添加第三丁醇鉀(586 mg, 5.2 mmol)。將混合物於室溫攪拌4小時。藉由添加1N HCl將反應溶液之pH調整至約4，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得標題化合物(514 mg, 68%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：3.85 (s, 3 H), 6.83 (dd, J=8.50, 1.70 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 4 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.30 Hz, 1 H).
(實施例52-b)6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃 將(實施例52-a)所獲得之5-溴-2-[(E)-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯酚(200 mg, 0.66 mmol)溶於THF(4 mL)。在冰冷卻下，於溶液中添加約0.9 mol/L硼烷-四氫呋喃複合物之THF(1.6 mL, 1.4 mmol)溶液。混合物於室溫攪拌2小時。在冰冷卻下，將30%過氧化氫水溶液(372 μL, 3.3 mmol)及5N氫氧化鈉溶液(655 μL, 3.3 mmol)添加至反應溶液。將混合物於40℃攪拌1小時。將硫代硫酸鈉飽和水溶液及水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得粗產物(191 mg)。 將所獲得之粗產物(190 mg)溶於THF(12 mL)。在冰冷卻下，於溶液中添加三苯基膦(231 mg, 0.88 mmol)及偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯(207 mg, 0.88 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=1：99至15：85)，獲得標題化合物(46 mg, 26%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：3.14 (dd, J=15.86, 8.05 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J=15.86, 9.52 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 5.76 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 6.82 - 7.07 (m, 6 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H).
(實施例52-c)[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例52-b)所獲得之6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃(46 mg, 0.151 mmol)溶於甲苯(2 mL)。在溶液中添加胺甲酸第三丁酯(31 mg, 0.26 mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(37 mg, 0.087 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(20 mg, 0.022 mmol)及第三丁醇鈉(48 mg, 0.50 mmol)。將混合物於室溫攪拌3小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=1：99至15：85)，獲得標題化合物(46 mg, 90%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.52 (s, 9 H), 3.12 (dd, J=15.50, 7.93 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J=15.38, 9.27 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 5.73 (t, J=8.66 Hz, 1 H), 6.42 (br s, 1 H), 6.78 - 7.11 (m, 6 H), 7.19 - 7.34 (m, 1 H). LCMS (ES)：m/z 286 [M+H-tBu]+ .
(實施例52-d) 2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-胺 將(實施例52-c)所獲得之[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]胺甲酸第三丁酯(43 mg, 0.13 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)。在溶液中添加TFA(0.5 mL)。將混合物於室溫攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至5：95)以獲得粗製標題化合物。
(實施例52-e) N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例52-d)所獲得之2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-胺的粗產物(0.13 mmol)溶於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(1.5 mL)。在溶液中添加三乙胺(53 μL, 0.38 mmol)及[(吡啶-4-基)甲基]胺甲酸4-硝基苯酯(38 mg, 0.14 mmol)。將混合物於90℃攪拌2小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，甲醇：二氯甲烷=2：98至3：97)，獲得標題化合物(35 mg, 77%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：3.16 (dd, J=15.90, 8.10 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J=15.62, 9.27 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.45 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 5.22 - 5.33 (m, 1 H), 5.75 (t, J=8.66 Hz, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 6.78 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 8.27 - 8.74 (m, 2 H). LCMS (ES)：m/z 376 [M+H]+
實施例53 N-[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image167
(實施例53-a)1-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]乙-1-酮 將1-(4-溴-2-羥基-苯基)乙酮(500 mg, 2.3 mmol)溶於二氯甲烷(12 mL)。在冰冷卻下於溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.2 mL, 7.0 mmol)及氯甲基甲基醚(210 μL, 2.8 mmol)。將混合物於室溫攪拌2小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得標題化合物(484 mg, 80%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：2.61 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=8.30, 1.71 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.30 Hz, 1 H).
(實施例53-b)4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯 將[(3-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯(425 mg, 1.6 mmol)溶於DMF(4 mL)。在溶液中添加氫化鈉(63 wt%分散於石蠟液中)(63 mg, 1.6 mmol)。將混合物攪拌10分鐘。添加(實施例53-a)所獲得的1-[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基]乙-1-酮(284 mg, 1.1 mmol)之DMF(2 mL)溶液至其中，並將混合物於室溫攪拌隔夜。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=5：95至20：80)，獲得標題之異構混合物(285 mg, 72%)。
(實施例53-c)5-溴-2-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯酚 將(實施例53-b)所獲得之4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯(280 mg, 0.77 mmol)溶於MeOH (1 mL)。在溶液中添加含4N HCl之1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(0.5 mL)。混合物於室溫攪拌2小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液將反應溶液之pH調整至約4，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得標題之異構混合物(233 mg, 95%)。
(實施例53-d)5-溴-2-[(1R*,2S*)-1-羥基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯酚 將(實施例53-c)所獲得之5-溴-2-[1-(3-甲氧基苯基)丙-1-烯-2-基]苯酚(200 mg, 0.6 mmol)溶於THF(3.6 mL)。在冰冷卻下於溶液中添加含約0.9 mol/L硼烷-THF複合物之THF(1.7 mL, 1.6 mmol)。將混合物於室溫攪拌2小時。在冰冷卻下，將5N NaOH及30%過氧化氫水溶液添加於其中，並將混合物於40℃攪拌1小時。將水及硫代硫酸鈉飽和水溶液添加於其中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=5：95至15：85)，獲得含標題化合物之異構混合物(226 mg, 93%)。
(實施例53-e)(2S*,3S*)-6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃 將(實施例53-d)所獲得之5-溴-2-[(1R*,2S*)-1-羥基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯酚(222 mg, 0.6 mmol)的異構混合物溶於THF(13 mL)。在冰冷卻下於溶液中添加三苯基膦(173 mg, 0.66 mmol)及偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙基)酯(154 mg, 0.66 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。將水、pH=7之磷酸鹽緩衝溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液及1N HCl添加至其中，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=5：95至15：85)，獲得標題化合物(125 mg, 60%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.41 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 5.16 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 6.85 - 7.06 (m, 6 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H).
(實施例53-f)[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]胺甲酸第三丁酯 將(實施例53-e)所獲得之(2S*,3S*)-6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(115 mg, 0.36 mmol)溶於甲苯(4 mL)。在溶液中添加胺甲酸第三丁酯(51 mg, 0.43 mmol)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(62 mg, 0.14 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(33 mg, 0.036 mmol)及第三丁醇鈉(80 mg, 0.83 mmol)。將混合物於室溫攪拌3小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=1：99至15：85)，獲得標題化合物(92 mg, 72%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.40 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 3.32 - 3.41 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 5.13 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 6.43 (br s, 1 H), 6.83 - 7.05 (m, 6 H), 7.26 (s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 286 [M+H-tBu]+ .
(實施例53-g)(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-胺 將(實施例53-f)所獲得之[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]胺甲酸第三丁酯(90 mg, 0.25 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)。在溶液中添加TFA(0.5 mL)。將混合物於室溫攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。
(實施例53-h) N-[(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 將(實施例53-g)所獲得之(2S*,3S*)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-胺的粗產物(0.13 mmol)溶於1,4-二
Figure 108123385-A0304-12-01
烷(1.5 mL)。在溶液中添加三乙胺(53 μL, 0.38 mmol)及[(吡啶-4-基)甲基]胺甲酸4-硝基苯酯(39 mg, 0.14 mmol)。將混合物於90℃攪拌2小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠，甲醇：二氯甲烷=1：99至3：97)，獲得標題化合物(35 mg, 70%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.41 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.40 (quin, J=7.08 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.47 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 5.16 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 5.23 - 5.30 (m, 1 H), 6.41 (br s, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 3 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 3 H), 8.53 - 8.57 (m, 2 H). LCMS (ES)：m/z 390 [M+H]+
實施例54 N-(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image169
(實施例54-a)[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲醇 將以與(實施例53-a)中相同方式所獲得之4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1000 mg, 4.1 mmol)溶於THF(21 mL)。在冰冷卻下於溶液中添加含1 mol/L溴化苯基鎂之THF(4.5 mL, 4.5 mmol)。將混合物於室溫攪拌1小時。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得標題化合物(1259 mg, 96%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：2.62 (d,J =5.37 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 5.05 - 5.16 (m, 2 H), 6.02 (d,J =5.13 Hz, 1 H), 7.09 - 7.42 (m, 8 H).
(實施例54-b)[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲酮 將(實施例54-a)所獲得之[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲醇(1256 mg, 3.9 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)。在溶液中添加氧化錳(IV)(3768 mg, 43 mmol)。混合物於室溫攪拌2小時。將反應溶液通過矽藻土過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至10：90)，獲得標題化合物(785 mg, 63%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ (ppm)：3.31 (s, 3 H), 5.04 (s, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 - 7.60 (m, 4 H), 7.77 - 7.83 (m, 2 H). LCMS (ES)：m/z 321 [M+H]+ .
(實施例54-c)4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-(1-苯基乙烯基)苯 將溴化甲基三苯基鏻溶於THF(5 mL)。在-78℃於溶液中添加含1.6 mol/l正丁基鋰之己烷(0.88 mL, 1.4 mmol)。混合物於室溫攪拌1小時。再次冷卻至-78℃之後，將(實施例54-b)所獲得的[4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基](苯基)甲酮(300 mg, 0.9 mmol)之THF(1 mL)溶液添加至其中，並將混合物在冰冷卻下攪拌3小時。將水添加至反應溶液，之後使用二乙基醚進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至10：90)，獲得標題化合物(272 mg, 91%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：3.15 (s, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 5.30 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 5.70 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.09 - 7.33 (m, 8 H).
(實施例54-d)5-溴-2-(1-苯基乙烯基)苯酚 以與實施例53-c中相同方式，使用(實施例54-c)所獲得之4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-1-(1-苯基乙烯基)苯(100 mg, 0.32 mmol)獲得粗製標題化合物，並未純化而使用於下一反應。
(實施例54-e)5-溴-2-(2-羥基-1-苯基乙基)苯酚 以與(實施例53-d)中相同方式，使用(實施例54-d)所獲得之5-溴-2-(1-苯基乙烯基)苯酚的粗產物，獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=15：85至40：60)，獲得標題化合物(27 mg, 28%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：4.22 - 4.44 (m, 3 H), 6.85 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.05, 1.95 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H), 7.58 (s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 291 [M-H]+ .
(實施例54-f)6-溴-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃 以與(實施例53-e)中相同方式，使用(實施例54-e)所獲得之5-溴-2-(2-羥基-1-苯基乙基)苯酚(30 mg, 0.1 mmol)獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至15：85)，獲得標題化合物(16 mg, 58%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：4.44 (dd, J=8.91, 7.44 Hz, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 4.86 - 5.02 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=7.93, 0.85 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=8.05, 1.71 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.15 - 7.36 (m, 5 H).
(實施例54-g)(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)胺甲酸第三丁酯 以與(實施例53-f)中相同方式，使用(實施例54-f)所獲得之6-溴-3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃(87 mg, 0.3 mmol)獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至10：90)，獲得標題化合物(35 mg, 36%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.52 (s, 9 H), 4.41 (dd, J=8.79, 7.08 Hz, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 4.90 (t, J=9.15 Hz, 1 H), 6.43 (br s, 1 H), 6.78 (br d, J=7.81 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.68 (m, 5 H).
(實施例54-h)N-(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲 以與(實施例53-g)及(實施例53-h)中相同方式，使用(實施例54-g)所獲得之(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)胺甲酸第三丁酯(34 mg, 0.1 mmol)獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠+矽膠，甲醇：二氯甲烷=2：98至7：93)，獲得標題化合物(31 mg, 82%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：4.42 - 4.48 (m, 3 H), 4.58 - 4.67 (m, 1 H), 4.93 (t, J=9.27 Hz, 1 H), 5.20 - 5.30 (m, 1 H), 6.44 (br s, 1 H), 6.73 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.16 - 7.36 (m, 7 H), 8.54 (d, J=5.86 Hz, 2 H). LCMS (ES)：m/z 346 [M+H]+
實施例55 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺
Figure 02_image171
(實施例55-a)6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯 將4-溴-2-羥基-苯甲醛(1500 mg, 7.5 mmol)溶於二氯甲烷(19 mL)。在溶液中添加二偶氮乙酸乙酯(1393 μL, 13.4 mmol)及氫氟酸(47 μL, 0.75 mmol)。將混合物於室溫攪拌40分鐘。將大部分的溶劑在減壓下蒸餾除去。然後，添加濃硫酸(0.75 mL)至殘餘物。混合物於室溫攪拌15分鐘。添加二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液至反應溶液中，之後使用二氯甲烷進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=0：100至8：92)，獲得標題化合物(1664 mg, 83%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.42 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=7.08 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J=8.42, 1.59 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H).
(實施例55-b)6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸 將(實施例55-a)所獲得之6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(1261 mg, 4.7 mmol)溶於THF(10 mL)及MeOH(10 mL)。在溶液中添加5N NaOH(2.9 mL, 14 mmol)。將混合物於室溫攪拌1小時。藉由添加1N HCl及水使反應溶液呈酸性。藉由過濾收集沉澱固體，以水洗滌，然後在減壓下乾燥以獲得粗產物(1076 mg, 95%)，其未進一步純化而使用於下一反應。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ(ppm)：7.56 (dd, J=8.42, 1.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.46 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 13.11 (br s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 239 [M-H]+ .
(實施例55-c)6-溴-N,N-二乙基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 將(實施例55-b)所獲得之6-溴-1-苯并呋喃-3-甲酸(400 mg, 1.7 mmol)溶於DMF(6 mL)。在溶液中添加二乙胺(260 μL, 2.5 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(280 μL, 1.7 mmol)及DMT-MM·H2 O (636 mg, 2.2 mmol)。將混合物於室溫攪拌隔夜。將水添加至反應溶液，之後使用乙酸乙酯進行分配操作。有機相以鹽水洗滌，然後以硫酸鈉乾燥，並過濾。然後，在減壓下蒸餾除去溶劑以獲得粗製標題化合物(442 mg, 90%)，其未進一步純化而使用於下一反應。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.24 (br s, 6 H), 3.52 (br s, 4 H), 7.43 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H).
(實施例55-d)[3-(二乙基胺甲醯基)-1-苯并呋喃-6-基]胺甲酸第三丁酯 以與(實施例53-f)中相同方式，使用(實施例55-c)所獲得之6-溴-N,N-二乙基-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(440 mg, 1.5 mmol)獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(矽膠，乙酸乙酯：己烷=20：80至50：50)，獲得標題化合物(481 mg, 97%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.25 (br s, 6 H), 1.54 (s, 9 H), 3.53 (br s, 4 H), 6.56 - 6.63 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.91 (br s, 1 H). LCMS (ES)：m/z 333 [M+H]+ .
(實施例55-e)N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺 以與(實施例53-g)及(實施例53-h)中相同方式，使用(實施例55-d)所獲得之[3-(二乙基胺甲醯基)-1-苯并呋喃-6-基]胺甲酸第三丁酯(30 mg, 0.09 mmol)獲得粗製標題化合物。粗產物藉由矽膠管柱層析純化(NH矽膠+矽膠，甲醇：二氯甲烷=2：98至7：93)，獲得標題化合物(18 mg, 56%)。1 H NMR (CDCl3 ) δ(ppm)：1.13 - 1.33 (m, 6 H), 3.49 (br s, 4 H), 4.35 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.21 - 6.34 (m, 1 H), 6.73 (dd, J=8.54, 1.46 Hz, 1 H), 7.17 (br d, J=5.13 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.62 - 7.76 (m, 2 H), 7.85 (br s, 1 H), 8.47 (d, J=5.10 Hz, 2 H). LCMS (ES)：m/z 367 [M+H]+
實施例56 N-苄基-N-乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲醯胺
Figure 02_image173
以與實施例50-e中相同方式，使用6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸(25 mg, 0.080 mmol)及n-乙基苄胺(0.024 ml, 0.16 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(11 mg, 0.034 mmol, 32%)。1 H NMR (CD3 OD) δ (ppm) ：1.18-1.26 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.21-7.33 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=18.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 430 [M+H]+ .
實施例57 N-[3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲
Figure 02_image175
以與實施例50-e中相同方式，使用6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
Figure 108123385-A0304-12-01
唑-3-甲酸(25 mg, 0.080 mmol)及8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷(18 mg, 0.16 mmol)，獲得呈固體之標題化合物(14 mg, 0.033 mmol, 41%)。1 H NMR (CD3 OD) δ：1.86-2.02 (m, 4H), 3.21 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.51 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.24 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 2H). LCMS (ES)：m/z 408 [M+H]+ .
參考實施例1 [(吡啶-4-基)甲基]胺甲酸4-硝基苯酯
Figure 02_image177
將碳酸雙(4-硝基苯基)酯(6.8 g, 22 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)並冷卻至0℃。在溶液中添加吡啶(2.3 ml, 29 mmol)及4-胺甲基吡啶(2.4 g, 22 mmol)。將混合物攪拌3小時。藉由過濾收集沉澱固體並以二乙基醚/二氯甲烷(1/1)混合溶液洗滌，獲得呈固體之標題化合物(3.4 g, 12 mmol, 56%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) 4.51 (d, J=6.3 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.28 (dd, J=5.9, 3.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 2H), 8.27 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 2H), 8.62 (d, J=5.9 Hz, 2H).
(實驗實施例1)NAMPT酵素活化作用之研究(活體外無細胞酵素分析) 依據Formentini等人之方法(Formentini L. et al., Biochemical Pharmacology 77 (2009) 1612-20)進行NAMPT酵素分析，其藉由將NAMPT酵素所產生之菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)化學轉化成為螢光物質，並使用此螢光物質的螢光強度作為產生的NMN量的指標。在下文中，將簡要敘述該程序。使用聚丙烯384孔V形黑色盤(Greiner Bio One International GmbH)進行NAMPT酵素反應。在測試化合物存在或不存在下於分析緩衝液中量測NAMPT活性，該分析緩衝液含50 mM HEPES、50 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM TCEP、0.1% Prionex、0.005% Tween 20、0.12 mM三磷酸腺苷(ATP)、5 μM菸鹼醯胺(NAM)、6.25 μM磷酸核糖焦磷酸(phospho-ribosyl pyro-phosphate)(PRPP)、0.04 U/mL焦磷酸酶及2 ng/mL人類NAMPT酵素。在25℃培養1小時後，藉由加入5 μL的2M KOH及5 μL的20%苯乙酮溶液終止酵素反應。然後，添加22 μL 88%甲酸，並將混合物於黑暗中進一步培養30分鐘。以來自測試化合物處理組的反應的螢光強度(Ex 380 nm/Em 450 nm)與來自無NAMPT酵素之對照反應的螢光強度之間的差異，計算NAMPT酵素活性。 [NAMPT酵素活性]=[測試物質處理組之螢光強度]-[來自無NAMPT酵素之對照反應的平均螢光強度] 藉由使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software)，從各種濃度下的化合物之酵素活性計算各化合物的EC50 值(表1)。 表1
Figure 108123385-A0304-0002
(實驗實施例2)NAMPT活化劑對於細胞內NAD+ 水準之作用的研究(活體外基於細胞的分析) 將HEK293A細胞培養於Dulbecco改良Eagle培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM(高葡萄糖))，其包含10%胎牛血清(FBS)、非必需胺基酸(NEAA)及抗生素-抗黴劑[反應培養基]。在測試前一日，將HEK293A細胞以3.0x104細胞/80μL的比例接種至96孔經聚-D-離胺酸塗布之培養盤，並在CO2 培養箱中培養隔夜。 在測試當日，各試驗化合物以反應培養基稀釋成濃度為最終濃度的5倍，以20μL/孔的比例添加，並將細胞進一步培養3小時。移除培養基後，將細胞在50μL/孔的含1%溴化十二基三甲基銨(DTAB)之碳酸氫鹽鹼緩衝液(100 mM 碳酸鈉、20mM碳酸氫鈉、100mM菸鹼醯胺、20mM Triton X-100)中溶胞。根據製造商的說明，使用NAD+ /NADH-Glo分析套組測量細胞萃取物中的NAD+ 含量。在下文中，將簡要敘述該程序。將20μL溶胞產物分離，並添加10μL之0.4N HCL至其中，之後於60°C培養15分鐘，隨後於25°C培養10分鐘。藉由添加10 μL之0.5M Trizma鹼溶液中和混合物，然後以蒸餾水稀釋10倍。將15 μL的稀釋樣品與等量(15μL)的NAD+ /NADH-Glo試劑在384孔黑色盤中混合，並將混合物在黑暗中培養30分鐘。然後，測量化學發光強度。 為了計算化合物的EC50 值，從各值中減去作為背景之媒劑對照組的平均值。使用GraphPad Prism軟體，從各種濃度下的化合物計算值計算各化合物的EC50 值(表2)。 表2
Figure 108123385-A0304-0003
(測試實施例1)NAMPT活化劑對正常小鼠組織NAD+ 水準的評估 將0.5% MC或以0.5% MC製備的實施例2化合物以30或100 mg/kg口服投予7週齡雄性C57BL/6N小鼠。投予後24小時，藉由放血犧牲各小鼠。採集肝臟、腓腸肌、比目魚肌和棕色脂肪組織。各組織使用其重量的10倍或100倍量的2M過氯酸均質化。然後，將樣品離心，並以5M氫氧化鈉中和上清液。去除過氯酸鉀後，使用LC/MS測量樣品上清液中的NAD+ 濃度。各組織中的NAD+ 濃度顯示於圖1中。 圖1的結果指出，以實施例2之化合物處理係增加小鼠肝臟、腓腸肌、比目魚肌和棕色脂肪組織中的NAD+ 水準。
(測試實施例2)NAMPT活化劑對於飲食誘發之肥胖(DIO)小鼠的組織NAD+ 水準的評估 將以0.5% MC製備的實施例2化合物以30或100 mg/kg口服投予47週齡雄性C57BL/6N DIO小鼠(高脂肪負荷肥胖症小鼠模式)，該小鼠具有藉由7週齡起的純化高脂飲食(D12451)誘發的病理性肥胖病況。投予後24小時，藉由放血犧牲各小鼠。採集肝臟、腓腸肌、比目魚肌和棕色脂肪組織。各組織使用其重量的10倍或100倍量的2M過氯酸均質化。然後，將樣品離心，並以5M氫氧化鈉中和上清液。去除過氯酸鉀後，使用LC/MS測量樣品上清液中的NAD+ 濃度。各組織中的NAD+ 濃度顯示於圖2中。 圖2的結果指出，以實施例2的化合物處理係增加DIO小鼠的肝臟、腓腸肌、比目魚肌和棕色脂肪組織中的NAD+ 水準，其中在組織中的NAD+ 水準降低。
(測試實施例3)NAMPT活化劑對DIO小鼠能量消耗的評估 將48週齡雄性C57BL/6N DIO小鼠分成2組，各包含4隻小鼠。各小鼠在個別圈養下適應3天，然後禁食隔夜。次日早晨，將以0.5% MC製備的實施例2化合物以100 mg/kg每日一次口服投予(媒劑組以與上述相同方式用0.5% MC處理)。使用綜合實驗室動物監測系統(Comprehensive Lab Animal Monitoring System)(Columbus Instruments International Corp.)，測量耗氧量(VO2 )和二氧化碳輸出量(VCO2 )約73小時(在禁食下約9小時(9:00至18:00)及在餵食下約64小時(18:00到兩天後的10:00)。 結果顯示於圖3。圖3的結果指出，與媒劑組相比，以實施例2化合物處理係增加每單位重量的耗氧量。
(測試實施例4)NAMPT活化劑的抗肥胖症作用評估(DIO小鼠，自由餵食) 將45週齡雄性C57BL/6N DIO小鼠各在個別圈養下適應1週。然後，將小鼠分成2組，各包含6隻小鼠，以其體重、體重變化量和適應期間的食物攝取量作為指標。在個別飼養下，各小鼠自由餵食純化的高脂肪飲食(D12451)3週。將以0.5% MC製備的實施例2化合物以30 mg/kg口服投予，每日一次，從試驗開始日起3週(媒劑組以與上述相同的方式用0.5% MC處理)。在測試組別之間比較重量。 由圖4的結果證實，與媒劑組相比，以實施例2化合物處理係在肥胖小鼠中具有降低體重的作用。
(測試實施例5)NAMPT活化劑對DIO小鼠組織NAD+ 水準的作用-2 將以0.5% MC製備的實施例2化合物以30 mg/kg口服投予47週齡的雄性C57BL/6N DIO小鼠(媒劑組以與上述相同的方式用0.5% MC處理)。投予24小時後，藉由放血犧牲各小鼠。採集心臟、腎臟、脾臟、肺臟和白色脂肪組織。用於對照，從8週齡雄性C57BL/6N小鼠採集與上述相同的器官。各組織使用其重量10倍或100倍量的2M過氯酸均質化。然後，將樣品離心，並以5M氫氧化鈉中和上清液。去除過氯酸鉀後，使用LC/MS測量樣品上清液中的NAD+ 濃度。各組織中的NAD+ 濃度顯示於圖5中。 圖5的結果指出，由於肥胖症和老化，白色脂肪組織中NAD+ 水準趨於降低，反之，投予實施例2之化合物24小時後，DIO小鼠主要組織中NAD+ 水準增加。
(測試實施例6)NAMPT活化劑對視網膜中NAD+ 水準的作用(正常小鼠) 將以0.5% MC製備的實施例2化合物以30 mg/kg口服投予8週齡的雄性C57BL/6N小鼠(媒劑組以與上述相同的方式用0.5% MC處理)。投予4小時後，藉由放血犧牲各小鼠。從雙眼採集視網膜。以每視網膜組織重量之100倍量的2M過氯酸均質化視網膜(每樣品4個眼池(eye pool))。然後，將樣品離心，並以5M氫氧化鈉中和上清液。去除過氯酸鉀後，使用LC/MS測量樣品上清液中的NAD+ 濃度。各組視網膜組織中的NAD+ 濃度顯示於圖6中。 圖6的結果指出，在投予實施例2的化合物4小時後，視網膜中的NAD+ 水準增加。
(測試實施例7)NAMPT活化劑對WKY大鼠強迫游泳運動試驗中不動時間的評估 Wistar Kyoto(WKY)大鼠品系表現內源性類憂鬱的表型，其已被提議作為實驗性治療抗性憂鬱症模式，其中選擇性血清素再吸收抑制劑並不產生類抗憂鬱劑作用。在此模式中，氯胺酮產生快速和持久的類抗憂鬱劑作用。 前置強迫游泳試驗(FST)係在主要FST之前一日進行。將6週齡雄性WKY大鼠個別置於含水的丙烯酸圓柱體(直徑：180 mm，高度：400 mm，水深：250 mm，水溫度：23±1℃)中15分鐘。 第二天，以與前置FST相同的方式進行6分鐘的主要FST。以0.5% MC製備的實施例2之化合物2懸浮液係在主要FST之前2小時，以30、100或300 mg/kg口服投予。以食鹽水製備的氯胺酮係在主要FST之前0.5小時，以5 mg/kg腹膜內投予。 以攝像機拍攝主要FST在水中的行為。目測評估大鼠的不動姿勢，並測量總共的不動時間。各組的不動時間顯示於圖7。圖7係比較化合物2與氯胺酮對WKY大鼠強迫游泳試驗中的不動時間的作用。藉由t試驗將氯胺酮組與媒劑對照組進行比較(平均值±SEM，n=16)。藉由丹內試驗(Dunnett's test)將各化合物2組與媒劑對照組進行比較(平均值±SEM，n=16)。 圖7的結果指出，與媒劑對照組相比，以100及300 mg/kg的化合物2處理，係類似於5 mg/kg的氯胺酮，而顯著縮短不動時間，其反映出類抗憂鬱劑作用。 [產業可利用性]
本發明提供一種能夠藉由增加組織中NAD+ 水準來改善與降低的NAD+ 水準相關之疾病和病症的藥物。本發明提供一種新穎的安全且有效的方法來抑制體重增加、改善肥胖症，其係藉由增加體內能量消耗；且提供一種新穎的安全且有效的方法來改善其他疾病和病況、及與主要器官(例如肝臟、心臟、腎臟、骨骼肌、視網膜)中降低的NAD+ 水準相關的功能異常。
無。
[圖1]NAMPT活化劑在正常小鼠中對組織NAD+ 水準的作用 圖1為顯示投予實施例2化合物(化合物2)增加正常小鼠的各種組織中NAD+ 水準的圖表，其中縱坐標描繪口服投予實施例2化合物(30、100 mg/kg)後小鼠各種組織中的NAD+ 濃度[nmol/g]，橫坐標描繪各種組織的名稱。藉由丹內試驗(Dunnet's test)將化合物2處理組與媒劑對照組進行比較；* P >0.05(平均值±SEM，n=4)。 [圖2]NAMPT活化劑在DIO小鼠中對於組織NAD+ 水準的作用 圖2為顯示口服投予實施例2化合物(化合物2，30、100 mg/kg)增加飲食誘發肥胖(diet-induced obese)(DIO)小鼠的各種組織中NAD+ 水準的圖表，其中縱坐標描繪在投予實施例2化合物後小鼠的各種組織中的NAD+ 濃度[nmol/g]，橫坐標描繪各種組織的名稱。 藉由丹內試驗將化合物2處理組與媒劑對照組進行比較；*P >0.05, **P >0.01(平均值±SEM，n=4)。 [圖3]藉由NAMPT活化劑促進DIO小鼠的能量消耗 圖3為顯示口服投予實施例2化合物(化合物2，100 mg/kg)增加耗氧量的圖表，其中縱坐標描繪給予實施例2化合物之DIO小鼠及給予媒劑(0.5%甲基纖維素)之DIO小鼠的耗氧量(VO2 [mL/kg])，橫坐標描繪開始投予後的時間[小時]。該圖表顯示耗氧量的代表性數據(平均值，n=4)。 [圖4]NAMPT活化劑在DIO小鼠的抗肥胖症效果 圖4為顯示與媒劑組相比，口服投予實施例2化合物(化合物2，30 mg/kg)降低體重的圖表，其中縱坐標描繪自由餵食純化高脂肪飲食且亦給予實施例2化合物之DIO小鼠、及給予媒劑(0.5%甲基纖維素)之DIO小鼠的體重變化[%]，而橫坐標描繪開始投予後的天數[天]。藉由司徒頓(Student) t-試驗將化合物2處理組與媒劑對照組進行比較；*P >0.05, **P >0.01, ***P >0.001 (平均值±SEM，n=6)。 [圖5]NAMPT活化劑對DIO小鼠主要組織NAD+ 水準的作用 圖5為顯示高脂肪負荷在各種組織中降低NAD+ 水準或沒有變化，反之口服投予實施例2化合物(化合物2，30 mg/kg)增加NAD+ 水準的圖表，其中縱坐標描繪在誘發肥胖症後給予或未給予實施例2化合物之DIO小鼠的各種組織(WAT、肺臟、心臟、腎臟、脾臟)中的NAD+ 濃度[nmol/g組織]，而橫坐標依序描繪餵食正常飲食並給予媒劑的小鼠、給予媒劑的DIO小鼠及給予實施例2化合物的DIO小鼠。P 值以司徒頓t -試驗計算；+++ P >0.001(DIO-媒劑對照組對正常-媒劑對照組)；**P >0.01, ***P >0.001(DIO-化合物2處理組對DIO-媒劑對照組)。數據係表示平均值±SEM (n=4)。 [圖6]NAMPT活化劑對於正常小鼠視網膜NAD+ 水準的作用 圖6為顯示口服投予實施例2化合物(化合物2，30 mg/kg)增加視網膜組織中NAD+ 水準的圖表，其中縱坐標描繪視網膜組織中的NAD+ 濃度[nmol/g組織]，而橫坐標依序描繪媒劑組及給予實施例2化合物的小鼠。數據係表示平均值±SEM(n=3)。 [圖7]化合物2及氯胺酮(ketamine)對WKY大鼠強迫游泳試驗中不動時間(Immobility Time)的作用 圖7為顯示投予化合物2縮短WKY大鼠的FST中的不動時間，反映出類抗憂鬱劑作用的圖表。藉由t-試驗將氯胺酮組與媒劑對照組進行比較(平均值±SEM，n=16)。
Figure 108123385-A0101-11-0002-3
無。

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
    Figure 03_image179
    其中：
    Figure 03_image181
    ； 環B表示在環中含一或多個雜原子之雙環； R1 表示氫原子或鹵素原子； R2 表示氫原子；苯基或雜芳基，各可選擇性地經選自下列基團Y中一或多個基團所取代；C1 -C6 烷基，可選擇性地經C3 -C6 環烷基所取代；或其不存在； R3 表示氫原子；氰基；苯基或雜芳基，各可選擇性地經選自下列基團Y中一或多個基團所取代；C1 -C4 烷基羰基或C1 -C4 烷基，各可選擇性地經選自下列基團Z中一或多個基團所取代；經選自下列基團Z中之一個基團所取代之羰基；或其不存在； 基團Y由C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、苯基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 鹵烷基、鹵素原子及經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基所組成； 基團Z由C1 -C3 烷氧基、二
    Figure 108123385-A0304-12-01
    烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、C1 -C4 烷氧基羰基及各可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代之胺基或C3 -C6 環烷基胺基所組成；及 基團W由苯基、雜芳基、C1 -C3 烷基、經苯基取代之C1 -C3 烷基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基所組成。
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中A為
    Figure 03_image183
    。
  3. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中A為
    Figure 03_image185
    。
  4. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中A為
    Figure 03_image187
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中B為下列式中任一者：
    Figure 03_image189
    。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R1 為氫原子或氟原子。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R2 為氫原子；苯基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，各可選擇性地經選自下列基團Y之基團單取代；可選擇性地經C3 -C6 環烷基取代之C1 -C3 烷基；或其不存在；且 基團Y由苯基、鹵素原子、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 烷氧基及經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基所組成。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R2 為氫原子；苯基、吡唑基或吡啶基，各可選擇性地經選自下列基團Y之基團單取代；C1 -C3 烷基；1-甲基-環丙基；或其不存在；且 基團Y由C1 -C4 烷基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、苯基、三氟甲基、二氟甲基、2-甲氧基乙基及氯原子所組成。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R3 為氫原子；氰基；C1 -C4 烷基；苯基或雜芳基，各可選擇性地經選自下列基團Y中一或多個基團所取代；甲基羰基或甲基，各可選擇性地經選自下列基團Z中一或多個基團所取代；經選自下列基團Z中之一個基團所取代之羰基；或其不存在； 基團Y由C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、苯基、及鹵素原子、C1 -C3 烷基磺醯基、C1 -C3 鹵烷基、各經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷氧基所組成； 基團Z由C1 -C2 烷氧基、二
    Figure 108123385-A0304-12-01
    烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及各可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代之胺基或C3 -C6 環烷基胺基所組成；且 基團W由苯基、雜芳基、C1 -C3 烷基、經苯基取代之C1 -C3 烷基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基所組成。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R3 為氫原子、氰基、N-甲基吡唑基、苯基、甲基、2-甲氧基乙基、二
    Figure 108123385-A0304-12-01
    烷基甲基或經選自下列基團Z中之一個基團所取代之羰基； 基團Z由8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基及可選擇性地經選自下列基團W之一或多個基團所取代之胺基所組成；且 基團W由C1 -C3 烷基、甲基苯基及經雜芳基取代之C1 -C3 烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係選自由下列所組成之群組： N-(2-苯基-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-甲基苯基)-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基)脲、 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-甲基環丙基)-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(5-氟-2-苯基-1,3-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 [2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯、 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[1-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{1-[(1,4-二
    Figure 108123385-A0304-12-01
    烷-2-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-5-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二甲基-2-苯基-5-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1H-吲哚-1-甲醯胺、 N-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(1H-吡唑-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-丁基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(吡啶-4-基)甲基]-N'-{2-[2-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}脲、 N-(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-氰基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺、 N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 4-氟-N,N-二甲基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺、 N-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(1,3-
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-5-基)甲基]-N'-(2-苯基-2H-吲唑-6-基)脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-{2-[3-(甲磺醯基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-氰基-2-苯基-2H-吲唑-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-2-苯基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2H-吲唑-3-甲醯胺、 N-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[3-氰基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[4-(2-甲氧基乙基)-2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    𠯤-7-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 2-(2-氯苯基)-N-乙基-7-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2,3-二氫-4H-1,4-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    𠯤-4-甲醯胺、 N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    𠯤-7-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-苯基-5-丙醯基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并氧氮呯-8-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(1-乙醯基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    下午 11:31 2020/4/27唑-3-甲醯胺、 N-(2-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[2-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-[(2S,3S)-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N-(3-苯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲、 N,N-二乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1-苯并呋喃-3-甲醯胺、 N-{2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吲唑-6-基}-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲N-苄基-N-乙基-6-({[(吡啶-4-基)甲基]胺甲醯基}胺基)-1,2-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-3-甲醯胺、及 N-[3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1,2-苯并
    Figure 108123385-A0304-12-01
    唑-6-基]-N'-[(吡啶-4-基)甲基]脲。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類、及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物被調配成用於口服投予、靜脈內注射、皮下注射、吸入、鼻腔投予、皮膚投予或眼內投予。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠(gel)、膠體(colloid)、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑(lotion)、點眼劑或滴耳劑。
  15. 如請求項12之醫藥組成物，其進一步包含第二治療劑。
  16. 一種在哺乳動物中治療經由菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)活性所媒介之疾病或病況的方法，其包含對該哺乳動物投予如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
  17. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為代謝失調。
  18. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為心血管疾病。
  19. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為腎臟疾病。
  20. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為粒線體疾病。
  21. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為神經退化性疾病。
  22. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為眼部疾病。
  23. 如請求項16之方法，其中該疾病或病況為肌肉消瘦症(muscle wasting disorder)。
  24. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造醫藥品之用途，該醫藥品係用於治療或預防經由NAMPT活性所媒介之疾病或病況。
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