KR20150087271A - 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체 - Google Patents

암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 암 또는 MTH1을 저해하는 것이 유익할 수 있는 그외 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체 {PYRIMIDINE-2,4-DIAMINE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 암 치료용 신규 화합물, 조성물 및 암 치료 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 MTH1을 저해함으로써 암을 치료하는 새로운 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백하게 선행하여 간행된 문헌들에 대한 열거 또는 논의가, 이들 문헌이 당해 기술 분야의 일부이거나 또는 주지의 관용 기술임을 반드시 인정하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
배경기술
세포 신호전달의 산화환원 조절 이상 및 ROS (반응성 산소종) 긴장 (tension) 증가가 암의 발생, 진행 및 전이에 중요한 역할을 하는 것으로 입증되고 있다 (Zhang et al., Antioxid Redox Signal 15(11)2011:2876-2908). ROS는, 예를 들어, 제어되지 않은 증식, 생존 관련 신호전달, 이동 증가, 혈관신생과 같이 종양을 촉진하는 특징들을 매개한다. ROS는 세포 대사 동안에 생성되며, DNA, 단백질 및 지질과 같은 거대분자에 대해 높은 반응성을 나타낸다. 핵산이 ROS에 노출되면, 산화적으로 변형된 뉴클레오티드가 20종 이상 만들어지는데, 그 중 특히 8-옥소-7,8-다이하이드록시구아닌 (8-옥소-dG)이 가장 많이 만들어진다. 8-옥소-dG는 돌연변이 유발에 결정적인 역할을 한다 (Sekiguchi and Tsuzuki., Oncogene 21(58)2002:8895-906). 포유류 세포는 자신을 암 발생 시도들로부터 보호하기 위해, 산화된 뉴클레오티드를 제거하여 게놈의 온전성을 유지하시키는 복구 효소 (repair enzyme) 세트들을 갖추고 있다. 이러한 보호 효소 중 하나가 MTH1 (MutT 상동체 1, 8-옥소-dGTPase, NUDT1)이다. 흥미롭게도, MTH1은 다양한 암 형태들에서 상향 조절되는데, 이는 암 세포들이 증가된 DNA 손상을 견디디고 생존하는데 있어서 MTH1 기능에 의존한다는 것을 시사한다 (Human Proteinatlas, Koketsu et al., Hepatogastroenterology, 51(57)2004:638-41). MTH1의 수준과 활성을 RNAi 기법을 이용하여 억제하면, 암 세포의 생존율, 조기 노화 및 DNA 가닥 파괴가 줄어든다 (Rai et al, PNAS, 106(1)2009:169-174, Helleday et al의 미공개 데이타). 흥미롭게도, OGG-/- 마우스에서 자연적으로 발생된 폐암은 MTH1-/- 마우스와의 교배시 발병하지 않는데, 이는 MTH1이 폐암 세포의 생존에 필수적이라는 것을 시사해준다 (Sakumi et al., Cancer Res 63, 2003: 902). 본 발명자들은, 이종이식 마우스 모델의 인간 대장암 종양에서 MTH1 단백질 수준의 하향 조절이 종양 생장을 감소시키며, 종양을 상당히 축소시키는 것을 관찰한 바 있다 (Helleday et al, 미공개 데이타).
종양 세포에서, MTH1 활성의 저해를 통해 산화된 dNTP에 대한 소거력을 감소시키면, 암 세포의 생존성이 감소될 것이므로, 산화 스트레스 수준이 높은 암 형태들에 대한 단일요법으로서 및/또는 방사선치료와 화학요법 약물과 조합한, 새로운 항암 치료법을 기대할 수 있을 것이다.
현행 치료의 문제점과 합병증
오늘날의 암 치료는, 기존 치료법을 이용한 치료에서 부작용을 경험하거나 또는 진행 중인 치료에 대한 내성이 시간 경과에 따라 발생된 대다수의 환자를 비롯하여, 질환을 진단받은 모든 환자들에게 효과적인 것은 아니다.
종래 기술
Engelhardt, H. et al. Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(11), 4264-4276 및 미국 특허 출원 US 2010/0016344에는 히스타민 H4 수용체 모듈레이터로서 부가적인 피리미딘 부속체를 가진 소정의 6-아릴-2,4-다이아미노-피리미딘이 개시되어 있다. 이 화합물은 암성 통증 등의 다양한 질환들에 유용한 것으로 청구되어 있지만, 이와 같은 암 치료에 있어서의 사용은 언급 또는 시사되어 있지 않다.
국제 특허 출원 WO 2013/066839에는 HDAC 저해제로서 6-(3-피리딜)-(2,4-다이아미노-피리미딘이 개시되어 있다. 그러나, 4-아미노 기의 치환기에는 필수 조건으로서 5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일 기가 포함되어 있다.
6번 위치가 3-아미노인다졸로 치환된 2,4-다이아미노피리미딘은 국제 특허 출원 WO 2010/059658에서 개시되었다. 아미노 기가 없는 인다졸도 언급되어 있지만, 인다졸 상의 3-아미노 치환기가 활성에 필수적이라는 것이 실시예에 의해 입증되어 있다. 이 문헌은 또한 6번 위치가 3-시아노-2-플루오로페닐 기로 치환된 2,4-다이아미노피리미딘도 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 주로 전술한 3-아미노인다졸의 전구체일 뿐이며, 문헌에는 이들 화합물이 어떠한 항암 활성을 가지고 있다는 것은 언급되거나 암시된 바 없다.
국제 특허 출원 WO 2006/078886에는 wnt 모듈레이터로서 6번 위치가 아릴기로 치환된 2,4-다이아미노-피리미딘이 개시되어 있다. 4-아릴 기는 어떠한 치환도 없거나, 또는 3-위치가 메톡시로 치환되어야 한다. 이 문헌에는 임의의 다른 치환-패턴을 가진 화합물도, 암 치료에 있어서의 이들 화합물의 용도도 언급되거나 암시되어 있지 않다. 게다가, 모든 실시예들에서, 피리미딘의 4-아미노 기는 1,3-벤조-다이옥솔-5-일메틸 또는 4-하이드록시-펜에틸로 치환되어 있다. 몇몇 과학 간행물들에서 wnt 경로를 연구하기 위한 툴로서 (N4-(1,3-벤조다이옥솔-5-일메틸)-6-(3-메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민) 화합물의 용도가 언급되어 있다.
국제 특허 출원 WO 86/04583에는 아지리디닐 치환된 항-신생물 화합물이 개시되어 있다. 이 화합물은 2-아미노피리미딘 코어에 6-아릴 치환기와 4-N-알킬 기 둘다가 결합되어 있는 유일한 화합물이다. 이 화합물은, 아지리디닐 기 외에도, 피리미딘 고리의 5번 위치에 불소를 가지고 있다. 이 아지리디닐과 불소 모두 활성에 중요한 것으로 암시되어 있으며, 이들 치환기들 중 적어도 하나가 없는 경우에도 항-신생물 활성을 달성할 수 있다는 내용은 전혀 암시되어 있지 않다.
영국 특허 출원 GB 681712에는 6번 위치가 아릴 기로 치환된, 암 치료 용도의 2,4-다이아미노피리미딘이 개시되어 있지만, 실시예 단 하나에서만 아릴이 페닐이고, 4-아미노 기가 알킬로 치환되어 있다. 이 화합물에서, 페닐은 치환되지 않으며, 알킬은 메틸이다. 이 문헌에는, 6-페닐이 파라-위치에서 클로로 또는 니트로 이외의 다른 기로 치환될 수 있으며, 6-페닐이 2 이상의 치환기를 포함하거나 또는 4-알킬아미노 기가 메틸 보다 크거나 또는 치환기들을 보유할 수 있는, 화합물은 언급되어 있지 않다.
H. Junjappa (Indian Journal Chemistry (1985), 24B 466; Synthesis (1980), 748) 그룹에서 발표한 2개의 간행물에는 소정의 2-아미노-4-(N-알킬아미노)-6-아릴피리미딘의 합성 방법이 기술되어 있다. 이들 간행물에는 합성 화합물의 암 치료 용도는 언급되거나 또는 시사되어 있지 않다.
상업적으로 입수가능하거나 또는 언젠가 그런 것으로 언급되겠지만, 어떠한 약학적 용도도 없거나 또는 임의의 다른 용도도 부여된 바 없는, 2-아미노-4-(N-알킬아미노)-6-아릴피리미딘계 화합물들이 다수 존재하고 있다.
MTH1 저해제는 Streib, M. et al. Angewandte Chemie, Int,. Ed. (2013), Vol. 52에 언급되어 있다. 하지만, 그 화합물은 유기금속 화합물이며, 2-아미노-4-(N-알킬아미노)-6-아릴피리미딘이 아니다.
발암 유전자 (oncogene)의 발견과 새로운 항암 치료법 및 진단법의 개발로 암 환자의 수명은 향상되었지만, 예를 들어 유방암, 백혈병, 대장암 또는 폐암에 대한 보다 효과적이고 저독성인 치료제에 대한 요구는 여전히 높은 실정이다. 본 발명자들의 예비 데이타에 따르면, MTH1 저해제는 산화환원 상태에 이상이 있는 암 형태들에 대해 매우 효과적일 가능성이 있으며, 전신 독성 효과도 최소인 것으로 시사되었다. 또한, MTH1은 방사선치료 또는 그외 화학요법적 방식과 조합하여 사용하기에 적합한 보조 요법일 수 있다.
본 발명은 MTH1을 저해함으로써 달성될 수 있는 새로운 암 치료법을 제공하고자 한다.
도 1. 다양한 인간 암 세포주와 정상 세포주에서의 MTH1 siRNA 고갈 후 세포의 생존 효과.
도 2. MTH1 저해제는 다양한 암 세포주에서는 세포 생존성을 감소시키며, 정상적인 불멸화 세포 (VH10 및 BJ hTERT)에는 거의 영향을 미치지 않는다.
본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 이들 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 언급될 수 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은,
헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 연결된 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 Y1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 및 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
Figure pct00002
로 표시되는 아릴이고;
E1은 수소, Y1a, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
E2는 수소, Y1b, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
E3 및 E4는 각각 독립적으로 수소, Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은 Z3 및 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
Y1a는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORpx, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
Y1b는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORpy, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rb와 Rc, Re와 Rf, Rl과 Rm 및/또는 Rt와 Ru는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 다른 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O에 의해 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rf, Rj, Ro, Rr 및 Rpx는 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
Rpy는 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C2-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Y2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Y3는 독립적으로 할로겐, -Ra1, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 및 Rv1은 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rc1과 Rd1, Rf1과 Rg1, Rm1과 Rn1 및/또는 Ru1과 Rv1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg1, Rk1, Rp1 및 Rs1은 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00003
로 표시되는 아릴, 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Z2 및 Z3는 독립적으로 할로겐, -Ra2, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Re2, Rf2, Rh2, Ri2, Rj2, Rl2, Rm2, Rn2, Ro2, Rr2, Rt2, Ru2 및 Rv2는 독립적으로 수소, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rc2와 Rd2, Rf2와 Rg2, Rm2와 Rn2 및/또는 Ru2와 Rv2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W4부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg2, Rk2, Rp2 Rq2 및 Rs2는 독립적으로 W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 W1 및 W4는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 W2, W3, W5 및 W6는 독립적으로 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 W7, W8, W10 및 W11은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
W9은 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 및 Rv3는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
임의의, Rc3와 Rd3, Rf3와 Rg3, Rm3와 Rn3 및/또는 Ru3와 Rv3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 이종 원자 1개를 포함하며, 상기 고리는 하나 이상의 G2로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg3, Rk3, Rp3, Rq3 및 Rs3는 독립적으로 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rq3x는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 할로겐, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
G3는 할로겐, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
각각의 Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 및 Rv4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
임의의, Rc4와 Rd4, Rf4와 Rg4, Rm4와 Rn4 및/또는 Ru4와 Rv4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 또는 =O에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg4, Rk4, Rp4 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
단, 식 I은 하기 화합물이 아니다:
6-(3-피리디닐)-N 4-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]페닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리디닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리미디닐]-메틸]-2,4-피리미딘다이아민, 또는
N 4-[2-(1-아지리디닐)에틸]-5-플루오로-6-페닐-2,4-피리미딘다이아민.
약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이들 염은, 통상적인 방식으로, 예를 들어, 식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적정 산 또는 염기와, 선택적으로 용매, 또는 염이 불용성인 매질 중에 반응시킨 다음, 상기 용매 또는 매질을 표준 기법 (예, 진공하, 동결-건조에 의해, 또는 여과에 의해) 제거함으로써, 제조할 수 있다. 또한, 염은 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대-이온을 다른 반대-이온과 교환함으로써, 제조할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 범위에 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 가질 수 있어, 따라서 각 이중 결합에 대해 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물에는 호변이성질 현상이 존재할 수 있다. 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 광학 및/또는 부분입체 이성질 현상이 존재할 수 있다. 부분 이성질체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화 (fractional crystallisation)를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체들은 통상적인, 예컨대 분별 결정화 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세믹 또는 그외 혼합물을 분리함으로써 분리할 수 있다. 다른 예로, 바람직한 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써 (즉, '키랄 풀' 방법), 적정 출발 물질을 이후 적정 단계에서 제거할 수 있는 '키랄 보조기'와 반응시킴으로써, 예를 들어, 호모키랄 산과의 유도체화 (즉, 다이나믹 해리 등의 해리)한 다음 크로마토그래피 등의 통상적인 수단에 의한 부분입체이성질체 유도체의 분리에 의해, 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 조건 하에 모두 적정 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 입체이성질체 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬 기 (Q는 범위의 상한임)는 직쇄이거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 2 또는 3개, 적절하게), 분지쇄이거나, 및/또는 사이클형일 수 있다 (따라서, C3-q-사이클로알킬 기를 형성함). 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 4개), 이 기는 또한 사이클의 일부일 수 있다. 이러한 알킬 기는 또한 포화되거나, 탄소 원자가 충분한 수 (즉, 최소 2개)로 존재한다면, 불포화될 수 있다 (즉, 예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기를 형성함).
달리 언급되지 않은 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬렌 기 (Q는 범위의 상한임)는 (C1-q 알킬에 대한 정의와 동일한 방식으로) 직쇄이거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 2 또는 3개, 적절하게), 분지쇄이거나, 및/또는 사이클형일 수 있다 (따라서, C3-q-사이클로알킬렌 기). 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 4개), 이 기는 또한 사이클의 일부일 수 있다. 이러한 알킬렌 기는 또한 포화되거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수 (즉, 최소 2개)로 존재한다면, 불포화될 수 있다 (즉, 예를 들어, C2-q알케닐렌 또는 C2-q알키닐렌 기). 언급될 수 있는 구체적인 알킬렌 기로는 직쇄 및 포화된 것을 포함한다.
용어 "할로"는, 본원에서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 (예를 들어, 플루오로 및 클로로)를 포함한다.
언급할 수 있는 헤테로사이클로알킬 기로는, 고리 시스템에서 하나 이상 (예 1-4)의 원자가 탄소 이외의 것 (즉, 이종원자)이고, 고리 시스템의 총 원자의 수가 3-12개 (예, 5-10, 가장 바람직하게는 3-8개, 예컨대 5- 또는 6원성의 헤테로사이클로알킬 기)인, 비-방향족 단환식 및 이환식 헤테로사이클로알킬 기 (기는 추가로 브릿지화될 수 있음)를 포함한다. 나아가, 이러한 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하여 포화 또는 불포화되어, 예를 들어 C2-q- (예, C4-q) 헤테로사이클로알케닐 (Q는 범위의 상한임) 또는 C7-q- 헤테로사이클로알키닐 기를 형성할 수 있다. 언급할 수 있는 C2-q 헤테로사이클로알킬 기로는 7-아자바이사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴 (2,5-다이하이드로피롤릴을 포함함), 다이옥솔라닐 (1,3-다이옥솔라닐을 포함함), 다이옥사닐 (1,3-다이옥사닐 및 1,4-다이옥사닐을 포함함), 다이티아닐 (1,4-다이티아닐을 포함함), 다이티올라닐 (1,3-다이티올라닐을 포함함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이사이클로[3.2.1]-옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리딜 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티오라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐을 포함함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자에 위치할 수 있다. 나아가, 치환기가 다른 환식 화합물에 존재하다면, 상기 환식 화합물은 헤테로사이클로알킬 기 상의 하나의 원자를 통해 결합되어, 이른바 "스피로"-화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 결합 지점은 이종원자 (예, 질소 원자)를 (적절한 경우) 비롯한 고리 시스템의 임의 원자, 또는 고리 시스템의 일부 로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보사이클릭 고리 상의 원자를 경유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 언급된 각 경우에서, 헤테로사이클로알킬 기는 바람직하게는 3-8원성 헤테로사이클로알킬 기 (예, 5 또는 6원성 헤테로사이클로알킬 기)이다.
용어 "아릴"은, 본원에서, C6-14 (예, C6-10) 방향족 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식이거나, 또는 이환식인 경우 전체적으로 또는 부분족으로 방향족일 수 있다. 언급할 수 있는 C6-10 아릴 기로는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 등 (예, 페닐, 나프틸 등)을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 아릴 기 상의 치환기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의의 탄소 원자를 경유할 수 있다.
용어 "헤테로아릴" (또는 헤테로방향족)은, 본원에서, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 5-10원성의 헤테로방향족 기를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 기는 하나 이상이 방향족인 고리를 하나 또는 2개 포함할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 결합 지점은 (적절한 경우) 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자를 경유할 수 있다. 이환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 하나 이상의 추가적인 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리가 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있으며, 이 경우, 다환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 결합 지점은 벤젠 고리 등의 임의의 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 경유할 수 있다. 언급할 수 있는 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 예로는, 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 아자돌릴, 피라지닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴/ 헤테로방향족 기의 옥사이드 또한 본 발명의 범위에 포함된다 (예, N-옥사이드). 전술한 바와 같이, 헤테로아릴은 하나의 고리가 방향족인 (그리고 다른 것은 방향족이거나 아닐 수 있음), 다환식 (예, 이환식) 기를 포함한다. 따라서, 언급할 수 있는 다른 헤테로아릴 기로는 예컨대 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조[1,4]다이옥시닐, 인돌리닐, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐 등을 포함한다.
언급할 수 있는 이종원자로는 인, 규소, 붕소를 포함하며, 바람직하게는, 산소, 질소 및 황을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물에서 치환기 2개 이상이 동일할 경우, 각 치환기들의 실체들이 어떠한 방식으로도 상호 의존적인 것은 아니다.
의심의 여지를 없애기 위해, R1이
Figure pct00004
로 정의된다면,
물결선에 의해 잘린 결합에 의해 식 I의 나머지 부분과 연결되며, 따라서 식 I은 하기로 표시될 수 있다:
Figure pct00005
.
마찬가지로, R3가 Z1에 의해 치환된 -C1-12 알킬이고, Z1이 하기 식으로 표시된다면:
Figure pct00006
,
예를 들어, R3가 C2 알킬이면, 식 I은 하기 식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00007
.
본 발명은 또한 본원에 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에 통상적으로 존재하는 (또는 자연계에서 가장 많은) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 요소에 대한 모든 동위원소들이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 그래서, 본 발명의 화합물을 또한 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 치환된 중수소화된 화합물을 포함한다.
본원에 언급된 개개 특징들 모두 (예, 바람직한 특징들) 분리되어 또는 본원에 언급된 임의의 다른 특징 (바람직한 특징들이 포함됨)과 조합되어 취해질 수 있다 (그래서, 바람직한 특징들은 다른 바람직한 특징들과 또는 이들 각각과 조합되어 취해질 수 있음).
본 발명의 내용인 본 발명의 화합물이 안정적인 화합물을 포함한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되는 것을 견딜만큼 충분히 견고한 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2는 수소, 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬이고; 및
R3는 하나 이상의 Z1으로 치환된 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬임.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2는 메틸 또는 바람직하게는, 수소이고,
R3는:
(a) Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 -C1-12알킬 (예를 들어 -C1-6 알킬),
(b) Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 -C2-6알킬 또는 Z2 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬; 또는
(c) 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-2 알킬; 또는
(d)
Figure pct00008
;
(e) 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 가지며 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴에 의해 치환된, -C1-12 알킬 (예를 들어 -C1-6 알킬); 또는
(f) -C3-6 알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로서, 여기서 C3-6 알킬은 Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 Z2 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환됨.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은 Z3 또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 상기 비-방향족 고리는,
(a) 비-치환되거나; 또는
(b) Z3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
(c) 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로 치환되거나; 또는
(d) Z3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬에 의해 치환됨.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
E1은 Y1a이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고, E2, E3 및 E4 중 하나 이상은 Y1b이거나 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬임.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물은 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
E1은 Y1a, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-3 알킬이고, E2 및 E4 중 하나 이상은 Y1b, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-3 알킬이다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 R1이 헤테로아릴인 화합물을 포함한다.
R1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, R1이 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피롤릴 및 퀴놀리닐인, 화합물이다.
R1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, 벤조푸란-3-일, 벤조-티오펜-3-일, 다이하이드로벤조푸란-7-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 이소퀴놀린-4-일, 이속사졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤-2-일 및 퀴놀린-5-일인, 화합물이다.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는, R1이 인돌릴, 예컨대 인돌-3-일, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일이고, 인돌릴이 질소 상에서 -S(O)2Arx로 선택적으로 치환되고, Arx가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 비치환된 페닐 또는 4번 위치가 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3로 치환된 페닐인, 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00009
상기 식에서,
E2, E3 및 E4는 수소이고;
E1은 수소, 또는 더 바람직하게는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, CN 또는 -OCH3이거나, 또는
E1, E3 및 E4는 수소이고;
E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CH=CHC(O)OCH3, -CH2NH2, -CN, -CH2N(H)C(O)CH=CH2, -CH2OH, -C(O)N(H)(4-메틸페닐), , -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH=CH2, -N(H)C(O)CH=CHCH2NMe2, -N(H)C(O)CH=CHPh, -N(H)C(O)CCH, -N(H)C(O)(2-하이드록시페닐), -N(H)C(O)(6-하이드록시피리드-2-일), -N(H)C(O)(5-클로로-2-하이드록시페닐), -N(H)C(O)CH2CH2C(O)(1-피롤리디닐), -N(H)C(O)CH2(OH), -N(H)C(O)CH(OH)Ph, -N(H)C(O)C(O)CH3, -N(H)C(O)C(O)Ph, -N(H)S(O)2CH=CH2, 또는 -OCH3이거나, 또는
E1, E2 및 E4는 수소이고;
E3는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -CH=CHC(O)OH, -CH=CHC(O)OCH3, -CH2NH2, , -CN, -CH2N(H)C(O)CH=CH2, -CH2OH, -C(O)H, C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)N(H)CH3, -C(O)N(H)CH2(2-푸라닐), -C(O)(4-모르폴리닐), -C(O)OH, -C(O)OCH3, -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH=CH2, -N(H)S(O)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH3, -OCF3, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2(4-모르폴리닐)이다.
언급할 수 있는 식 I의 다른 구체적인 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00010
상기 식에서,:
E3 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는
E2 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E3는 -F 또는 페닐이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -Cl 또는 -OCH2페닐이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E3는 -F이거나, 또는
E2 및 E3는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -N(H)C(O)CH=CH2 또는 -S(O)2(4-모르폴리닐)이거나; 또는
E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E4는 -F, -Cl, Br, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CN 또는 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E4는 수소이고; 및
E2는 -F이고, E3는 -F, -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
E2는 -Cl이고, E3는 -F 또는 -C(O)(4-모르폴리닐)이거나; 또는
E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E3는 -OH이거나; 또는
E1은-CH2OCH3이고, E3는 (피페리딘-4-일)메톡시 또는 ((1-tert부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시이거나; 또는
E1 및 E3는 수소이고; 및
E2 및 E4는 -F이거나; 또는
E2 및 E4는 -CF3이거나; 또는
E4는 수소이고; 및
E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
E1 및 E2는 -Cl이고, E3는 -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E2는 수소이고; 및
E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -Cl이고, E1은 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F, -CH3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -Cl이고, E3는 -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 수소이고; 및
E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나; 또는
E3는 수소이고; 및
E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3이다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 바람직한 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00011
상기 식에서,
E1, E3 및 E4는 수소이고;
E2는 -CH=CHC(O)OCH3, -CH2NH2, -CH2N(H)C(O)CH=CH2, -CH2OH, -N(H)C(O)CH=CH2, -N(H)C(O)CH=CHCH2NMe2, -N(H)C(O)CH=CHPh, -N(H)C(O)CCH, -N(H)C(O)CH2(OH), -N(H)C(O)CH(OH)Ph, -N(H)C(O)C(O)CH3, -N(H)C(O)C(O)Ph 또는 -N(H)S(O)2CH=CH2이거나; 또는
E1, E2 및 E4는 수소이고;
E3는 -CH=CH2, -CH=CHC(O)OH, -CH=CHC(O)OCH3, -CH2NH2, -CH2N(H)C(O)CH=CH2, -CH2OH, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는
E3 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E2는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E2는 -Cl, -CH3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는
E2 및 E4는 수소이고; 및
E1 및 E3는 -F이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -Cl이거나, 또는
E2 및 E3는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH이거나; 또는
E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나, 또는
E4는 수소이고; 및
E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F3이거나; 또는
E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는
E2는 수소이고; 및
E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -CH3이거나; 또는
E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -CF3이고, E4는 -Cl이거나, 또는
E1은 수소이고; 및
E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는
E3는 수소이고; 및
E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3이다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물은 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) Z1은 존재하지 않거나, 또는 -F, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00012
로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나;
(b) Z2는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택됨.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 다른 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) Z3는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 및/또는
(b) Z4는 존재하지 않거나, 또는 -F, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택됨.
언급할 수 있는 식 I의 화합물로 특히 바람직한 화합물로는, Z1이 -F, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)-(4-모르폴리닐), -C(O)OEt, -N(H)C(O)Me, -N(H)C(O)Ri2, -N(H)C(O)CH2NMe2, -N(H)C(O)OCMe3, -N(H)C(O)OCH2Ph, -N(Me)C(O)OCMe3, -N(H)C(O)N(H)Me, -N(H)C(O)N(H)CHMe2, -N(H)S(O)2Me, -OMe, -OCF3 또는 -OEt인, 화합물을 포함한다.
Z1이 헤테로사이클로알킬인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물로는, Z1이 다이하이드로피리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥사닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 퀴누클리디닐이고, 헤테로사이클로알킬이 W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물을 포함한다.
Z1이
Figure pct00013
인 식 I의 화합물로 바람직한 화합물로는,
각각의 W7, W10 및 W11이 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고; 및
W8 및 W9 중 하나는 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고, 다른 하나는 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물을 포함한다.
Z1이
Figure pct00014
인 식 I의 화합물로 특히 바람직한 화합물로는,
각각의 W7, W10 및 W11이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고, 더 바람직하게는, 수소이고; 및
W8 및 W9 중 하나 (바람직하게는 W8)는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이고, 더 바람직하게는, 수소이고, 다른 하나 (바람직하게는 W9)는 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물을 포함한다.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) W8, W9, W10 및 W11은 수소이고, W7은 -Cl 또는 -S(O)2CH3이거나; 또는
(b) W7, W9, W10 및 W11은 수소이고, W8은 -F, -Br, -CN, -N(H)C(O)CH3, -OCH3 또는 -S(O)2CH3이거나; 또는
(c) W7, W10 및 W11은 수소이고:
(i) W8 및 W9은 -F 또는 -Cl이거나; 또는
(ii) W8은 -F이고, W9은 -CH3임.
Z1이
Figure pct00015
인 식 I의 화합물로 특히 더 바람직한 화합물은, W7, W8, W10 및 W11이 수소이고, W9이 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물이다.
예를 들어, 언급할 수 있는 특히 더 바람직한 식 I의 화합물은, W7, W8, W10 및 W11이 수소이고, W9이 -F, -Cl, -CH3, 사이클로프로필, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)OC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2-4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일메틸 및 1,2,3-티아다이아졸-4-일로부터 선택되는, 화합물이다.
Z1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, Z1이 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥시닐, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피롤로피리디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 트리아졸릴이되, 상기 헤테로아릴이 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물이다.
Z1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 특히 바람직한 화합물은, Z1이 벤즈이미다졸-2-일, 1,4-벤조-다이옥신-2-일, 벤족사졸-2-일, 푸란-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 이소퀴놀린-4-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2-옥사졸-4-일, 피라진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-일, 티아졸-5-일, 티오펜-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일이되, 상기 헤테로아릴이 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물이다.
언급할 수 있는 특히 더 바람직한 식 I의 화합물은 W6가 -F, -Cl, -Br, -CH3, 사이클로프로필, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2 및 -SO)2N(CH3)2로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예는, 본원에서 "본 발명의 화합물"로 언급될 수 있는, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00016
상기 식에서,
R1은,
인다닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 헤테로아릴이거나 (후자는 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 결합되며, 인다닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 헤테로아릴 고리는 Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 및 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
Figure pct00017
로 표시되는 아릴이고;
E1, E2, E3 및 E4는 수소, Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이되, E1, E2, E3 및 E4 중 하나 이상은 수소 이외의 것이며;
R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬이고;
R3는 하나 이상의 Z1으로 치환된 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rb와 Rc, Re와 Rf , Rl과 Rm 및/또는 Rt와 Ru는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rf, Rj, Ro 및 Rr은 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Y2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Y3는 독립적으로 할로겐, -Ra1, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 및 Rv1은 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의 Rc1과 Rd1, Rf1과 Rg1, Rm1과 Rn1 및/또는 Ru1과 Rv1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rg1, Rk1, Rp1 및 Rs1은 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00018
로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 Z2 및 Z3는 독립적으로 할로겐, -Ra2, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Re2, Rf2, Rh2, Ri2, Rj2, Rl2, Rm2, Rn2, Ro2, Rr2, Rt2, Ru2 및 Rv2는 독립적으로 수소이거나, 또는 W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rc2와 Rd2, Rf2와 Rg2, Rm2와 Rn2 및/또는 Ru2와 Rv2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rg2, Rk2, Rp2 Rq2 및 Rs2는 독립적으로 -W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 W1 및 W4는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 W2, W3, W5 및 W6는 독립적으로 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
W7 및 W11은 수소이고;
각각의 W8 및 W10은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
W9은 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 및 Rv3는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이거나; 또는
임의의, Rc3와 Rd3, Rf3와 Rg3, Rm3와 Rn3 및/또는 Ru3와 Rv3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 이종 원자 1개를 포함하며, 상기 고리는 하나 이상의 G2로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg3, Rk3, Rp3, Rq3 및 Rs3는 독립적으로 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rq3x는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 할로겐, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
G3는 할로겐, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
각각의 Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 및 Rv4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이거나; 또는
임의의, Rc4와 Rd4, Rf4와 Rg4, Rm4와 Rn4 및/또는 Ru4와 Rv4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3- 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 =O 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rg4, Rk4, Rp4 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
단, 식 I은 하기 화합물이 아니다:
6-(3-피리디닐)-N 4-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]페닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리디닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리미디닐]-메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
N 4-[2-(다이에틸아미노)에틸]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민,
N 4-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민, 또는
N 4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민.
약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이들 염은, 통상적인 방식으로, 예를 들어, 식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적정 산 또는 염기와, 선택적으로 용매, 또는 염이 불용성인 매질 중에 반응시킨 다음, 상기 용매 또는 매질을 표준 기법 (예, 진공하, 동결-건조에 의해, 또는 여과에 의해) 제거함으로써, 제조할 수 있다. 또한, 염은 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대-이온을 다른 반대-이온과 교환함으로써, 제조할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 범위에 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 가질 수 있어, 따라서 각 이중 결합에 대해 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물에는 호변이성질 현상이 존재할 수 있다. 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 광학 및/또는 부분입체 이성질 현상이 존재할 수 있다. 부분 이성질체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체들은 통상적인, 예컨대 분별 결정화 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세믹 또는 그외 혼합물을 분리함으로써 분리할 수 있다. 다른 예로, 바람직한 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써 (즉, '키랄 풀' 방법), 적정 출발 물질을 이후 적정 단계에서 제거할 수 있는 '키랄 보조기'와 반응시킴으로써, 예를 들어, 호모키랄 산과의 유도체화 (즉, 다이나믹 해리 등의 해리)한 다음 크로마토그래피 등의 통상적인 수단에 의한 부분입체이성질체 유도체의 분리에 의해, 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 조건 하에 모두 적정 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 입체이성질체 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬 기 (Q는 범위의 상한임)는 직쇄이거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 2 또는 3개, 적절하게), 분지쇄이거나, 및/또는 사이클형일 수 있다 (따라서, C3-q-사이클로알킬 기를 형성함). 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 4개), 이 기는 또한 사이클의 일부일 수 있다. 이러한 알킬 기는 또한 포화되거나,, 탄소 원자가 충분한 수 (즉, 최소 2개)로 존재한다면, 불포화될 수 있다 (즉, 예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기).
달리 언급되지 않은 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬렌 기 (Q는 범위의 상한임)는 (C1-q 알킬에 대한 정의와 동일한 방식으로) 직쇄이거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 2 또는 3개, 적절하게), 분지쇄이거나, 및/또는 사이클형일 수 있다 (따라서, C3-q-사이클로알킬렌 기). 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 4개), 이 기는 또한 사이클의 일부일 수 있다. 이러한 알킬렌 기는 또한 포화되거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수 (즉, 최소 2개)로 존재한다면, 불포화될 수 있다 (즉, 예를 들어, C2-q알케닐렌 또는 C2-q알키닐렌 기). 알킬렌 언급될 수 있는 구체적인 기로는 직쇄 및 포화된 것을 포함한다.
용어 "할로"는, 본원에서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 (예를 들어, 플루오로 및 클로로)를 포함한다.
언급할 수 있는 헤테로사이클로알킬 기로는, 고리 시스템에서 하나 이상 (예 1-4)의 원자가 탄소 이외의 것 (즉, 이종원자)이고, 고리 시스템의 총 원자의 수가 3-12개 (예, 5-10, 가장 바람직하게는 3-8개, 예컨대 5- 또는 6원성의 헤테로사이클로알킬 기)인, 비-방향족 단환식 및 이환식 헤테로사이클로알킬 기 (기는 추가로 브릿지화될 수 있음)를 포함한다. 나아가, 이러한 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하여 포화 또는 불포화되어, 예를 들어 C2-q-(예, C4-q) 헤테로사이클로알케닐 (Q는 범위의 상한임) 또는 C7-q- 헤테로사이클로알키닐 기를 형성할 수 있다. C2-q 언급할 수 있는 헤테로사이클로알킬 기로는, 7-아자바이사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴 (2,5-다이하이드로피롤릴을 포함함), 다이옥솔라닐 (1,3-다이옥솔라닐을 포함함), 다이옥사닐 (1,3-다이옥사닐 및 1,4-다이옥사닐을 포함함), 다이티아닐 (1,4-다이티아닐을 포함함), 다이티올라닐 (1,3-다이티올라닐을 포함함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이사이클로[3.2.1]-옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리딜 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티오라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐을 포함함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자에 위치할 수 있다. 나아가, 치환기가 다른 환식 화합물에 존재하다면, 상기 환식 화합물은 헤테로사이클로알킬 기 상의 하나의 원자를 통해 결합되어, 이른바 "스피로"-화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 결합 지점은 이종원자 (예, 질소 원자)를 (적절한 경우) 비롯한 고리 시스템의 임의 원자, 또는 고리 시스템의 일부 로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보사이클릭 고리 상의 원자를 경유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 언급된 각 경우에서, 헤테로사이클로알킬 기는 바람직하게는 3-8원성 헤테로사이클로알킬 기 (예, 5 또는 6원성 헤테로사이클로알킬 기)이다.
용어 "아릴"은, 본원에서, C6-14 (예, C6-10) 방향족 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식이거나, 또는 이환식인 경우 전체적으로 또는 부분족으로 방향족일 수 있다. C6-10 아릴 기로 언급할 수 있는 것으로는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 등 (예, 페닐, 나프틸 등)을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 아릴 기 상의 치환기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의의 탄소 원자를 경유할 수 있다.
용어 "헤테로아릴" (또는 헤테로방향족)은, 본원에서, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 5-10원성의 헤테로방향족 기를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 기는 하나 이상이 방향족인 고리를 하나 또는 2개 포함할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 결합 지점은 (적절한 경우) 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자를 경유할 수 있다. 이환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 하나 이상의 추가적인 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리가 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있으며, 이 경우, 다환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 결합 지점은 벤젠 고리 등의 임의의 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 경유할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 언급할 수 있는 기의 예로는 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 아자돌릴, 피라지닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴/ 헤테로방향족 기의 옥사이드 또한 본 발명의 범위에 포함된다 (예, N-옥사이드). 전술한 바와 같이, 헤테로아릴은 하나의 고리가 방향족인 (그리고 다른 것은 방향족이거나 아닐 수 있음), 다환식 (예, 이환식) 기를 포함한다. 따라서, 언급할 수 있는 다른 헤테로아릴 기로는 예컨대 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조[1,4]다이옥시닐, 인돌리닐, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
언급할 수 있는 이종원자로는 인, 규소, 붕소를 포함하며, 바람직하게는, 산소, 질소 및 황을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물에서 치환기 2 이상이 동일할 경우, 각 치환기들의 실체들이 어떠한 방식으로도 상호 의존하는 것은 아니다.
의심의 여지를 없애기 위해, R1이
Figure pct00019
로 정의된다면,
물결선에 의해 잘린 결합에 의해 식 I의 나머지 부분과 연결되며, 따라서 식 I은 하기로 표시될 수 있다:
Figure pct00020
.
마찬가지로, R3가 Z1에 의해 치환된 -C1-12 알킬이고, Z1이 하기 식으로 표시된다면:
Figure pct00021
,
예를 들어, R3가 C2 알킬이면, 식 I은 하기 식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00022
.
본 발명은 또한 본원에 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에 통상적으로 존재하는 (또는 자연계에서 가장 많은) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 요소에 대한 모든 동위원소들이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 그래서, 본 발명의 화합물을 또한 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 치환된 중수소화된 화합물을 포함한다.
본원에 언급된 개개 특징들 모두 (예, 바람직한 특징들) 분리되어 또는 본원에 언급된 임의의 다른 특징 (바람직한 특징들이 포함됨)과 조합되어 취해질 수 있다 (그래서, 바람직한 특징들은 다른 바람직한 특징들과 또는 이들 각각과 조합되어 취해질 수 있다 (그래서, 바람직한 특징들은 다른 바람직한 특징들과 또는 이들 각각과 조합되어 취해질 수 있음).
본 발명의 내용인 본 발명의 화합물이 안정적인 화합물을 포함한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되는 것을 견딜만큼 충분히 견고한 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2는 수소 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬이고; 및
R3는 하나 이상의 Z1으로 치환된 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2는 메틸 또는 바람직하게는, 수소이고,
R3는:
(a) Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 -C1-12알킬 (예를 들어 -C1-6 알킬);
(b) Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 -C2-6 알킬 또는 Z2 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬; 또는
(c)
Figure pct00023
;
(d) W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 가진 헤테로아릴에 의해 치환된, -C1-12 알킬 (예를 들어 -C1-6 알킬); 또는
(e) -C3-6 알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로서, 여기서 C3-6알킬은 Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 Z2 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환됨.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 비-방향족 고리는
(a) 비치환되거나; 또는
(b) Z3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
(c) 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로 치환되거나; 또는
(d) Z3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로 치환됨.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물은 R1이 헤테로아릴인 화합물을 포함한다.
R1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, R1이 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피롤릴 및 퀴놀리닐인 화합물이다.
R1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 특히 바람직한 화합물은, R1이 벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-3-일, 다이하이드로벤조푸란-7-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 이소퀴놀린-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤-2-일 및 퀴놀린-5-일인 화합물이다.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물은, R1이 인돌릴, 예컨대 인돌-3-일, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일이되, 인돌릴이 질소 상에 -S(O)2Arx로 선택적으로 치환되고, Arx가 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐, 예컨대 비치환된 페닐 또는 4번 위치가 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3로 치환된 페닐인, 화합물이다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00024
상기 식에서,
E2, E3 및 E4는 수소이고;
E1은 -F, -Cl, -CH3, -CF3, CN 또는 -OCH3이거나, 또는
E1, E3 및 E4는 수소이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN이거나, 또는
E1, E2 및 E4는 수소이고, E3는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -OCF3, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2(4-모르폴리닐)이다.
언급할 수 있는 식 I의 다른 바람직한 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00025
상기 식에서,
E3 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CN이거나; 또는
E2 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -Cl이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E3는 -F이거나; 또는
E2 및 E3는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CN이거나; 또는
E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E4는 -F, -Cl, Br, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CN 또는 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E4는 수소이고; 및
E2는 -F이고, E3는 -F, -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
E2는 -Cl이고, E3는 -F이거나; 또는
E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E3는 -OH이거나; 또는
E1 및 E3는 수소이고; 및
E2 및 E4는 -F이거나; 또는
E2 및 E4는 -CF3이거나; 또는
E4는 수소이고; 및
E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
E1 및 E2는 -Cl이고, E3는 -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E2는 수소이고; 및
E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -Cl이고, E1은 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F, -CH3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -Cl이고, E3는 -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 수소이고; 및
E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나; 또는
E3는 수소이고; 및
E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3이다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물은 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) Z1은 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00026
로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴이거나; 또는
(b) Z2는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택됨.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 다른 화합물은 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) Z3는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 및/또는
(b) Z4는 존재하지 않거나, 또는 -F, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택됨.
언급할 수 있는 특히 더 바람직한 식 I의 화합물은, Z1이 -F, -CN, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00027
로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인, 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 특히 더 바람직한 다른 식 I의 화합물로는, Z1이 -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2 또는
Figure pct00028
로 표시되는 아릴인, 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 다른 식 I의 화합물로는, Rc2, Rf2, Rh2, Rl2, Rm2, Ro2, 및 Ru2가 수소이고; Rd2, Rg2, Ri2, Rn2 Rp2, Rq2, Rt2 및 Rv2가 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물은, Z1이 -ORq2이고, Rq2가 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물이다.
언급할 수 있는 식 I의 더 바람직한 화합물은, Z1이 -N(Rf2)Rg2이고, Rf2가 수소이고, Rg2가 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물이다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 다른 화합물은, Z1이 -N(Ro2)S(O)2Rp2이고, Ro2가 수소이고, Rp2가 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물이다.
Z1이 헤테로사이클로알킬인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, Z1이 다이하이드로피리디닐, 이미다졸리닐, 옥사닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 퀴누클리디닐이되, 헤테로사이클로알킬이 W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물이다.
Z1이
Figure pct00029
인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은,
(a) 각각의 W8 및 W10이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -CN, -CF3로부터 선택되거나, 또는 더 바람직하게는 수소이고, W9이 -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되고; 및
(b) 각각의 W9 및 W10이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -CN, -CF3로부터 선택되거나, 또는 더 바람직하게는 수소이고, W8이 -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물이다.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는, W8 및 W10이 수소이고, W9이 -F, -Cl, -CH3, 사이클로프로필, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)OC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2-4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일메틸 또는 1,2,3-티아다이아졸-4-일이거나; 또는 W9 및 W10이 수소이고, W8이 -F, -Cl, -CN, -CH3, -NMe2, -S(O)2NH2 또는 -S(O)2NMe2인, 화합물을 포함한다.
Z1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, Z1이 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥시닐, 벤조옥사졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피롤로피리디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 트리아졸릴이되, 상기 헤테로아릴이 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물이다.
Z1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 특히 바람직한 화합물은, Z1이 벤즈이미다졸-2-일, 1,4-벤조-다이옥신-2-일, 벤족사졸-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 이소퀴놀린-4-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2-옥사졸-4-일, 피라진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-일, 티아졸-5-일, 티오펜-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일이되, 상기 헤테로아릴이 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물이다.
언급할 수 있는 특히 더 바람직한 식 I의 화합물은, W6가 -F, -Cl, -Br, -CH3, 사이클로프로필, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2 및 -SO)2N(CH3)2로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 본원에서 "본 발명의 화합물"로 언급될 수 있는, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00030
상기 식에서,
R1은 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 결합된 헤테로아릴이되, 여기서 헤테로아릴 고리는 Y1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 및 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는
Figure pct00031
로 표시되는 아릴이고;
E1은 Y1a이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고; 및
E2, E3 및 E4 중 하나 이상은 Y1b이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 및 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
Y1a는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORpx, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
Y1b는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rb와 Rc, Re와 Rf, Rl과 Rm 및/또는 Rt와 Ru는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 다른 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rf, Rj, Ro, Rr 및 Rpx는 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Y2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Y3는 독립적으로 할로겐, -Ra1, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 및 Rv1은 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rc1과 Rd1, Rf1과 Rg1, Rm1과 Rn1 및/또는 Ru1과 Rv1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg1, Rk1, Rp1 및 Rs1은 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00032
로 표시되는 아릴, 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Z2 및 Z3는 독립적으로 할로겐, -Ra2, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Re2, Rf2, Rh2, Ri2, Rj2, Rl2, Rm2, Rn2, Ro2, Rq2, Rr2, Rt2, Ru2 및 Rv2는 독립적으로 수소, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
임의의, Rc2와 Rd2, Rf2와 Rg2, Rm2와 Rn2 및/또는 Ru2와 Rv2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W4부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg2, Rk2, Rp2 및 Rs2는 독립적으로 W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 W1 및 W4는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 W2, W3, W5 및 W6는 독립적으로 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
각각의 W7, W8, W9, W10 및 W11은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 및 Rv3는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
임의의, Rc3와 Rd3, Rf3와 Rg3, Rm3와 Rn3 및/또는 Ru3와 Rv3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 이종 원자 1개를 포함하며, 상기 고리는 하나 이상의 G2로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg3, Rk3, Rp3, Rq3 및 Rs3는 독립적으로 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 G1 및 G2는 독립적으로 할로겐, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
G3는 할로겐, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
각각의 Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 및 Rv4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
임의의, Rc4와 Rd4, Rf4와 Rg4, Rm4와 Rn4 및/또는 Ru4와 Rv4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3- 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, 또는 =O 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
각각의 Rg4, Rk4, Rp4 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
단, 식 I은 하기 화합물이 아니다:
N 4-사이클로프로필-6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,4-피리미딘다이아민.
약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이들 염은, 통상적인 방식으로, 예를 들어, 식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적정 산 또는 염기와, 선택적으로 용매, 또는 염이 불용성인 매질 중에 반응시킨 다음, 상기 용매 또는 매질을 표준 기법 (예, 진공하, 동결-건조에 의해, 또는 여과에 의해) 제거함으로써, 제조할 수 있다. 또한, 염은 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대-이온을 다른 반대-이온과 교환함으로써, 제조할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 범위에 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 가질 수 있어, 따라서 각 이중 결합에 대해 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물에는 호변이성질 현상이 존재할 수 있다. 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 광학 및/또는 부분입체 이성질 현상이 존재할 수 있다. 부분 이성질체는 통상적인 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체들은 통상적인, 예컨대 분별 결정화 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세믹 또는 그외 혼합물을 분리함으로써 분리할 수 있다. 다른 예로, 바람직한 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써 (즉, '키랄 풀' 방법), 적정 출발 물질을 이후 적정 단계에서 제거할 수 있는 '키랄 보조기'와 반응시킴으로써, 예를 들어, 호모키랄 산과의 유도체화 (즉, 다이나믹 해리 등의 해리)한 다음 크로마토그래피 등의 통상적인 수단에 의한 부분입체이성질체 유도체의 분리에 의해, 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 조건 하에 모두 적정 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 입체이성질체 및 이의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬 기 (Q는 범위의 상한임)는 직쇄이거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 2 또는 3개, 적절하게), 분지쇄이거나, 및/또는 사이클형일 수 있다 (따라서, C3-q-사이클로알킬 기를 형성함). 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 4개), 이 기는 또한 사이클의 일부일 수 있다. 이러한 알킬 기는 또한 포화되거나,, 탄소 원자가 충분한 수 (즉, 최소 2개)로 존재한다면, 불포화될 수 있다 (즉, 예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기).
달리 언급되지 않은 한, 본원에 정의된 C1-q 알킬렌 기 (Q는 범위의 상한임)는 (C1-q 알킬에 대한 정의와 동일한 방식으로) 직쇄이거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 2 또는 3개, 적절하게), 분지쇄이거나, 및/또는 사이클형일 수 있다 (따라서, C3-q-사이클로알킬렌 기). 탄소 원자가 충분한 수로 존재하는 경우 (즉, 최소 4개), 이 기는 또한 사이클의 일부일 수 있다. 이러한 알킬렌 기는 또한 포화되거나, 또는 탄소 원자가 충분한 수 (즉, 최소 2개)로 존재한다면, 불포화될 수 있다 (즉, 예를 들어, C2-q알케닐렌 또는 C2-q알키닐렌 기). 알킬렌 언급될 수 있는 구체적인 기로는 직쇄 및 포화된 것을 포함한다.
용어 "할로"는, 본원에서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 (예를 들어, 플루오로 및 클로로)를 포함한다.
언급할 수 있는 헤테로사이클로알킬 기로는, 고리 시스템에서 하나 이상 (예 1-4)의 원자가 탄소 이외의 것 (즉, 이종원자)이고, 고리 시스템의 총 원자의 수가 3-12개 (예, 5-10, 가장 바람직하게는 3-8개, 예컨대 5- 또는 6원성의 헤테로사이클로알킬 기)인, 비-방향족 단환식 및 이환식 헤테로사이클로알킬 기 (기는 추가로 브릿지화될 수 있음)를 포함한다. 나아가, 이러한 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 함유하여 포화 또는 불포화되어, 예를 들어 C2-q-(예, C4-q) 헤테로사이클로알케닐 (Q는 범위의 상한임) 또는 C7-q- 헤테로사이클로알키닐 기를 형성할 수 있다. C2-q 언급할 수 있는 헤테로사이클로알킬 기로는, 7-아자바이사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴 (2,5-다이하이드로피롤릴을 포함함), 다이옥솔라닐 (1,3-다이옥솔라닐을 포함함), 다이옥사닐 (1,3-다이옥사닐 및 1,4-다이옥사닐을 포함함), 다이티아닐 (1,4-다이티아닐을 포함함), 다이티올라닐 (1,3-다이티올라닐을 포함함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이사이클로-[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이사이클로[3.2.1]-옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리딜 (예, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티오라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐 (1,3,5-트리티아닐을 포함함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자에 위치할 수 있다. 나아가, 치환기가 다른 환식 화합물에 존재하다면, 상기 환식 화합물은 헤테로사이클로알킬 기 상의 하나의 원자를 통해 결합되어, 이른바 "스피로"-화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 결합 지점은 이종원자 (예, 질소 원자)를 (적절한 경우) 비롯한 고리 시스템의 임의 원자, 또는 고리 시스템의 일부 로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카보사이클릭 고리 상의 원자를 경유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 언급된 각 경우에서, 헤테로사이클로알킬 기는 바람직하게는 3-8원성 헤테로사이클로알킬 기 (예, 5 또는 6원성 헤테로사이클로알킬 기)이다.
용어 "아릴"은, 본원에서, C6-14 (예, C6-10) 방향족 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식이거나, 또는 이환식인 경우 전체적으로 또는 부분족으로 방향족일 수 있다. C6-10 아릴 기로 언급할 수 있는 것으로는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 등 (예, 페닐, 나프틸 등)을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 아릴 기 상의 치환기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의의 탄소 원자를 경유할 수 있다.
용어 "헤테로아릴" (또는 헤테로방향족)은, 본원에서, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 5-10원성의 헤테로방향족 기를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 기는 하나 이상이 방향족인 고리를 하나 또는 2개 포함할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환기는, 적절한 경우, 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자에 위치할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 결합 지점은 (적절한 경우) 이종원자를 비롯하여 고리 시스템내 임의의 원자를 경유할 수 있다. 이환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 하나 이상의 추가적인 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리가 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있으며, 이 경우, 다환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 결합 지점은 벤젠 고리 등의 임의의 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 경유할 수 있다. 헤테로아릴/헤테로방향족 언급할 수 있는 기의 예로는 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 아자돌릴, 피라지닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다. 헤테로아릴/ 헤테로방향족 기의 옥사이드 또한 본 발명의 범위에 포함된다 (예, N-옥사이드). 전술한 바와 같이, 헤테로아릴은 하나의 고리가 방향족인 (그리고 다른 것은 방향족이거나 아닐 수 있음), 다환식 (예, 이환식) 기를 포함한다. 따라서, 언급할 수 있는 다른 헤테로아릴 기로는 예컨대 벤조[1,3]다이옥솔릴, 벤조[1,4]다이옥시닐, 인돌리닐, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐 등을 포함한다.
언급할 수 있는 이종원자로는 인, 규소, 붕소를 포함하며, 바람직하게는, 산소, 질소 및 황을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물에서 치환기 2 이상이 동일할 경우, 각 치환기들의 실체들이 어떠한 방식으로도 상호 의존하는 것은 아니다.
의심의 여지를 없애기 위해, R1이
Figure pct00033
로 정의된다면,
물결선에 의해 잘린 결합에 의해 식 I의 나머지 부분과 연결되며, 따라서 식 I은 하기로 표시될 수 있다:
Figure pct00034
.
마찬가지로, R3가 Z1에 의해 치환된 -C1-12 알킬이고, Z1이 하기 식으로 표시된다면:
Figure pct00035
,
예를 들어, R3가 C2 알킬이면, 식 I은 하기 식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00036
.
본 발명은 또한 본원에 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에 통상적으로 존재하는 (또는 자연계에서 가장 많은) 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 요소에 대한 모든 동위원소들이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다. 그래서, 본 발명의 화합물을 또한 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 치환된 중수소화된 화합물을 포함한다.
본원에 언급된 개개 특징들 모두 (예, 바람직한 특징들) 분리되어 또는 본원에 언급된 임의의 다른 특징 (바람직한 특징들이 포함됨)과 조합되어 취해질 수 있다 (그래서, 바람직한 특징들은 다른 바람직한 특징들과 또는 이들 각각과 조합되어 취해질 수 있다 (그래서, 바람직한 특징들은 다른 바람직한 특징들과 또는 이들 각각과 조합되어 취해질 수 있음).
본 발명의 내용인 본 발명의 화합물이 안정적인 화합물을 포함한다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되는 것을 견딜만큼 충분히 견고한 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2는 수소 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬이고; 및
R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬임.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2는 메틸 또는 바람직하게는, 수소이고,
R3는,
(a) Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬 (예를 들어 -C1-6 알킬); 또는
(b) Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 -C2-6 알킬 또는 Z2 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬; 또는
(c) 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-2 알킬; 또는
(d)
Figure pct00037
;
(e) W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 가진 헤테로아릴에 의해 치환된, -C1-12 알킬 (예를 들어 -C1-6 알킬); 또는
(f) -C3-6 알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬로서, 여기서 C3-6 알킬은 Z1 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 Z2 2개 또는 바람직하게는 1개로 선택적으로 치환된 것임.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 5 - 8원성 (예, 5 - 6원성) 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 비-방향족 고리는,
(a) 비치환되거나; 또는
(b) Z3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
(c) 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로 치환되거나; 또는
(d) Z3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로 치환됨.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 R1이
Figure pct00038
인 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
E1은 Y1a이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고; 및
E2, E3 및 E4 중 하나 이상 (바람직하게는 E2 및 E4 중 하나 이상)은 Y1b이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬임.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 R1이 헤테로아릴인 화합물을 포함한다.
R1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, R1이 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피롤릴 및 퀴놀리닐인, 화합물이다.
R1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 특히 바람직한 화합물은, R1이 벤조푸란-3-일, 벤조-티오펜-3-일, 다이하이드로벤조푸란-7-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 이소퀴놀린-4-일, 이속사졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피롤-2-일 및 퀴놀린-5-일인, 화합물이다.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 화합물로는, R1이 인돌릴, 예컨대 인돌-3-일, 인돌-4-일 또는 인돌-5-일이고, 인돌릴이 질소 상에서 -S(O)2Arx로 선택적으로 치환되고, Arx가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 비치환된 페닐 또는 4번 위치가 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3로 치환된 페닐인, 화합물을 포함한다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00039
상기 식에서,
E3 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는
E2 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E3는 -F 또는 페닐이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -Cl 또는 -OCH2페닐이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E3는 -F이거나, 또는
E2 및 E3는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -N(H)C(O)CH=CH2 또는 -S(O)2(4-모르폴리닐)이거나; 또는
E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E4는 -F, -Cl, Br, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CN 또는 -OCH3이거나, 또는
E1 및 E4는 수소이고; 및
E2는 -F이고, E3는 -F, -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
E2는 -Cl이고, E3는 -F 또는 -C(O)(4-모르폴리닐)이거나; 또는
E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -OCH3이고, E3는 -OH이거나; 또는
E1은-CH2OCH3이고, E3는 (피페리딘-4-일)메톡시 또는 ((1-tert부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시이거나, 또는
E1 및 E3는 수소이고; 및
E2 및 E4는 -F이거나; 또는
E2 및 E4는 -CF3이거나, 또는
E4는 수소이고; 및
E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
E1 및 E2는 -Cl이고, E3는 -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는
E2는 수소이고; 및
E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -Cl이고, E1은 -OCH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F, -CH3 또는 -OCH3이거나; 또는
E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4는 -Cl이고, E3는 -CF3 또는 -OCH3이거나, 또는
E1은 수소이고; 및
E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는
E3는 수소이고; 및
E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3이다.
언급할 수 있는 식 I의 구체적인 바람직한 화합물로는 R1이 하기 식으로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00040
상기 식에서,
E3 및 E4는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E2는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E2는 -Cl, -CH3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는
E2 및 E4는 수소이고; 및
E1 및 E3는 -F이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -Cl이거나, 또는
E2 및 E3는 수소이고; 및
E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E4 는 -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH이거나; 또는
E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나, 또는
E4는 수소이고; 및
E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F3이거나; 또는
E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는
E2는 수소이고; 및
E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -CH3이거나; 또는
E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
E1은 -CH3이고, E3는 -CF3이고, E4는 -Cl이거나, 또는
E1은 수소이고; 및
E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는
E3는 수소이고; 및
E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3이다.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 화합물은 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) Z1은 존재하지 않거나, 또는 -F, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
Figure pct00041
로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
(b) Z2는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택됨.
언급할 수 있는 식 I의 바람직한 다른 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) Z3는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 및/또는
(b) Z4는 존재하지 않거나, 또는 -F, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택됨.
언급할 수 있는 식 I의 화합물로 특히 바람직한 화합물로는, Z1이 -F, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)-(4-모르폴리닐), -C(O)OEt, -N(H)C(O)Me, -N(H)C(O)Ri2, -N(H)C(O)CH2NMe2, -N(H)C(O)OCMe3, -N(H)C(O)OCH2Ph, -N(Me)C(O)OCMe3, -N(H)C(O)N(H)Me, -N(H)C(O)N(H)CHMe2, -N(H)S(O)2Me, -OMe, -OCF3 또는 -OEt인, 화합물을 포함한다.
Z1이 헤테로사이클로알킬인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물로는, Z1이 다이하이드로피리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥사닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 퀴누클리디닐이고, 헤테로사이클로알킬이 W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물을 포함한다.
Z1이
Figure pct00042
인 식 I의 화합물로 바람직한 화합물로는,
각각의 W7, W10 및 W11이 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고; 및
W8 및 W9 중 하나는 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고, 다른 하나는 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물을 포함한다.
Z1이
Figure pct00043
인 식 I의 화합물로 특히 바람직한 화합물로는,
각각의 W7, W10 및 W11이 독립적으로 -F, -Cl, -CH3, -CF3이거나, 또는 더 바람직하게는, 수소이고; 및
W8 및 W9 중 하나 (바람직하게는 W8)는 -F, -Cl, -CH3, -CF3이거나, 또는 더 바람직하게는, 수소이고, 다른 하나 (바람직하게는 W9)는 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물을 포함한다.
예를 들어, 언급할 수 있는 식 I의 구체적인 화합물로는 하기로 정의되는 화합물을 포함한다:
(a) W8, W9, W10 및 W11은 수소이고, W7은 -Cl 또는 -S(O)2CH3이거나; 또는
(b) W7, W9, W10 및 W11은 수소이고, W8은 -F, -Br, -CN, -N(H)C(O)CH3, -OCH3 또는 -S(O)2CH3이거나; 또는
(a) W7, W10 및 W11은 수소이고:
(i) W8 및 W9은 -F 또는 -Cl이거나; 또는
(ii) W8은 -F이고, W9은 -CH3임.
Z1이
Figure pct00044
인 식 I의 화합물로 특히 더 바람직한 화합물은,
W7, W8, W10 및 W11이 수소이고,
W9이 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물이다.
예를 들어, 언급할 수 있는 특히 더 바람직한 식 I의 화합물은, W7, W8, W10 및 W11이 수소이고, W9이 -F, -Cl, -CH3, 사이클로프로필, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)OC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2-4-모르폴리닐, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸-피페리딘-1-일메틸 및 1,2,3-티아다이아졸-4-일로부터 선택되는, 화합물이다.
Z1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 바람직한 화합물은, Z1이 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥시닐, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피롤로피리디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 트리아졸릴이되, 상기 헤테로아릴이 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물이다.
Z1이 헤테로아릴인 식 I의 화합물로 언급할 수 있는 특히 바람직한 화합물은, Z1이 벤즈이미다졸-2-일, 1,4-벤조-다이옥신-2-일, 벤족사졸-2-일, 푸란-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 이미다조-[1,2-a]피리딘-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일, 이소퀴놀린-4-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2-옥사졸-4-일, 피라진-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-일, 티아졸-5-일, 티오펜-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일이되, 상기 헤테로아릴이 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물이다.
언급할 수 있는 특히 더 바람직한 식 I의 화합물은, W6가 -F, -Cl, -Br, -CH3, 사이클로프로필, -CF3, -CN, -NH2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2 및 -SO)2N(CH3)2로부터 선택되는 화합물이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 실시예 1-454의 화합물들로부터 선택된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제로서 제공된다. 본 발명의 다른 측면은 약제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 본원에 정의된 본 발명의 화합물의 용도는 암 치료용 약제의 제조에 제공된다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 그대로 가질 수 있지만, 이러한 활성을 가지지 않는 본 발명의 화합물에 대한 일정한 약제학적으로 허용가능한 (예, "보호된") 유도체로 존재 또는 제조할 수 있지만, 비경구 또는 경구 투여된 후에는 본 발명의 형태로 체내에서 대사될 수 있다. (일부 약리학적 활성을 가질 순 있지만, 대사되어 수득되는 본 발명의 "활성" 화합물 보다는 활성이 명백하게 낮은) 이러한 화합물은 따라서 "본 발명의 화합물의 프로드럭"으로서 기술할 수 있다.
"본 발명의 화합물의 프로드럭"은, 장내 또는 비경구 투여 (예, 경구 또는 비경구 투여)한 후 소정의 시간내에 실험적으로 검출가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드럭이 본 발명의 범위에 포함된다.
아울러, 본 발명의 일부 화합물들은 자체 약리학적 활성을 전혀 또는 약간 가질 수 있지만, 비경구 또는 경구 투여 후에는 체내에서 이의 약리학적 활성을 가진 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. (일부 약리학적 활성을 가질 순 있지만, 대사되어 수득되는 본 발명의 "활성" 화합물 보다는 활성이 상당히 낮은) 이러한 화합물 역시 "프로드럭"으로서 기술될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 가지고 있어 유용하며, 및/또는 경구 또는 비경구 투여 후 체내에서 약리학적 활성을 가진 화합물로 대사된다.
본원에서는, 본 발명의 화합물이 암을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 기술된다. 본원에서, 의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "치료"는 치료, 본질적으로 방지 및 예방을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
바람직하게는, 암은, 연조직 암: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암 (편평 세포, 미분화된 소형 세포, 미분화된 거대 세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종 종양, vipoma), 소장 (선암종, 림프종, 유암종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포암, 이행세포 암, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암, 기형암종, 융모암, 육종, 간질 세포 암, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종양 (간세포암), 담관암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 자이언트 세포 종양 척색종, 골연골종 (외골연성 (Osteocartilaginous exostosis)), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종 (chondromyxofibroma), 유골성 골종 및 자이언트 세포 종양; 신경계; 머리 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막 (수막종, 뇌수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척추 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막암), 자궁경부 (자궁경부암, 종양 이전 단계의 자궁경부 이형성증), 난소 (난소암 [중증 낭선암, 점액성 낭선암, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포암, 상피내 암, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암, 편평 세포암, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종], 나팔관 (암종); 혈액성: 혈액 및 골수 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포암, 카포시 육종, 모반 이형성 반점, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드; 신경섬유종증 및 부신: 신경모세포종을 포함하는 군으로부터 선택된다. 본원에 제시된 용어 "암성 세포 (cancerous cell)"는 전술한 병태들 중 임의의 한가지를 가지고 있는 세포를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 암은 고형 종양 암이다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 암은 췌장암, 난소암 및 결장직장암로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소 세포성 폐암, 비-소 세포성 폐암, 및 신경교종으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 암은 비-소 세포성 폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도계 암 (간세포 암, 담도암 및 담관암), 및 위암으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소 세포성 폐암, 비-소 세포성 폐암, 난소암, 간담도계 암 (간세포 암, 담도암 및 담관암), 위암, 고환암, 및 두경부 편평 세포암으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구현예들에서, 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병), 림프종 (멘틀 세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 포함), 및 전립선 암으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구로, 정맥내, 피하, 볼, 직장, 피부, 코, 기관, 기관지, 설하, 비강내, 국소적으로, 임의 다른 비경구 경로 또는 흡입에 의해 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 투여할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여용으로 정제, 캡슐제 또는 엘릭서제로, 직장 투여용 좌제로, 비경구 또는 근육내 투여용으로 멸균 용액제 또는 현탁액제 등을 비롯한 공지된 약학 조성물/제형으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, MTH1을 저해하는 화합물)은 정제 또는 캡슐제 형태로, 예컨대 경구로 복용되는 시간-방출성 (time-release) 캡슐제 형태로 투여할 수 있다. 다른 예로, 본 발명의 화합물은 액체 형태일 수 있으며, 경구 또는 주입에 의해 복용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌제 형태이거나, 또는 예를 들어 피부에 적용할 수 있는 크림제, 젤제 및 폼제 (foam)의 형태를 취할 수 있다. 아울러, 본 발명의 화합물은 코를 통해 적용되는 흡입제 형태를 취할 수도 있다.
이들 조성물/제형들은 표준적인 및/또는 허용되는 약학 실무에 따라 제조할 수 있다.
이에, 본 발명의 다른 측면은, 본원에 정의된 본 발명의 화합물을, 선택적으로는 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 형태로 포함하는 약학 조성물/제형을 제공한다. 이러한 조성물/제형은 MTH1의 저해가 유익한 암 및 질환을 치료, 방지 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (즉, 활성 성분)의 예컨대 효능 및 물성에 따라, 언급할 수 있는 약학 제형은, 활성 성분이 1 중량% 이상 (적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%)인 제형을 포함한다. 즉, 약학 조성물의 활성 성분 : 다른 성분 (즉, 보강제, 희석제 및 담체 첨가)의 비는 적어도 1:99 (또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50) 중량비이다.
본 발명은 아울러 본원에 정의된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하는 단계를 포함하는, 본원에 정의된 약학 제형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 암 치료가 필요한 개체 (예, 환자)에게 치료학적인 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
"환자"는 포유류 (인간이 포함됨) 환자를 포함한다.
용어 "유효량"은 치료받는 환자에게 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 효과는 객관적 (즉, 어떤 검사나 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 개체가 효과를 나타내거나 효과를 느낌)일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암 치료에 유용한 다른 치료 제제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면,
(A) 본원에 정의된 본 발명의 화합물과,
(B) 암 치료에 유용한 다른 치료 제제를 포함하며,
성분 (A)와 (B) 각각이 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 제형화된, 조합 산물을 제공한다.
이러한 조합 산물은 다른 치료 제제와 조합되는 본 발명의 화합물의 투여를 제공하며, 따라서 제형 중 하나 이상이 본 발명의 화합물을 포함하고, 하나 이상은 다른 치료 제제를 포함하는 구분되는 제형들로 제공되거나, 또는 조합된 조제물 (즉, 본 발명의 화합물과 다른 치료 제제를 포함하는 단일 제형으로서 제공됨)로 제공 (즉, 제형화)될 수 있다.
따라서, 아울러 하기가 제공된다:
(1) 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 암 치료에 유용한 다른 치료 제제 및 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학 제형; 및
(2) 부품 키트 (kit of parts)로서,
(a) 본원에 정의된 화합물과 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 약학 제형; 및
(b) 암 치료에 유용한 다른 치료 제제와 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 약학 제형
을 포함하며,
성분 (a)와 (b)는 각각 다른 것과 조합하여 투여하기 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트.
본 발명은, 아울러, 본원에 정의된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 암 치료에 유용한 다른 치료 제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하는 단계를 포함하는, 본원에 정의된 조합 산물의 제조 방법을 제공한다.
"조합하는"은 2종의 성분이 서로 함께 투여하기 적합하게 만드는 것을 의미한다.
따라서, 본원에 정의된 부품 키트의 제조 방법과 관련하여, 2가지 성분을 서로 "조합하는"은 부품 키트의 2가지 성분이,
(i) 구분되는 제형 (즉, 서로 독립적으로), 이후 병용 요법에서 함께 사용됨; 또는
(ii) 병용 요법에 함께 사용하기 위한 "조합 팩"의 구분되는 성분으로서 포장되어 함께 제공될 수 있다는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 용량으로 투여할 수 있다. 경구, 폐 및 국소 용량 (및 피하 용량, 이들 용량은 상대적으로 적을 수 있음)은 약 0.01 mg/체중 kg/일 (mg/kg/day) - 약 100 mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.01 - 약 10 mg/kg/day, 더 바람직하게는 약 0.1 - 약 5.0 mg/kg/day의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 조성물은 전형적으로 활성 성분을 약 0.01 mg - 약 2000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg - 약 500 mg, 또는 1 mg - 약 100 mg으로 포함한다. 정맥내인 경우, 가장 바람직한 용량은 일정 속도로 주입하는 경우, 약 0.001 - 약 10 mg/kg/hour의 범위일 것이다. 유리하게는, 화합물은 1일 1회 투여로 투여하거나, 또는 1일 총 투여량을 1일에 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다.
임의의 경우에, 의사 또는 당업자는 개별 환자에게 가장 적합한 실제 용량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 투여 경로, 치료할 병태의 타입과 중증도 및 치료할 개개 환자의 인종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 것이다. 전술한 용량은 평균적인 경우를 예시한 것이므로, 용량 범위가 더 높거나 낮은 것이 유익한 개개 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 전술한 용도로 사용되는지 여부에 상관없이, 종래 기술 분야에 공지된 화합물에 비해, 보다 효과적이며, 독성이 낮으며, 장기간 작용하며, 더 강력하며, 부작용이 적으며, 더 쉽게 흡수되며, 및/또는 약물동태 프로파일이 더 우수하며 (예, 경구 생체이용성이 더 높고 및/또는 소거율이 낮음), 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가지는 이점을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 이것이 보다 효과적이고 및/또는 생체내 유익한 특성을 발휘한다는 이점을 가질 수 있다.
본원에 기술된 임의의 방법 또는 조성물은 본원에 기술된 임의의 다른 방법 또는 조성물에 대해 구현될 수 있는 것으로 간주된다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
실시예
본 발명은 하기 약어들이 사용될 수 있는 실시예들을 들어 예시된다.
aq 수성
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
Pd-C 팔라듐/탄소
sat. 포화
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
min. 분
h. 시간
Hunigs base N,N-다이이소프로필에틸아민
DCM 다이클로로메탄
n-BuOH 부탄-1-올
iPrOH 프로판-2-올
NEt3 트리에틸아민
Boc tert-부톡시카보닐
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-
트리아졸로-[4,5-b]피리디늄 3-oxid 헥사플루오로포스페이트
NMP N-메틸피롤리딘
LCMS 액체-크로마토그래피 전자분무 질량 스펙트로스코피
NMR 핵 자기 공명
NCS N-클로로숙신이미드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
B(OMe)3 트리메틸보레이트
n-BuLi n-부틸 리튬
MeI 요오도메탄
NaOMe 소듐 메톡사이드
CHCl3 클로로포름
MgSO4 무수 마그네슘 설페이트
K2CO3 무수 포타슘 카보네이트
NH4OH 암모늄 하이드록사이드
Ac2O 아세트산 무수물
POCl3 포스포러스 옥시클로라이드
후술된 합성법에 명시된 출발 물질과 화학 시약들은 상업적으로, 예를 들어 Sigma-Aldrich, Fine Chemicals Combi-Blocks 및 그외 공급업체로부터 구입가능하다.
명명법과 구조식으로 도시한 임의의 화합물이 일치되지 않은 경우, 구조식에 따른다 (제시될 수 있는 임의의 상세한 실험과 모순되지 않은 한, 또는 문맥 상 명백하지 않은 한). 최종 화합물은 Marvin software version 6.1을 이용하여 명명하였다.
화합물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 역상 HPLC (ACE 컬럼, 0.1 % TFA가 포함된 MeCN-H2O를 이용한 산성 농도 구배, 또는 XBridge 컬럼, 암모늄 바이카보네이트가 포함된 MeCN-H2O를 이용한 염기성 농도 구배)에 의해 정제하여, 유기 염기 또는 트리플루오로아세트산 염으로 산물을 수득하였다.
중간산물 1
(7-클로로-2H-1,3-벤조다이옥솔-5-일)보론산.
Figure pct00045
공정 1: 6-브로모-4-클로로-2H-1,3-벤조다이옥솔:
아세토니트릴 (1 mL) 중의 5-브로모-2H-1,3-벤조다이옥솔 (60 ㎕, 0.50 mmol, 1 당량) 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온 (73 mg, 0.55 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EtOAc 100 % -> 5:1), 무색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (104 mg, 89 %). LCMS [M+H]+ 234; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.05 (1H, s), 6.93 (1H, s), 2.78 (2H, s).
공정 2: (7-클로로-2H-1,3-벤조다이옥솔-5-일)보론산:
THF (5.8 mL) 중의 6-브로모-4-클로로-2H-1,3-벤조다이옥솔 (104 mg, 0.44 mmol, 1 당량) 용액에, -78℃에서 n-BuLi (핵산 중의 2.5 M, 265 ㎕, 0.66 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, B(OMe)3 (248 ㎕, 2.21 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 최대 rt까지 승온시키고, 2N HCl을 첨가하여, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후, 감압 증발시켰다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (펜탄/EtOAc 100 % -> 3:1), 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (22 mg, 25 %). LCMS [M+H]+ 201; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7.34 (1H, s), 6.81 (1H, s), 5.99 (2H, s).
중간산물 2
2,3-다이클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀.
Figure pct00046
THF (10 mL) 중의 4-브로모-2,3-다이클로로페놀 (250 mg, 1.03 mmol, 1 당량) 용액에, -78℃에서 n-BuLi (핵산 중의 2.5 M, 1.25 mL, 3.10 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (316 ㎕, 1.55 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 서서히 최대 rt까지 승온시키고, 2N HCl을 첨가하여, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후, 감압 증발시켰다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (펜탄/EtOAc 100 % -> 4:1), 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (102 mg, 34 %). LCMS [M+H]+ 289; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.36 (12H, s).
중간산물 3
(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)보론산.
Figure pct00047
공정 1: 4-브로모-2,3-다이클로로페놀.
DCM (4 mL) 중의 2,3-다이클로로페놀 (1.0 g, 6.13 mmol, 1 당량) 용액에, 0℃에서, 브롬 (348 ㎕, 6.75 mmol, 1.1 당량)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 최대 rt까지 12시간에 걸쳐 승온시켰다. NMR에서 반응하지 않은 출발 물질이 확인되어, 브롬 (0.33 당량)을 0℃에서 첨가한 다음 반응물을 최대 rt까지 12시간에 걸쳐 승온시켰다. 반응을 Na2S2O3의 첨가에 의해 정지시키고, 유기층을 브린으로 헹군 다음, MgSO4 상에서 건조 후 감압하 농축하였다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (펜탄/EtOAc 100 % -> 25:1), 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (685 mg, 46 %). LCMS [M+H]+ 239; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 10.98 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz).
공정 2: 1-브로모-2,3-다이클로로-4-메톡시벤젠.
DMF (3 mL) 중의 4-브로모-2,3-다이클로로페놀 (200 mg, 0.83 mmol, 1 당량) 용액에, Cs2CO3 (538 mg, 1.65 mmol, 2 당량)를 첨가한 다음, 요오도메탄 (208 ㎕, 3.3 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O의 첨가에 의해 정지시키고, DCM으로 추출한 다음 MgSO4 상에서 건조한 후 감압하 농축하였다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (펜탄/EtOAc 100 % -> 20:1), 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (190 mg, 89 %). LCMS [M+H]+ 256; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.88 (3H, s).
공정 3: (2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)보론산.
THF (5 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-4-메톡시벤젠 (100 mg, 0.39 mmol, 1 당량) 용액에, -78℃에서 n-BuLi (핵산 중의 2.5 M, 234 ㎕, 0.59 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, B(OMe)3 (218 ㎕, 1.95 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 최대 rt까지 승온시키고, 2N HCl을 첨가하여, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후, 감압 증발시켰다. 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (펜탄/EtOAc 100 % -> 3:1), 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (52 mg, 59 %). LCMS [M+H]+ 221; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.25 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.87 (3H, s).
중간산물 4
(2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)보론산.
Figure pct00048
공정 1: 1-브로모-3-클로로-5-메톡시벤젠.
1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠 (1 g, 4.77 mmol, 1 당량)에 0℃에서 소듐 메톡사이드 (MeOH 중의 25%, 1.2 mL, 5.71 mmol, 1.2 당량)를 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하 농축, 조산물을 DCM으로 추출하고, H2O, 브린으로 헹군 다음, MgSO4 상에서 건조한 후 농축하였다. 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (747 mg, 71 %). LCMS [M+H]+ 220; 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δH 7.09 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.94 - 6.92 (1H, m), 6.83 - 6.80 (1H, m), 3.77 (3H, s).
공정 2: 1-브로모-2,3-다이클로로-5-메톡시벤젠.
DMF (5 mL) 중의 1-브로모-3-클로로-5-메톡시벤젠 (300 mg, 1.35 mmol, 1 당량) 용액에 트리클로로-1,3,5-트리아지난-2,4,6-트리온 (115 mg, 0.49 mmol, 0.36 당량)을 첨가한 다음 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/EtOAc 100 % -> 20:1), 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (253 mg, 73 %). LCMS [M+H]+ 254; 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δH 7.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.77 (3H, s).
공정 3: (2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)보론산.
THF (4.5 mL) 중의 1-브로모-2,3-다이클로로-5-메톡시벤젠 (87 mg, 0.34 mmol, 1 당량) 용액에, -78℃에서 n-BuLi (핵산 중의 2.5 M, 205 ㎕, 0.51 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음 B(OMe)3 (191 ㎕, 1.70 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 최대 rt까지 승온시키고, 2N HCl을 첨가하여, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후, 감압 증발시켜, 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (75 mg, 100%). LCMS [M+H]+ 221.
중간산물 5
4-클로로-5H,6H,7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민.
Figure pct00049
공정 1: 에틸 2-에톡시-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트.
DCM (6.5 mL) 중의 에틸 2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 8.76 mmol, 1 당량) 용액에, N2 하에 DCM (6.5 mL) 중의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.0 g, 10.51 mmol, 1.2 당량) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (5 mL)에 붓고, 30분 동안 세워두었다. 유기층을 NaHCO3, H2O로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조 및 감압하 농축하여, 무색 오일로서 원하는 산물을 수득하였다 (1.2 g, 66 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 - 3.98 (2H, m), 3.46 - 3.44 (2H, m), 3.18 - 3.16 (1H, m), 1.97 - 1.95 (2H, m), 1.68 - 1.66 (1H, m), 1.49 - 1.47 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz).
공정 2: 2-아미노-3H,4H,5H,6H,7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-4-온.
소듐 에톡사이드 (EtOH 중의 21 %, 197 ㎕, 2.51 mmol, 2.5 당량) 용액을, EtOH (2 mL) 중의 에틸 2-에톡시-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 1 mmol, 1 당량) 및 구아니딘 하이드로클로라이드 (96 mg, 1 mmol, 1 당량) 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 수득되는 고형물을 건조하여, 연노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (116 mg, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9.89 (1H, br s), 6.18 (1H, br s), 6.10 (2H, br s), 3.10 - 3.08 (2H, m), 2.20 - 2.18 (2H, m), 1.61 - 1.59 (2H, m).
공정 3: 4-클로로-5H,6H,7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민.
2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온과 아세트산 무수물 혼합물을 LCMS에 의한 모니터링으로 반응이 완료될 때까지 1시간 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득되는 잔사에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (547 mg, 2.4 mmol, 2 당량) 및 POCl3 (671 ㎕, 7.2 mmol, 6 당량)를 처리한 다음, 1시간 환류 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 빙수를 잔사에 첨가하고, HCl (6N, 5.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc로 희석하고, NaHCO3, 브린으로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조하였다. 그런 후 유기층을 합하여 증발시키고, 조산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM/MeOH 98/2 200 mL, 95/5 100 mL). 순수한 산물은 노란색 분말로 수득하였다 (45 mg, 20 %). LCMS [M+H]+ 185. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.09 - 8.03 (1H, br s), 3.28 - 3.26 (2H, m), 2.53 - 2.51 (2H, m), 1.81 - 1.79 (2H, m).
중간산물 6
4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민.
Figure pct00050
1,4-다이옥산 (15 mL) 및 물 (1 mL) 중의 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (3 g, 18.29 mmol, 1 당량), 페닐보론산 (2.45 g, 20.12 mmol, 1.1 당량), K2CO3 (5.06 g, 36.6 mmol, 2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (700 mg, 0.6 mmol, 0.03 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 95℃에서 12시간 가열하였다. 혼합물을 용리제로서 EtOAc를 이용하여 실리카 플러그를 통과시키고, 농축 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:4 EtOAc/펜탄), 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.2 g, 60 %). LCMS [M+H]+ 206; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.27 - 8.20 (2H, m), 8.16 - 8.05 (3H, m), 7.19 (2H, s), 6.76 (1H, s).
중간산물 7
6-클로로-4-N-프로필피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00051
EtOH (40 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (820 mg, 5.0 mmol, 1 당량) 용액에 프로판-1-아민 (5.0 ml)을 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 48시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 증발에 의해 농축한 다음, 실리카로 플래시-크로마토그래피를 수행하여, 무색 고형물로서 산물을 수득하였다 (705 mg; 76%). LCMS [M+H]+　187.
중간산물 8
4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00052
n-BuOH (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (820 mg, 5.0 mmol, 1 당량) 용액에 tert-부틸아민 (365 mg, 5.0 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (645 mg, 5.0 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 일부 비반응성 출발 물질을 여과 제거하였다. 여과물을 농축하고, 잔사를 실리카에서 플래시-크로마토그래피를 수행하여, 산물을 수득하였다 (0.27 g; 27%). LCMS [M+H]+　201.
중간산물 9
6-클로로-4-N-(옥산-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00053
n-BuOH (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (492 mg, 3.0 mmol, 1 당량) 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (303 mg, 3.0 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (387 mg, 3.0 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 석출된 고형물을 회수하여, 물로 헹궈 산물을 수득하였다 (0.42 g; 37%). LCMS [M+H]+　229.
중간산물 10
6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00054
n-BuOH (5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (164 mg, 1.0 mmol, 1 당량) 용액에, 사이클로프로판아민 (80 ㎕, 1.1 mmol, 1.1 당량) 및 Hunig 염기 (260 ㎕, 1.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 오프-화이트 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (152 mg, 82 %). LCMS [M+H]+ 185; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7.29 (1H, s), 6.38 (2H, s), 5.85 (1H, s), 3.52 (1H, s), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.53 - 0.35 (2H, m).
중간산물 11
6-클로로-4-N-(1-메톡시부탄-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00055
n-BuOH (10 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.1 mmol, 1 당량) 용액에, 1-메톡시부탄-2-아민 (315 mg, 3.1 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (531 ㎕, 3.1 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 오프-화이트 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (592 mg, 84 %). LCMS [M+H]+ 231.
중간산물 12
6-클로로-4-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00056
n-BuOH (5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (164 mg, 1.00 mmol, 1 당량) 용액에, 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드 (149 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량) 및 NEt3 (202 mg, 2.0 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (59 mg, 26 %). LCMS [M+H]+ 227.
중간산물 13
6-클로로-4-N-(2,2-다이플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00057
n-BuOH (5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (164 mg, 1.00 mmol, 1 당량) 용액에, 2,2-다이플루오로에탄아민 하이드로클로라이드 (129 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (202 mg, 2.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (80 mg, 38 %). LCMS [M+H]+ 209.
중간산물 14
6-클로로-4-N-(프로프-2-엔-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00058
n-BuOH (10 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.04 mmol, 1 당량) 용액에, 2,2-다이플루오로에탄아민 하이드로클로라이드 (229 ㎕, 3.04 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (584 ㎕, 3.35 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (471 mg, 84 %). LCMS [M+H]+ 185.
중간산물 15
6-클로로-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00059
n-BuOH (10 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.04 mmol, 1 당량) 용액에, 사이클로펜탄아민 (301 ㎕, 3.04 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (584 ㎕, 3.35 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 갈색 폼로서 원하는 산물을 수득하였다 (620 mg, 정량적임). LCMS [M+H]+ 213.
중간산물 16
6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00060
n-BuOH (5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (250 mg, 1.52 mmol, 1 당량) 용액에, 사이클로부탄아민 (130 ㎕, 1.52 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (292 ㎕, 1.72 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (248 mg, 80 %). LCMS [M+H]+ 199.
중간산물 17
6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00061
아세톤 (6.2 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (1.5 g, 9.43 mmol, 1 당량) 현탁물에, 소듐 아이오다이드 (7.9 g, 52.8 mmol, 5.6 당량) 및 요오드화수소 (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 교반하였다. 고형물을 여과 수득하여, EtOAc에 용해하고, NaHCO3, 브린으로 헹군 다음, MgSO4 상에서 건조 및 감압하 농축하여, 원하는 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (1.7 g, 73 %). LCMS [M+H]+ 251; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.27 (1H, s), 2.80 (3H, s).
중간산물 18
6-클로로-4-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00062
n-BuOH (2.5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (66 mg, 0.40 mmol, 1 당량) 용액에, 2-페닐에탄아민 (75 ㎕, 0.60 mmol, 1.1 당량) 및 Hunig 염기 (100 마그램, 0.60 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃ 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 브린으로 헹군 다음 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (88 mg, 88 %). LCMS [M+H]+ 249.
중간산물 19
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민.
Figure pct00063
1,4-다이옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중의 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (0.82 g, 5.0 mmol, 1 당량), 2,3-다이메틸페닐보론산 (0.75 g, 5.0 mmol, 1 당량), K2CO3 (1.38 g, 10.0 mmol, 2 당량) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.12 g, 0.10 mmol, 0.1 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 용리제로서 EtOAc를 이용하여 실리카 플러그를 통과시키고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:4 EtOAc/펜탄), 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.76 g, 65 %). LCMS [M+H]+ 234; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.21 - 7.29 (1H, m), 7.20 - 7.09 (2H, m), 6.70 (1H, s), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s).
중간산물 20
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민.
Figure pct00064
n-부탄올 (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (3.28 g, 20.0 mmol), 메탄아민 (12.0 mL, 24.0 mmol; 메탄올 중의 2 M 용액으로서) 및 Hunig 염기 혼합물을 밤새 95℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 조산물을 EtOAc (300 mL) 중에 취하여, 물로 헹구었다 (3 x 150 mL). 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 원하는 산물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (2.90 g, 91%). LCMS [M+H]+ 159.
중간산물 21
6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00065
1,4-다이옥산/물 (30 mL; 4:1) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (0.50 g, 3.05 mmol), (2,3-다이클로로페닐)보론산 (0.64 g, 3.35 mmol), 소듐 카보네이트 (0.65 g, 6.10 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.088 g, 0.076 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통과시킨 다음 (EtOAc), 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:4->1:3 EtOAc/헥산), 원하는 산물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.26 g, 31%). LCMS [M+H]+ 274; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 6.89 (1H, s) 7.33 (2H, br s) 7.44 - 7.52 (2H, m) 7.71 - 7.81 (1H, m).
중간산물 22
6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00066
n-부탄올 (5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (0.50 g, 3.05 mmol), 2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (0.56 mL, 3.96 mmol) 및 Hunig 염기 (0.80 mL, 4.57 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 조산물을 EtOAc 중에 취하여 (50 mL) 물로 헹구었다 (3 x 40 mL). 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 원하는 산물을 담황색 고형물로서 수득하였다 (0.61 g, 71%). LCMS [M+H]+ 283.
중간산물 23
1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온.
Figure pct00067
n-부탄올 (20 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (1.64 g, 10.0 mmol), 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 (1.96 mL, 14.0 mmol) 및 Hunig 염기 (2.61 mL, 15.0 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 조산물을 EtOAc 중에 취하여 (300 mL) 물로 헹구었다 (3 x 150 mL). 수층을 조합하여, EtOAc로 추출하였다 (2 x 200 mL). 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 원하는 산물을 담황색 고형물로서 수득하였다(1.63 g, 60%). LCMS [M+H]+ 270.
중간산물 24
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민.
Figure pct00068
2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘 (0.50 g, 3.1 mmol), 3-클로로-2-메틸페닐보론산 (0.57 g, 3.4 mmol), Na2CO3 (1.0 g, 9.8 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (88 mg, 0.076 mmol), 다이옥산 (22 mL) 및 물 (8 mL)의 교반한 혼합물을 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공 제거한 다음, 남아있는 고형물에 EtOAc (20 mL)를 첨가하고, 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조한 후 진공 제거하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1:4 EtOAc/페트롤륨 에테르), 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (365 mg, 47%). LCMS [M+H]+ 254; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 7.52 - 7.56 (1 H, dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz) 7.30 - 7.33 (2 H, m) 7.26 (2 H, s) 6.79 (1 H, s) 2.32 (3 H, s).
중간산물 25
4-{2-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]에틸}벤젠-1-설폰아미드.
Figure pct00069
2-프로판올 (10 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (800 mg, 4.9 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드 (980 mg, 4.9 mmol) 현탁물에, Hunig 염기 (1.0 mL, 5.7 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 15시간 환류 가열하였다. 그런 후, 혼합물을 NaHCO3 (aq)에 뭇고, DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 및 농축하고, 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 328; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.80 - 7.85 (m, 2 H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.76 - 5.81 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 2.95 (t, J=7.1 Hz, 2 H).
중간산물 26
4-클로로-6-(2,3,4-트리클로로페닐)피리미딘-2-아민.
Figure pct00070
1,4-다이옥산/물 (8 mL; 4:1) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (82 mg, 0.50 mmol), (2,3,4-트리클로로페닐)-보론산 (113 mg, 0.50 mmol), 포타슘 카보네이트 (138 mg, 1.0 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (14 mg, 0.013 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 90℃에서 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그를 통과시킨 다음 (EtOAc) 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 308.
중간산물 27
6-클로로-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민
Figure pct00071
n-BuOH (18 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (1 g, 6.09 mmol, 1 당량) 용액에, 에탄아민 (2M, 3.0 mL, 6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (1.17 mL, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 에탄아민 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 95℃에서 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 (2번 첨가) 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 173; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.76 (1H, s), 4.79 (3H, br s), 3.26 (2H, br s), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
중간산물 28
6-클로로-4-N-사이클로헥실피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00072
n-BuOH (18 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (1 g, 6.09 mmol, 1 당량) 용액에, 사이클로헥산아민 (698 ㎕, 6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (1.17 mL, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 사이클로헥산아민 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 95℃에서 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 (2번 첨가) 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 227; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.73 (1H, s), 4.97 (2H, s), 4.79 (1H, br s), 3.45 (1H, br s), 1.97 - 1.92 (2H, m), 1.74 - 1.69 (2H, m), 1.63 - 1.58 (1H, m), 1.39 - 1.32 (2H, m), 1.22 - 1.10 (2H, m).
중간산물 29
6-클로로-4-N-(사이클로프로필메틸)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00073
n-BuOH (4.5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (250 mg, 1.52 mmol, 1 당량) 용액에, 사이클로프로필메탄아민 (131 ㎕, 6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (292 ㎕, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 199; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.75 (1H, s), 4.92 (3H, br s), 3.07 (2H, s), 1.04 - 0.96 (1H, m), 0.55 - 0.49 (2H, m), 0.23 - 0.19 (2H, m).
중간산물 30
6-클로로-4-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00074
n-BuOH (4.5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (250 mg, 1.52 mmol, 1 당량) 용액에, (1R)-1-사이클로프로필에탄-1-아민 (141 ㎕, 6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (292 ㎕, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 무색 오일로서 원하는 산물을 수득하였다 (321 mg, 99%). LCMS [M+H]+ 213; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.71 (1H, s), 4.97 (2H, s), 4.86 (1H, br s), 3.23 (1H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.89 - 0.81 (1H, m), 0.52 - 0.41 (2H, m), 0.31 - 0.25 (1H, m), 0.23 - 0.18 (1H, m).
중간산물 31
6-클로로-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00075
n-BuOH (9 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.05 mmol, 1 당량) 용액에, 프로판-2-아민 (262 ㎕, 6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (584 ㎕, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 백색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (569 mg, 99%). LCMS [M+H]+ 187; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.74 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.60 (1H, br s), 3.85 (1H, br s), 1.19 (3H, s), 1.18 (3H, s).
중간산물 32
6-클로로-4-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00076
n-BuOH (4.5 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (250 mg, 1.52 mmol, 1 당량) 용액에, (1S)-1-사이클로프로필에탄-1-아민 (141 ㎕, 6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (292 ㎕, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 무색 오일로서 원하는 산물을 수득하였다 (296 mg, 91%). LCMS [M+H]+ 213; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.71 (1H, s), 4.99 (2H, s), 4.89 (1H, br s), 3.23 (1H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.88 - 0. 81 (1H, m), 0.50 - 0.40 (2H, m), 0.31 - 0.25 (1H, m), 0.23 - 0.17 (1H, m).
중간산물 33
6-클로로-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00077
2-프로판올 (10 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.0 mmol), 2-(4-메틸설포닐페닐)에탄아민 (600 mg, 3.0 mmol) 및 Hunig 염기 (0.63 mL, 3.6 mmol) 혼합물을 15시간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)에 붓고, DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 및 농축하였다. 조산물 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 327; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 4.80 - 4.89 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.00 (t, J=6.8 Hz, 2 H).
중간산물 34
6-클로로-4-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00078
n-BuOH (9 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (250 mg, 1.52 mmol, 1 당량) 용액에, 2,2-다이메틸프로판-1-아민 (6.09 mmol, 1 당량) 및 Hunig 염기 (292 ㎕, 6.70 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조산물을 EtOAc 및 H2O 중에 취하였다. 수층을 EtOAc로 2번, CHCl3/iPrOH (3:1)로 1번 추출하였다. 유기층을 합하여 브린으로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 농축하여, 원하는 산물을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ 215; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.94 (1H, s), 3.24 (2H, br s), 0.98 (9H, s).
중간산물 35
4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00079
공정 1: 2-프로판올 (3.0 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.05 mmol) 및 Hunig 염기 (0.80 mL) 현탁물에 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트 (586 mg, 3.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분간 150℃에서 교반하였다. 조산물 혼합물을 NaHCO3 (aq)에 붓고, DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (0->10% MeOH/DCM), tert-부틸 N-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]카바메이트 (850 mg, 2.95 mmol)를 수득하였다.
공정 2: tert-부틸 N-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]카바메이트 (850 mg, 2.95 mmol), (2,3-다이메틸페닐)보론산 (532 mg, 3,55 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (34 mg, 0.030 mmol) 및 K2CO3 (1020 mg, 7.39 mmol)를, 1,4-다이옥산 (10 ml) 및 H2O (2.0 ml)에 현탁하였다. 바이얼에 질소를 플러싱하고, 제조된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 조산물 혼합물을 NaHCO3 (aq)에 붓고, DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (0->10% MeOH/DCM), tert-부틸 N-[2-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카바메이트 (770 mg, 2.15 mmol)를 수득하였다.
공정 3: tert-부틸 N-[2-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]에틸]카바메이트 (770 mg, 2.15 mmol)를 TFA (6 mL)에 용해하고, 제조된 혼합물을 1시간 rt에서 교반한 후, TFA를 증발 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5->30% MeOH [1 v/v% NH4OH 함유]/DCM), 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (500 mg, 1.94 mmol)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 258.
중간산물 36
4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00080
공정 1: 바이얼에 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (500 mg, 3.0 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노프로필)카바메이트 (640 mg, 3.7 mmol)를 넣었다. 그런 후, 2-프로판올 (3.0 ml)과 Hunig 염기 (0.80 ml)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 15분간 마이크로웨이브를 조사하여 150℃에서 가열하였다. 그런 후 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2->10% MeOH/DCM), tert-부틸 N-[3-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]프로필]-카바메이트 (788 mg, 2.61 mmol)를 수득하였다.
공정 2: tert-부틸 N-[3-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]프로필]카바메이트 (790 mg, 2.6 mmol), (2,3-다이메틸페닐)보론산 (470 mg, 3.1 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (60 mg, 0.050 mmol) 및 K2CO3 (720 mg 5.2 mmol)을 1,4-다이옥산 (6.0 ml) 및 H2O (1.5 ml)에 현탁하였다. 제조된 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열한 다음, H2O에 붓고, DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1->10% MeOH/DCM), tert-부틸 N-[3-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]프로필]카바메이트 (800 mg, 2.1 mmol)를 수득하였다.
공정 3: tert-부틸 N-[3-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]프로필]카바메이트 (800 mg, 2.1 mmol)를 TFA에 용해하여, 1시간 환류 가열하였다. TFA는 증발시키고, 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2->30% MeOH [1 v/v% NH4OH 함유] / DCM), 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (540 mg, 2.0 mmol)을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 272.
중간산물 37
4-클로로-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민.
Figure pct00081
다이옥산/H2O (5 mL, 4:1) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (250 mg, 1.52 mmol, 1 당량) 현탁물에 (2-클로로-3-메틸페닐)보론산 (260 mg, 1.52 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트 (421 mg, 3.05 mmol, 2 당량)와 Pd(PPh3)4 (44 mg, 0.04 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 DMF 중에 취하고, 분취용 컬럼으로 정제하여, 오프-화이트 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (166 mg, 43%). LCMS [M+H]+ 254; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.32 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 6.92 (1H, s), 5.31 (2H, br s), 2.42 (3H, s).
중간산물 38
4-클로로-6-(퀴놀린-5-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00082
다이옥산/H2O (5 mL, 4:1) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.91 mmol, 1 당량) 현탁물에, (퀴놀린-5-일)보론산 (158 mg, 0.91 mmol, 1 당량)을 첨가한 다음 포타슘 카보네이트 (253 mg, 1.83 mmol, 2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.020 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (63 mg, 27%). LCMS [M+H]+ 257; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9.21 - 9.19 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.30 - 7.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 7.2 및 0.8 Hz), 7.81 - 7.77 (1H, m), 6.98 (1H, s), 5.40 (2H, br s).
중간산물 39
4-클로로-6-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00083
다이옥산/H2O (5 mL, 4:1) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.91 mmol, 1 당량) 현탁물에 (1H-인돌-4-일)보론산 (147 mg, 0.91 mmol, 1 당량)을 첨가한 다음 포타슘 카보네이트 (253 mg, 1.83 mmol, 2 당량)와 Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.02 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 노란색 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (111 mg, 50%). LCMS [M+H]+ 245; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.45 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.00 - 6.99 (1H, m), 5.90 (2H, br s).
중간산물 40
4-클로로-6-(5-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민.
Figure pct00084
다이옥산/H2O (5 mL, 4:1) 중의 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.91 mmol, 1 당량) 현탁물에 (5-클로로-2-메틸페닐)보론산 (155 mg, 0.91 mmol, 1 당량)을 첨가한 다음 포타슘 카보네이트 (253 mg, 1.83 mmol, 2 당량)와 Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.02 mmol, 0.025 당량)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 오프-화이트 고형물로서 원하는 산물을 수득하였다 (98 mg, 42%). LCMS [M+H]+ 254; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4 및 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, s), 5.30 (2H, br s), 2.34 (3H, s).
중간산물 41
6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00085
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (1.00 mmol), (3-아미노페닐)보론산 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (3.2 당량), 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 교반한 혼합물에 튜브내 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 5시간 동안 90℃에서 가열한 다음 농축하였다. 조산물을 에틸 아세테이트 중에 취하여, 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하고, 농축 및 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0->15 % MeOH/DCM), 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 216.
중간산물 42 6-(3-아미노-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00086
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (3.00 mmol), (3-아미노-2-메틸페닐)보론산 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (3.2 당량), 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 교반한 혼합물에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (13% MeOH/DCM), 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 230; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.88 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.71 - 6.81 (1 H, m), 6.61 (1 H, dd, J=7.96, 1.14 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=7.58, 1.01 Hz), 5.90 (2 H, br. s.), 5.64 (1 H, s), 4.83 (2 H, s), 2.75 (3 H, d, J=4.55 Hz), 1.98 (3 H, s).
중간산물 43
6-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00087
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (3.0 mmol), (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (3.2 당량), 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 교반한 혼합물에 튜브내 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (13 % MeOH/DCM), 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 230.
중간산물 44
6-(4-아미노페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
Figure pct00088
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (1.0 mmol), 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (3.2 당량), 1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 교반한 혼합물에, 튜브내 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 5시간 동안 90℃에서 가열한 다음 농축하였다. 조산물을 에틸 아세테이트 중에 취하여, 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0->15 % MeOH/DCM), 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 216; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 7.64 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.50 - 6.62 (3 H, m), 6.03 (1 H, s), 5.74 (2 H, s), 5.37 (2 H, s), 2.76 (3 H, d, J=4.77 Hz).
일반 공정
Figure pct00089
일반 공정 1: 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민 (1 당량) 혼합물에, Hunig 염기 (3.4 당량)와 적정 아민 (1.6 당량)을 DMF (500 ㎕) 중에서 첨가한다. 혼합물을 밤새 120℃에서 가열한다. 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00090
X = H 또는 Me
일반 공정 2: 1,4-다이옥산/물 (4:1) 중의 적정 클로로피리미딘 유도체 (1 당량)에 적정 보론산 (또는 보론 에스테르) 유도체 (1.3 당량), K2CO3 (2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 첨가한다. 혼합물을 LCMS에서 반응 완료가 확인될 때까지 밤새 95℃에서 가열하거나 또는 마이크로웨이브 반응기에서 가열한다. 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00091
일반 공정 3: 적정 클로로피리미딘 유도체 (1 당량)의 혼합물에, n-BuOH (500 ㎕) 중의 Hunig 염기 (3.4 당량)와 적정 아민 (1.6 당량)을 첨가한다. 혼합물을 95℃에서 밤새 가열한다. 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00092
일반 공정 4: 암모늄 하이드록사이드 (25% aq.) 중의 적정 클로로피리미딘 유도체 (1 당량) 용액을 LCMS에 의한 모니터링으로 반응 완료가 확인될 때까지 마이크로웨이브로 120℃로 가열한다. 그런 후, 용매를 증발시키고, 산물을 진공 건조한다. 필요에 따라 분취용 HPLC를 이용한 추가적인 정제를 수행한다.
Figure pct00093
일반 공정 5: DMF/물 (9:1)중의 적정 클로로피리미딘 유도체 (1 당량) 용액에 적정 보론산 (또는 보론 에스테르) 유도체 (1.1 당량), Na2CO3 (2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 첨가한다. LCMS에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하거나, 마이크로웨이브에서 가열한다. 그런 후, 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00094
일반 공정 6: DMF/물 (20:1) 중의 적정 요오도피리미딘 유도체 (1 당량) 혼합물에, 적정 보론산 (또는 보론 에스테르) 유도체 (1.3 당량), Na2CO3 (2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 첨가한다. LCMS에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하거나, 마이크로웨이브에서 가열한다. 그런 후, 조 혼합물을 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00095
일반 공정 7: n-부탄올 (1.5 mL) 중의 적정 6-아릴-4-클로로피리미딘-2-아민 (1 당량), 적정 아민 (1.5 당량) 및 트리에틸아민 (2 당량) 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 95℃로 가열한다. 이를 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00096
X = H 또는 Me
일반 공정 8: 1,4-다이옥산/물 (4:1) 중의 적정 4-클로로피리미딘-2-아민 (1 당량) 혼합물에 바람직한 보론산 (또는 보론 에스테르) (1.3 당량), K2CO3 (2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 당량)를 첨가한다. LCMS에 의해 반응 완료가 확인될 때까지 혼합물을 밤새 95℃에서 가열하거나, 마이크로웨이브에서 가열한다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득한다.
Figure pct00097
일반 공정 9: 2-프로판올 (1.0 mL) 중의 적정 아민 (1 당량), 적정 클로로피리미딘 유도체 (1.2 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하거나, 또는 마이크로웨이브 반응기 안에서 15분간 150℃로 가열한다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure pct00098
X = CH2, CH2CH2, CH(CH3)2 또는 결합
일반 공정 10: DCM 또는 MeCN (1.0 mL) 중의 4-N-(아미노알킬)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (1.0 당량), 적정 설포닐 클로라이드 (1.2 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀봉된 튜브에서 rt 또는 50℃에서 교반한다. 완료 후, 조 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure pct00099
일반 공정 11: 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (1.0 당량) 및 대응되는 이소시아네이트 (1.05 당량) 혼합물을 DCM에 용해한다. 제조되는 반응 혼합물을 LCMS에 의해 완료가 확인될 때까지 rt에서 교반한다. 그런 후, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure pct00100
일반 공정 12: 2-프로판올 (0.5 mL) 중의 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (1.0 당량), 대응되는 헤테로아릴 클로라이드 (1.5 당량) 및 Hunig 염기 (1.5 당량)를 튜브에 넣어 밀봉하여 마이크로웨이브 반응기 안에서 30분간 150℃에서 교반한다. 그런 후, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
실시예
본 발명의 화합물의 유용성은, 예를 들어, 후술한 암 세포 클론형성 분석 및/또는 생존 분석에서 이들의 시험관내 활성을 들어 예시할 수 있다. 종양 세포 클론형성 분석에서의 활성과 임상 상황에서 항-종양 활성 간의 연관성은 당해 기술 분야에 잘 확립되어 있다 (Silverstini et al Stem Cells 1993, 11(6), 258-35).
실시예 1
4-N-사이클로헥실-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로헥산아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.79 - 8.61 (1H, m), 7.78 - 7.67 (2H, m), 7.66 - 7.55 (3H, m), 6.33 (1H, s), 4.05 - 3.85 (1H, m), 2.00 - 1.83 (2H, m), 1.80 - 1.70 (2H, m), 1.41 - 1.10 (6H, m).
실시예 2
4-N-에틸-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
에탄아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 215; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.82 (1H, s), 7.74 - 7.71 (2H, m), 7.67 - 7.57 (3H, m), 6.33 (1H, s), 3.53 - 3.41 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 3
4-N-(3-에톡시프로필)-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
3-에톡시프로판-1-아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 273; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.82 (1H, s), 7.74 - 7.71 (2H, m), 7.63 - 7.59 (3H, m), 6.37 (1H, s), 3.45 - 3.41 (6H, m), 1.80 (2H, q, J = 6.5 Hz), 1.11 (3H, t, J = 6.5 Hz).
실시예 4
6-페닐-4-N-프로필피리미딘-2,4-다이아민.
페닐보론산 및 6-클로로-4-N-프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 229.
실시예 5
6-(4-메탄설포닐페닐)-4-N-프로필피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메탄-설포닐페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 307; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.21 - 8.11 (2H, m), 8.05 - 7.92 (2H, m), 6.42 (1H, s), 3.50 - 3.40 (2H, m), 3.31 (3H, s), 1.68 - 1.51 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 6
4-N-(사이클로프로필메틸)-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로필메탄아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 241; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.92 (1H, s), 7.83 - 7.50 (5H, m), 6.39 (1H, s), 3.33 - 3.20 (2H, m), 1.15 - 0.95 (1H, m), 0.51 (1H, d, J = 5.8 Hz), 0.27 (1H, d, J = 5.8 Hz).
실시예 7
4-N-(옥산-4-일)-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
옥산-4-아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 271.
실시예 8
4-N-(푸란-2-일메틸)-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
푸란-2-일메탄아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 267.
실시예 9
4-N-(펜탄-3-일)-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
펜탄-3-아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 257.
실시예 10
6-페닐-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
프로판-2-아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 229.
실시예 11
4-N-벤질-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
페닐메탄아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 277; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7.92 - 7.84 (2H, m), 7.48 - 7.40 (4H, m), 7.37 - 7.27 (4H, m), 7.27 - 7.20 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.06 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz).
실시예 12
4-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-6-페닐피리미딘-2,4-다이아민.
2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 300.
실시예 13
6-(4-클로로페닐)-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로판아민 및 4-클로로-6-페닐피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 1에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 261.
실시예 14
4-N-tert-부틸-6-(4-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-클로로페닐)보론산 및 4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 277; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.38 (1H, s), 7.75 - 7.66 (4H, m), 6.38 (1H, s), 1.46 (9H, s).
실시예 15
6-(4-클로로페닐)-4-N-(옥산-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(옥산-4-일)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 305.
실시예 16
4-N-사이클로프로필-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 295.
실시예 17
4-N-tert-부틸-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시페닐)보론산 및 4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 273; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7.65 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.35 (1H, s), 3.85 (3H, s), 1.45 (9H, s).
실시예 18
4-N-사이클로프로필-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 257; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7.79 - 7.72 (2H, m), 7.17 - 7.15 (2H, m), 6.24 (1H, s), 3.85 (4H, s), 0.83 - 0.81 (2H, m), 0.62 - 0.60 (2H, m).
실시예 19
6-(3-클로로페닐)-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 261; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.78 - 7.76 (1H, m), 7.64 - 7.57 (3H, m), 6.27 (1H, s), 0.89 - 0.87 (2H, m), 0.70 - 0.63 (3H, m).
실시예 20
4-N-tert-부틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 311.
실시예 21
6-(3-클로로페닐)-4-N-(옥산-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(옥산-4-일)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 305; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.78 - 7.76 (1H, m), 7.65 - 7.63 (2H, m), 7.59 - 7.57 (1H, m), 6.30 (1H, s), 4.30 - 4.28 (1H, m), 4.02 - 3.98 (2H, m), 3.53 - 3.51 (2H, m), 2.01 - 2.00 (2H, m), 1.65 - 1.63 (2H, m).
실시예 22
4-N-tert-부틸-6-(3-클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로페닐)보론산 및 4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 277; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.75 - 7.73 (1H, m), 7.65 - 7.62 (2H, m), 7.59 - 7.55 (2H, m), 1.52 (9H, s).
실시예 23
4-N-메틸-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 394; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.36 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 - 7.44 (1H, m), 7.43 - 7.31 (3H, m), 6.46 (1H, s), 3.04 (3H, s), 2.37 (3H, s).
실시예 24
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 337.
실시예 25
6-(3-클로로페닐)-4-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 303.
실시예 26
6-[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 380; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.43 - 8.25 (2H, m), 8.10 - 8.03 (2H, m), 8.01 - 7.95 (1H, m), 7.77 - 7.68 (1H, m), 7.66 - 7.56 (2H, m), 7.46 - 7.26 (2H, m), 6.74 (1H, br s), 6.32 (1H, s), 6.02 (2H, s), 2.81 (3H, d, J = 5.0 Hz).
실시예 27
4-N-사이클로프로필-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 420; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.14 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 - 7.23 (4H, m), 6.43 (1H, s), 2.65 (1H, s), 2.34 (3H, s), 0.88 - 0.74 (2H, m), 0.65 - 0.48 (2H, m).
실시예 28
6-[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 406; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.16 (1H, s), 8.10 - 7.98 (4H, m), 7.66 - 7.58 (1H, m), 7.56 - 7.46 (2H, m), 7.43 - 7.25 (2H, m), 6.43 (1H, s), 2.66 (1H, s), 0.84 - 0.81 (2H, m), 0.58 - 0.55 (2H, m).
실시예 29
6-[1-(벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(벤젠설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 381; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.41 - 8.30 (2H, m), 8.22 - 8.11 (2H, m), 7.71 - 7.61 (1H, m), 7.57 - 7.50 (2H, m), 7.37 - 7.28 (1H, m), 6.27 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 30
6-[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-4-일]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-4-일]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 380; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97 - 7.89 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.65 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.45 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.10 (1H, s), 2.89 (3H, s).
실시예 31
6-[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-5-일]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 380; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.07 - 7.99 (2H, m), 7.98 - 7.89 (2H, m), 7.83 - 7.74 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.64 - 7.55 (1H, m), 7.54 - 7.45 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.21 (1H, s), 2.90 (3H, s).
실시예 32
6-(2-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-메톡시페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 231; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.50 (1H, dd, J = 7.5 및 1.7 Hz), 7.41 - 7.36 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1H, td, J = 7.5 및 1.0 Hz), 6.17 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.89 (3H, s).
실시예 33
6-(4-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 231.
실시예 34
6-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.31 (2H, s), 8.17 (1H, s), 7.55 - 7.20 (3H, br s), 6.45 (1H, s), 3.02 (3H, s).
실시예 35
6-(이소퀴놀린-4-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(이소퀴놀린-4-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 252; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 9.17 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 - 7.94 (1H, m), 7.80 - 7.77 (1H, m), 6.54 (1H, s), 3.10 (3H, s).
실시예 36
4-N-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.93 - 7.87 (4H, m), 6.38 (1H, s), 3.04 (3H, s).
실시예 37
4-N-메틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.05 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.38 (1H, s), 3.05 (3H, s).
실시예 38
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.79 - 7.77 (1H, m), 7.50 - 7.49 (2H, m), 6.12 (1H, s), 3.04 (3H, s).
실시예 39
6-(2H-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2H-1,3-벤조다이옥솔-5-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 245; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.42 - 7.39 (1H, m), 7.36 - 7.35 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.15 (1H, s), 6.02 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 40
3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴.
(3-시아노페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 226; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.15 (1H, s), 8.05 - 8.03 (1H, m), 7.95 - 7.92 (1H, m), 7.74 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.35 (1H, s), 3.02 (3H, s).
실시예 41
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}아세트아미드.
(3-아세트아미도페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 258; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.20 (1H, s), 7.56 - 7.52 (2H, m), 7.45 - 7.43 (1H, m), 6.31 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.19 (3H, s).
실시예 42
4-N-메틸-6-[4-(모르폴린-4-설포닐)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[4-(모르폴린-4-설포닐)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 350; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.99 (4H, s), 6.42 (1H, s), 3.76 - 3.72 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.06 - 3.03 (4H, m).
실시예 43
6-(4-메탄설포닐페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메탄설포닐-페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 279; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.20 - 8.17 (2H, m), 8.00 - 7.97 (2H, m), 6.41 (1H, s), 3.22 (3H, s), 3.08 (3H, s).
실시예 44
4-N-메틸-6-[3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[3-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 314; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.00 - 7.96 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.8 및 1.4 Hz), 6.27 (1H, s), 3.79 - 3.50 (8H, m), 2.94 (3H, s).
실시예 45
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-N-(푸란-2-일메틸)벤즈아미드.
{4-[(푸란-2-일메틸)카바모일]페닐}보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 324; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.93 - 7.90 (4H, m), 7.46 - 7.44 (1H, m), 6.39 - 6.37 (1H, m), 6.34 - 6.32 (1H, m), 6.28 (1H, s), 4.60 (2H, s), 2.94 (3H, s).
실시예 46
N-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}메탄설폰아미드.
(4-메탄설폰-아미도페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 294; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.72 - 7.70 (2H, m), 7.43 - 7.40 (2H, m), 6.29 (1H, s), 3.06 (3H, s), 3.03 (3H, s).
실시예 47
N-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}아세트아미드.
(4-아세트아미도페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 258; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.82 - 7.80 (2H, m), 7.75 - 7.73 (2H, m), 6.31 (1H, s), 3.03 (3H, s), 2.18 (3H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 48
4-N-메틸-6-(피리딘-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(피리딘-4-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 202; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.79 (2H, dd, J = 4.7 및 1.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.47 (1H, s), 3.07 (3H, s).
실시예 49
6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(6-메톡시피리딘-3-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 232; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.57 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.30 (1H, s), 4.02 (3H, s), 3.07 (3H, s).
실시예 50
6-(2-플루오로-4-페닐페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-플루오로-4-페닐페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 295; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.75 - 7.61 (5H, m), 7.54 - 7.44 (3H, m), 6.41 (1H, s), 6.30 (1H, s), 3.06 (3H, s).
실시예 51
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴.
(4-시아노페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 226; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 - 7.80 (2H, m), 6.29 (1H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 52
4-N-메틸-6-(퀴놀린-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(퀴놀린-5-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 252; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.98 (1H, dd, J = 4.2 및 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 - 7.91 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6 및 4.2 Hz), 6.23 (1H, s), 3.08 (3H, s).
실시예 53
6-(4-클로로페닐)-4-N-(프로프-2-엔-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(프로프-2-엔-1-일)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 261; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.75 - 7.73 (2H, m), 7.64 - 7.62 (2H, m), 6.36 (1H, s), 6.02 - 5.92 (1H, m), 5.33 - 5.31 (1H, m), 5.23 - 5.20 (1H, m), 4.18 - 4.16 (2H, m).
실시예 54
6-(4-메톡시페닐)-4-N-(프로프-2-엔-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(프로프-2-엔-1-일)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 257.
실시예 55
6-(4-클로로페닐)-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 289; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 - 7.49 (2H, m), 6.17 (1H, s), 4.36 (1H, s), 2.00 - 1.93 (2H, m), 1.73 - 1.65 (2H, m), 1.61 - 1.53 (2H, m), 1.50 - 1.43 (2H, m).
실시예 56
4-N-사이클로펜틸-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
6-클로로-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민 및 (4-메톡시페닐)보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.27 (1H, s), 4.47 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.10 - 2.03 (2H, m), 1.82 - 1.79 (2H, m), 1.72 - 1.63 (2H, m), 1.62 - 1.53 (2H, m).
실시예 57
4-N-사이클로펜틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[3-(트리플루오로메틸)-페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.17 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.28 (1H, s), 4.29 (1H, s), 2.09 - 1.99 (2H, m), 1.75 - 1.74 (2H, m), 1.71 - 1.62 (2H, m), 1.60 - 1.49 (2H, m).
실시예 58
6-(4-클로로페닐)-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 275; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.17 (1H, s), 4.42 (1H, s), 2.44 - 2.38 (2H, m), 2.02 - 1.94 (2H, m), 1.83 - 1.76 (2H, m).
실시예 59
4-N-사이클로부틸-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 271; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.22 (1H, s), 4.64 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.46 - 2.38 (2H, m), 2.12 - 2.01 (2H, m), 1.87 - 1.78 (2H, m).
실시예 60
4-N-사이클로부틸-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 309; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.22 (1H, s), 4.64 (1H, q, J = 7.9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.46 - 2.38 (2H, m), 2.12 - 2.01 (2H, m), 1.87 - 1.78 (2H, m).
실시예 61
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-펜틸피리미딘-2,4-다이아민.
펜탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 325; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.80 - 7.78 (1H, m), 7.52 - 7.50 (2H, m), 6.12 (1H, s), 3.54 - 3.50 (2H, m), 1.69 - 1.65 (2H, m), 1.42 - 1.39 (4H, m), 0.98 - 0.95 (3H, m).
실시예 62
4-N-사이클로프로필-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로판아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 295; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.51 (1H, dd, J = 7.9 및 1.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.9 및 1.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.35 (1H, s), 5.21 (1H, s), 4.78 (2H, s), 2.63 - 2.47 (1H, m), 0.86 - 0.78 (2H, m), 0.64 - 0.57 (2H, m).
실시예 63
4-N-tert-부틸-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2-메틸프로판-2-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 311.
실시예 64
4-N-사이클로부틸-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로부탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 309; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.60 - 7.58 (1H, m), 7.37 - 7.34 (2H, m), 5.89 (1H, s), 4.46 (1H, s), 3.37 (2H, s), 2.43 - 2.35 (2H, m), 2.01 - 1.94 (2H, m), 1.80 - 1.72 (2H, m).
실시예 65
4-N-사이클로펜틸-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로펜탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.62 - 7.56 (1H, m), 7.40 - 7.34 (2H, m), 5.93 (1H, s), 3.37 (1H, s), 2.09 - 1.98 (2H, m), 1.82 - 1.72 (2H, m), 1.71 - 1.61 (2H, m), 1.58 - 1.48 (2H, m).
실시예 66
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민.
에탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.62 - 7.57 (1H, m), 7.40 - 7.35 (2H, m), 5.92 (1H, s), 3.44 - 3.36 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz).
실시예 67
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(옥솔란-3-일)피리미딘-2,4-다이아민.
옥솔란-3-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 325; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.63 - 7.58 (1H, m), 7.39 - 7.35 (2H, m), 5.98 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.02 - 3.94 (2H, m), 3.90 - 3.82 (1H, m), 3.73 - 3.67 (1H, m), 2.36 - 2.26 (1H, m), 1.99 - 1.89 (1H, m).
실시예 68
6-(3,4-다이클로로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3,4-다이클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 - 7.55 (2H, m), 6.35 (1H, s), 3.06 (3H, s).
실시예 69
6-(4-tert-부틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-tert-부틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 257; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.48 (2H, m), 6.22 (1H, s), 2.93 (3H, s), 1.38 (9H, s).
실시예 70
4-N-메틸-6-(4-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 215; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.20 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.41 (3H, s).
실시예 71
6-(2,4-다이클로로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,4-다이클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48 - 7.41 (2H, m), 5.98 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 72
4-N-메틸-6-(2,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,4,5-트리플루오로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.86 - 7.75 (1H, m), 7.31 - 7.24 (1H, m), 6.25 (1H, s), 2.91 (3H, s).
실시예 73
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-플루오로-2-메톡시페닐)-보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.57 (1H, dd, J = 8.5 및 6.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 11.4 및 2.5 Hz), 6.76 (1H, td, J = 8.5 및 2.5 Hz), 6.19 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.90 (3H, s).
실시예 74
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-메틸페닐)-보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.33 - 7.23 (3H, m), 5.85 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.32 (3H, s).
실시예 75
6-(2,4-다이플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,4-다이플루오로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 237; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.88 - 7.79 (1H, m), 7.10 - 7.00 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.92 (3H, s).
실시예 76
6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-플루오로-2-메톡시페닐)-보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.36 (1H, dd, J = 9.4 및 3.1 Hz), 7.15 - 7.04 (2H, m), 6.28 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.91 (3H, s).
실시예 77
6-(2-클로로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 235; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.51 - 7.44 (1H, m), 7.42 - 7.36 (2H, m), 5.98 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 78
4-N-메틸-6-(피리딘-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
톨루엔 (1 mL) 중의 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (1 당량) 및 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (1.3 당량) 용액에, CuI (0.25 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 120℃에서 가열하였다. 조 혼합물을 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 202.
실시예 79
6-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시-3-메틸페닐)-보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 245; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.72 - 7.62 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.18 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.28 (3H, s).
실시예 80
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 253; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.05 - 7.99 (1H, m), 7.87 - 7.79 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.23 (1H, s), 2.94 (3H, s).
실시예 81
4-N-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.98 - 7.92 (2H, m), 7.38 - 7.32 (2H, m), 6.23 (1H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 82
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3-플루오로-4-메톡시페닐)-보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.97 - 7.60 (2H, m), 7.21 - 7.12 (1H, m), 6.20 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.94 (3H, s).
실시예 83
6-(3,4-다이플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3,4-다이플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 237; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.86 - 7.77 (1H, m), 7.74 - 7.66 (1H, m), 7.40 - 7.30 (1H, m), 6.23 (1H, s), 2.94 (3H, s).
실시예 84
4-N-메틸-6-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[4-(프로판-2-일옥시)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 259.
실시예 85
6-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 287; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.98 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.00 (3H, s).
실시예 86
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 229; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.24 - 7.18 (1H, m), 7.17 - 7.05 (2H, m), 5.82 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.22 (3H, s).
실시예 87
6-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로-2-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 253; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.71 - 7.65 (1H, m), 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.30 - 7.22 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 2.93 (3H, s).
실시예 88
6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-클로로-3-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 253; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.73 - 7.65 (2H, m), 7.62 - 7.55 (1H, m), 6.34 (1H, s), 3.03 (3H, s).
실시예 89
4-N-메틸-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[2-(트리플루오로메틸)-페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.88 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 90
4-N-메틸-6-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(1-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.42 (1H, s), 7.69 - 7.63 (1H, m), 7.60 - 7.50 (2H, m), 6.33 (1H, s), 4.14 (3H, s), 2.97 (3H, s).
실시예 91
6-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 303; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.90 - 7.85 (1H, m), 7.71 - 7.66 (1H, m), 7.62 - 7.55 (1H, m), 5.95 (1H, s), 2.94 (3H, s).
실시예 92
6-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로-3-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 253; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.46 - 7.38 (1H, m), 7.35 - 7.28 (2H, m), 5.98 (1H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 93
6-(2,3-다이플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 237; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.58 - 7.51 (1H, m), 7.34 - 7.31 (1H, m), 7.29 - 7.22 (1H, m), 6.20 (1H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 94
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로-2-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.47 - 7.41 (1H, m), 7.27 - 7.21 (2H, m), 5.85 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 95
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N,5-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민.
공정 1: 4,6-다이클로로-5-메틸피리미딘-2-아민 및 (2,3-다이클로로페닐)보론산으로부터 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민을 일반 공정 2에 따라 제조하였다 (다이옥산 대신 DMF 사용).
공정 2: 메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민 (상기 공정 1)으로부터 6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N,5-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민을 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.62 (1H, dd, J = 7.9 및 1.9 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.9 및 1.9 Hz), 3.01 (3H, s), 1.71 (3H, s).
실시예 96
4-N-사이클로프로필-6-(2,3-다이클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로판아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민 (실시예 95의 공정 1)으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 309; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.83 (1H, dd, J = 7.7 및 1.2 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.8 및 1.2 Hz), 3.17 -3.09 (1H, m), 1.79 (3H, s), 0.96 - 0.90 (2H, m), 0.82 - 0.75 (2H, m).
실시예 97
6-(7-클로로-2H-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(7-클로로-2H-1,3-벤조다이옥솔-5-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 279; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.11 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.13 (2H, s), 6.10 (1H, s), 3.04 (3H, s).
실시예 98
6-(2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
공정 1: 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민 및 2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)보론산으로부터 4-클로로-6-(2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)피리미딘-2-아민을 일반 공정 2에 따라 제조하였다.
공정 2: 메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)피리미딘-2-아민 (상기 공정 1)으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 299; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.11 (1H, s), 4.01 (3H, s), 3.09 (3H, s).
실시예 99
6-(2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이클로로-5-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 299; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.13 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.05 (3H, s).
실시예 100
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페놀.
(4-하이드록시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 217; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.15 (1H, s), 4.59 (1H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 101
{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}메탄올.
[3-(하이드록시메틸)-페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 231; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.83 (1H, s), 7.76 - 7.70 (1H, m), 7.45 - 7.41 (2H, m), 6.22 (1H, s), 4.68 (2H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 102
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤조산.
4-(다이하이드록시보라닐)벤조산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 245.
실시예 103
메틸 4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤조에이트.
[4-(메톡시카르보닐)-페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 259; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.12 - 8.06 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.28 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 104
6-[3-클로로-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[3-클로로-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 348; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.9 및 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.35 (1H, s), 3.85 - 3.74 (6H, m), 3.69 - 3.60 (2H, m), 3.04 (3H, s).
실시예 105
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2,3-다이클로로페놀.
2,3-다이클로로-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.09 (1H, s), 3.04 (3H, s).
실시예 106
메틸 (2E)-3-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로프-2-에노에이트.
{4-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]페닐}보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.82 (4H, s), 7.76 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.36 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.04 (3H, s).
실시예 107
메틸 (2E)-3-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로프-2-에노에이트.
{3-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]페닐}보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.99 - 7.95 (1H, m), 7.92 - 7.86 (1H, m), 7.83 - 7.73 (2H, m), 7.69 - 7.63 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.37 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.07 (3H, s).
실시예 108
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]벤즈알데하이드.
(4-포르밀페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 229.
실시예 109
1-(4-(2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)에타논.
(4-아세틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 243; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.22 - 8.15 (2H, m), 7.88 - 7.82 (2H, m), 6.38 (1H, s), 3.05 (3H, s), 2.67 (3H, s).
실시예 110
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-N-메틸벤즈아미드.
[4-(메틸카바모일)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 258; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.38 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.97 (3H, s).
실시예 111
6-(4-에테닐페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-에테닐페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 227; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.75 - 7.63 1(4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 17.5 및 10.7 Hz), 6.34 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.06 (3H, s).
실시예 112
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 326.
실시예 113
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 328.
실시예 114
4-N-사이클로프로필-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.42 - 7.31 (1H, m), 7.29 - 7.12 (2H, m), 6.44 (0.3 H, s), 5.95 (0.7 H, s), 3.13. (0.7H, s), 2.68 (0.3H, s), 2.36 (3H, s), 2.25 (3H, s), 0.95 - 0.79 (2H, m), 0.72 - 0.55 (2H, m).
실시예 115
3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-N-(4-메틸페닐)벤즈아미드.
공정 1: 1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (48 mg, 0.30 mmol), 3-(다이하이드록시보라닐)벤조산 (60 mg, 0.36 mmol), K2CO3 (104 mg, 0.75 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (17 mg, 0.015 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 15시간 동안 90℃에서 가열하였다. 이를 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 245.
공정 2: DMF (2.5 mL) 중의 3-(2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)벤조산 (50 mg, 0.47 mmol) 및 p-톨루이딘 (150 mg, 1.4 mmol) 혼합물에, HATU (266 mg, 0.70 mmol) 및 NEt3 (200 ㎕, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 334.
실시예 116
6-(1H-인돌-3-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
MeOH (2 mL) 중의 4-N-메틸-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민 (1 당량; 실시예 23에서 제조됨)에 10% NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, 조산물을 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 240; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.46 - 7.36 (1H, m), 7.21 - 7.09 (2H, m), 6.29 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 117
6-페닐-4-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
페닐보론산 및 6-클로로-4-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 291; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.83 - 7.73 (2H, m), 7.47 - 7.37 (3H, m), 7.31 - 7.22 (4H, m), 7.21 - 7.15 (1H, m), 6.17 (1H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz).
실시예 118
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(2-페닐에틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 319; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.31 - 7.23 (4H, m), 7.21 - 7.15 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.77 (1H, s), 3.64 - 3.50 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s), 2.19 (3H, s).
실시예 119
6-(3-클로로페닐)-4-N-(2,2-다이플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(2,2-다이플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285.
실시예 120
6-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 266.
실시예 121
4-(2,3-다이메틸페닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민.
DMF/물 (9:1) 중의 4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.054 mmol, 1 당량) 용액에, 2,3-다이메틸페닐보론산 (8.9 mg, 0.060 mmol, 1.1 당량), Na2CO3 (11.5 mg, 0.11 mmol, 2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (3.1 mg, 0.002 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 LCMS에서 반응 완료가 확인될 때까지 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 가열하였다. 그런 후, 조 혼합물을 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 12.05 (1H, br s), 8.88 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.34 - 3.32 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.28 - 2.26 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.76 - 1.74 (2H, m).
실시예 122
4-(2,3-다이클로로페닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민.
DMF/물 (9:1) 중의 4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.054 mmol, 1 당량) 용액에, 2,3-다이클로로페닐보론산 (11.3 mg, 0.060 mmol, 1.1 당량), Na2CO3 (11.5 mg, 0.11 mmol, 2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (3.1 mg, 0.002 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. LCMS에서 반응 완료가 확인될 때까지 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 가열하였다. 그런 후, 조 혼합물을 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 295.
실시예 123
4-[1-(벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민.
DMF/물 (9:1) 중의 4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (10 mg, 0.054 mmol, 1 당량) 용액에, (1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)보론산 (18.0 mg, 0.060 mmol, 1.1 당량), Na2CO3 (11.5 mg, 0.11 mmol, 2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (3.1 mg, 0.002 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. LCMS에서 반응 완료가 확인될 때까지 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 가열하였다. 그런 후, 조 혼합물을 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 406; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 12.03 (1H, br s), 8.03 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 8.09 (2H, dd, J = 8.6 Hz 및 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 - 7.76 (1H, m), 7.68 - 7.66 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.4 Hz, 7.3 Hz 및 1.1 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz 및 1.0 Hz), 3.38 - 3.36 (2H, m), 2.48 - 2.46 (2H, m), 1.76 - 1.74 (2H, m).
실시예 124
6-(3,5-다이플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3,5-다이플루오로페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+237.
실시예 125
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 349.
실시예 126
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 349.
실시예 127
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메틸페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-메틸페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 333.
실시예 128
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 353.
실시예 129
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 320.
실시예 130
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(2-페닐프로필)피리미딘-2,4-다이아민.
2-페닐프로판-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 333.
실시예 131
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(3-페닐프로필)피리미딘-2,4-다이아민.
3-페닐프로판-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 333.
실시예 132
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(2-페녹시에틸)피리미딘-2,4-다이아민.
(2-아미노에톡시)벤젠과 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 335.
실시예 133
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(페닐아미노)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
N-(2-아미노에틸)아닐린 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 334.
실시예 134
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(1H-인돌-3-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 358.
실시예 135
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-펜틸피리미딘-2,4-다이아민.
펜탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285.
실시예 136
1-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)이미다졸리딘-2-온.
1-(2-아미노에틸)이미다졸리딘-2-온 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 327.
실시예 137
1-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온과 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 340.
실시예 138
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2,6-다이메틸페놀.
(4-하이드록시-3,5-다이메틸페닐)보론산으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 245; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.44 (2H, s), 6.12 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.27 (6H, s).
실시예 139
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-메톡시페놀.
(4-하이드록시-3-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 247; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.46 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.17 (1H, s), 3.34 (3H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 140
4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-플루오로페놀.
(3-플루오로-4-하이드록시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 235.
실시예 141
5-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-올.
(6-하이드록시피리딘-3-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 218; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.99 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.6 및 0.4 Hz), 6.21 (1H, s), 3.04 (3H, s).
실시예 142
{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}메탄올.
[4-(하이드록시메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 231; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.21 (1H, s), 4.65 (2H, s), 2.91 (3H, s).
실시예 143
4-N-메틸-6-(2-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 215; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.29 - 7.23 (4H, m), 5.83 (1H, s), 2.90 (3H, s), 2.33 (3H, s).
실시예 144
6-[1-(4-클로로벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-클로로벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 414; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.15 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 - 7.98 (2H, m), 7.57 - 7.55 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 8.4 및 1.2 Hz), 7.35 (1H, td, J = 8.0 및 0.8 Hz), 6.28 (1H, s), 2.29 (3H, s).
실시예 145
4-N-메틸-6-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255.
실시예 146
4-N-메틸-6-(6-메틸-1H-인다졸-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(6-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.12 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.09 (1H, s), 3.07 (3H, s), 2.50 (3H, d, J = 0.8 Hz).
실시예 147
4-N-메틸-6-(3-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(3-메틸페닐)보론산으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 215; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.56 (1H, s), 7.51 - 7.47 (3H, m), 6.32 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.47 (3H, s).
실시예 148
6-(1H-인돌-5-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(1H-인돌-5-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 240; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.00 (1H, dd, J = 1.6 및 0.4 Hz), 7.59 (1H, td, J = 8.4 및 0.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4 및 1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.2 및 1.2 Hz), 6.35 (1H, s), 3.06 (3H, s).
실시예 149
6-(3-클로로피리딘-4-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(3-클로로피리딘-4-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 236; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.83 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.24 (1H, s), 3.07 (3H, s).
실시예 150
{5-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]피리딘-2-일}메탄올.
[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 232.
실시예 151
4-N-사이클로부틸-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.20 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.77 (1H, s), 4.44 (1H, br s), 2.44 - 2.36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).
실시예 152
4-N-사이클로부틸-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 434; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.39 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 - 7.94 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.2 및 0.8 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.2 및 0.8 Hz), 7.41 - 7.39 (2H, m), 6.44 (1H, s), 4.66 (1H, quintet, J = 8.4 Hz), 2.47 - 2.41 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.14 - 2.04 (2H, m), 1.89 - 1.82 (2H, m).
실시예 153
4-N-사이클로펜틸-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6 및 1.6 Hz), 5.81 (1H, s), 4.25 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.06 - 2.00 (2H, m), 1.81 - 1.74 (2H, m), 1.71 - 1.63 (2H, m), 1.58 - 1.51 (2H, m).
실시예 154
4-N-사이클로펜틸-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로펜틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 448; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.38 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 - 7.94 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.2 및 1.2 Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.2 및 0.8 Hz), 7.41 - 7.39 (2H, m), 6.48 (1H, s), 4.51 (1H, quintet, J = 6.8 Hz), 2.39 (3H, s), 2.14 - 2.05 (2H, m), 1.84 - 1.78 (2H, m), 1.75 - 1.66 (2H, m), 1.63 - 1.57 (2H, m).
실시예 155
4-N-메틸-6-{1-[4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐]-1H-인돌-3-일}피리미딘-2,4-다이아민.
{1-[4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐]-1H-인돌-3-일}보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 448; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.08 - 8.04 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, td, J = 7.6 및 0.8 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.0 및 0.8 Hz), 6.26 (1H, s), 2.92 (s, 3H).
실시예 156
4-N-사이클로헥실-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로헥실피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 297; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6 및 1.6 Hz), 5.78 (1H, s), 3.82 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.03 - 1.99 (2H, m), 1.83 - 1.78 (2H, m), 1.71 - 1.66 (1H, m), 1.48 - 1.37 (2H, m), 1.31 - 1.21 (3H, m).
실시예 157
4-N-사이클로헥실-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로헥실피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 462; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.36 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 - 7.93 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.2 및 0.8 Hz), 7.41 (1H, td, J = 8.0 및 1.2 Hz), 7.40 - 7.38 (2H, m), 6.46 (1H, s), 4.11 - 4.05 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.04 - 2.00 (2H, m), 1.86 - 1.82 (2H, m), 1.72 - 1.68 (1H, m), 1.48 - 1.26 (5H, m).
실시예 158
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 243; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6 및 1.2 Hz), 5.80 (1H, s), 3.41 - 3.36 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 159
4-N-에틸-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 408; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.12 (1H, s), 8.05 - 8.01 (2H, m), 7.87 - 7.85 (2H, m), 7.37 (1H, td, J = 7.2 및 1.2 Hz), 7.34 - 7.32 (2H, m), 7.30 (1H, td, J = 8.0 및 1.2 Hz), 6.26 (1H, s), 3.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 160
4-N-tert-부틸-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 271; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.6 및 1.6 Hz), 5.81 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.49 (9H, s).
실시예 161
4-N-tert-부틸-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 4-N-tert-부틸-6-클로로피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 436; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.36 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 - 7.93 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.2 및 1.2 Hz), 7.40 (1H, td, J = 8.4 및 1.2 Hz), 7.40 - 7.38 (2H, m), 6.52 (1H, s), 2.38 (3H, s), 1.54 (9H, s).
실시예 162
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 257; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.96 (1H, s), 4.39 (1H, septet, J = 6.4 Hz), 2.37 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.27 (3H, s).
실시예 163
6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 422; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.12 (1H, s), 8.05 - 8.02 (2H, m), 7.89 - 7.86 (2H, m), 7.40 - 7.30 (4H, m), 6.25 (1H, s), 4.19 (1H, br s), 2.36 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.24 (3H, s).
실시예 164
4-N-(사이클로프로필메틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(사이클로프로필메틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269.
실시예 165
4-N-(사이클로프로필메틸)-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-(사이클로프로필메틸)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 434; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.14 (1H, s), 8.06 - 8.02 (2H, m), 7.88 - 7.86 (2H, m), 7.40 - 7.30 (5H, m), 6.31 (1H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.14 - 1.11 (1H, m), 0.57 - 0.55 (2H, m), 0.30 - 0.28 (2H, m).
실시예 166
4-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.6 및 1.2 Hz), 5.80 (1H, s), 3.58 (1H, br s), 2.34 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.99 - 0.92 (1H, m), 0.57 - 0.45 (2H, m), 0.44 - 0.38 (1H, m), 0.29 - 0.23 (1H, m).
실시예 167
4-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 448; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.37 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 - 7.93 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 7.6 및 1.2 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.0 및 0.8 Hz), 7.40 - 7.38 (2H, m), 6.47 (1H, s), 3.78 - 3.71 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 - 0.99 (1H, m), 0.64 - 0.57 (1H, m), 0.56 - 0.49 (1H, m), 0.47 - 0.41 (1H, m), 0.33 - 0.27 (1H, m).
실시예 168
4-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.6 및 1.6 Hz), 5.78 (1H, s), 3.56 (1H, br s), 2.32 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98 - 0.91 (1H, m), 0.56 - 0.43 (2H, m), 0.42 - 0.36 (1H, m), 0.27 - 0.21 (1H, m).
실시예 169
4-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 448; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.37 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 - 7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 7.6 및 1.2 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.0 및 1.2 Hz), 7.41 - 7.39 (2H, m), 6.47 (1H, s), 3.78 - 3.71 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 - 0.98 (1H, m), 0.63 - 0.58 (1H, m), 0.57 - 0.50 (1H, m), 0.48 - 0.42 (1H, m), 0.33 - 0.27 (1H, m).
실시예 170
6-(1-벤조푸란-3-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(1-벤조푸란-3-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 241; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.27 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8.0 및 1.2 Hz), 7.58 - 7.56 (1H, m), 7.35 (2H, dt, J = 7.6 및 1.2 Hz), 6.32 (1H, s), 2.95 (3H, s).
실시예 171
6-(2-클로로-5-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로-5-메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.23 - 7.20 (1H, m), 5.97 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.38 (3H, s).
실시예 172
6-(1-벤조티오펜-3-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(1-벤조티오펜-3-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 257; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 - 7.94 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.45 (1H, dt, J = 7.2 및 1.6 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 7.2 및 1.6 Hz), 6.20 (1H, s), 2.95 (3H, s).
실시예 173
2-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로판-2-올.
[4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐]보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 259; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.82 - 7.80 (2H, m), 7.60 - 7.57 (2H, m), 6.23 (1H, s), 2.94 (3H, s), 1.58 (6H, s).
실시예 174
6-(1H-인돌-4-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(1H-인돌-4-일)보론산 및 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 240; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.50 - 7.48 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.6 및 0.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 3.2 및 0.8 Hz), 6.31 (1H, s), 2.96 (3H, s).
실시예 175
4-N-사이클로헥실-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로헥산아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.63 - 7.61 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39 (1H, s), 5.93 (1H, s), 3.88 (1H, br s), 2.06 - 2.02 (2H, m), 1.86 - 1.81 (2H, m), 1.73 - 1.69 (1H, m), 1.50 - 1.40 (2H, m), 1.34 - 1.25 (3H, m).
실시예 176
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
프로판-2-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 297; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.61 - 7.59 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 5.92 (1H, s), 4.17 (1H, br s), 1.25 (3H, s), 1.24 (3H, s).
실시예 177
4-N-(사이클로프로필메틸)-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로필메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 309.
실시예 178
4-N-[(1S)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(1S)-1-사이클로프로필에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.61 - 7.59 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 5.92 (1H, s), 3.59 (1H, br s), 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 - 0.92 (2H, m), 0.53 - 0.48 (2H, m), 0.46 - 0.38 (1H, m), 0.29 - 0.23 (1H, m).
실시예 179
4-N-[(1R)-1-사이클로프로필에틸]-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(1R)-1-사이클로프로필에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.61 - 7.59 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 5.92 (1H, s), 3.59 (1H, br s), 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.99 - 0.92 (2H, m), 0.58 - 0.47 (2H, m), 0.46 - 0.38 (1H, m), 0.29 - 0.23 (1H, m).
실시예 180
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4-다이아민.
2,2-다이메틸프로판-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 325; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, s), 6.01 (1H, s), 3.27 (2H, br s), 0.98 (9H, s).
실시예 181
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 5에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6 및 1.6 Hz), 5.90 (1H, s), 2.34 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.00 (9H, s).
실시예 182
4-N-(2,2-다이메틸프로필)-6-[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인돌-3-일]보론산 및 6-클로로-4-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 8에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 450; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.14 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.6), 8.04 (1H, dt, J = 8.0 및 1.2 Hz), 7.90 - 7.88 (2H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.2 및 1.2 Hz), 7.37 - 7.34 (2H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.2 및 1.2 Hz), 6.38 (1H, s), 3.27 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.02 (9H, s).
실시예 183
6-(5-브로모-2-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-브로모-2-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 310; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.8 및 2.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.25 (1H, s), 3.87 (3H, s), 2.91 (s, 3H).
실시예 184
6-(2,5-다이메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 229; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.16 - 7.13 (2H, m), 7.11 (1H, s), 5.84 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s).
실시예 185
4-N-메틸-6-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
[2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 270.
실시예 186
4-N-메틸-6-(피리미딘-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(피리미딘-5-일)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 203.
실시예 187
6-[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[4-(벤질옥시)-2-메틸페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 321; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.47 - 7.46 (2H, m), 7.41 - 7.38 (2H, m), 7.35 - 7.32 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 - 6.87 (2H, m), 5.84 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.91 (3H, s), 2.34 (3H, s).
실시예 188
6-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 259; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.08 (1H, s), 6.79 (1H, s), 5.83 (1H, s), 3.86 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.19 (3H, s).
실시예 189
4-N-메틸-6-(2,4,5-트리메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,4,5-트리메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 243; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.83 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.28 (9H, s).
실시예 190
2-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-클로로벤조니트릴.
(5-클로로-2-시아노페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 260.
실시예 191
6-(4,5-다이클로로-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4,5-다이클로로-2-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, s), 6.06 (1H, s), 3.04 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 192
6-(2,5-다이클로로-4-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,5-다이클로로-4-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 299; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.52 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.03 (1H, s), 3.96 (3H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 193
6-(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 247; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.83 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 194
4-N-메틸-6-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 283; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.78 - 7.73 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.08 (1H, s), 3.05 (3H, s), 2.46 (3H, s).
실시예 195
6-[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[5-클로로-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 317; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.69 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.89 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.40 (3H, s).
실시예 196
6-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.20 - 8.15 (2H, m), 8.10 (1H, s), 6.15 (1H, s), 3.08 (3H, s).
실시예 197
6-(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-tert-부틸-2-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 287; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.64 (1H, dd, J = 8.8 및 2.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.25 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.05 (3H, s), 1.37 (9H, s).
실시예 198
6-[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[2-메톡시-5-(프로판-2-일)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 273; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.49 (1H, dd, J = 8.4 및 2.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.28 (1H, s), 3.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 2.98 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, s), 1.30 (3H, s).
실시예 199
6-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 303; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.87 (1H, br s), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, s), 6.14 (1H, s), 3.03 (3H, s).
실시예 200
6-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-플루오로-5-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 233; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.58 (1H, dd, J = 7.2 및 2.0 Hz), 7.28 - 7.25 (1H, m), 7.10 - 7.06 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 2.94 (3H, s), 2.40 (3H, s).
실시예 201
6-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 265; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.58 - 7.57 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.27 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.05 (3H, s).
실시예 202
6-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-플루오로-2-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 233; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.31 - 7.27 (1H, m), 7.08 - 7.04 (2H, m), 5.87 (1H, s), 2.94 (3H, s), 2.33 (3H, s).
실시예 203
6-(2,5-다이메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,5-다이메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 261; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.8 및 3.2 Hz), 6.27 (1H, s), 3.83 (6H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 204
6-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-메톡시-5-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 245; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.36 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.20 (1H, s), 3.83 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.33 (3H, s).
실시예 205
6-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로-5-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 253; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.54 - 7.50 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 9.2 및 3.2 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8.8 및 3.2 Hz), 6.01 (1H, s), 2.93 (3H, s).
실시예 206
3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-플루오로벤조니트릴.
(5-시아노-2-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 244; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.26 (1H, dd, J = 6.8 및 2.0 Hz), 7.87 - 7.84 (1H, m), 7.45 - 7.40 (1H, m), 6.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.93 (3H, s).
실시예 207
6-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로-5-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 265; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.8 및 3.2 Hz), 5.99 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 208
6-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 287; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.87 - 7.83 (1H, m), 7.39 - 7.34 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 9.2 및 2.8 Hz), 5.89 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 209
6-(2,5-다이클로로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2,5-다이클로로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 269; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.51 - 7.49 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.4 및 2.4 Hz), 6.01 (1H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 210
6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-플루오로페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 253; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.75 - 7.23 (1H, m), 7.69 - 7.65 (1H, m), 7.40 (1H, m), 6.31 (1H, s), 3.07 (3H, s).
실시예 211
3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸벤조니트릴.
(5-시아노-2-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 240; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.68 - 7.66 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.88 (1H, s), 2.93 (3H, s), 2.44 (3H, s).
실시예 212
3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-4-메톡시벤조니트릴.
(5-시아노-2-메톡시페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 256; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.8 및 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.26 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.92 (3H, s).
실시예 213
6-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 267; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.02 (1H, s), 2.92 (3H, s), 2.32 (3H, d, J = 1.6 Hz).
실시예 214
6-(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 267; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.31(1H, s), 3.05 (3H, s), 2.48 (3H, s).
실시예 215
6-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 267; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.96 (1H, s), 2.91 (3H, s), 2.29 (3H, d, J = 1.6 Hz).
실시예 216
4-N-사이클로프로필-6-(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 273; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.03 (1H, s), 2.63 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 2.28 (3H, s), 0.84 - 0.79 (2H, m), 0.60 - 0.56 (2H, m).
실시예 217
4-N-사이클로프로필-6-(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-메톡시-2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 285.
실시예 218
4-N-사이클로프로필-6-(2,5-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.30 - 7.28 (2H, m), 7.23 (1H, s), 6.00 (1H, s), 3.06 (1H, br s), 2.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 0.93 - 0.88 (2H, m), 0.69 - 0.66 (2H, m).
실시예 219
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 275; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.33 - 7.27 (3H, m), 6.05 (1H, s), 2.65 (1H, br s), 0.84 - 0.79 (2H, m), 0.60 - 0.56 (2H, m).
실시예 220
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로부틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 289; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.33 - 7.26 (3H, m), 5.81 (1H, s), 4.45 (1H, br s), 2.44 - 2.37 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.05 - 1.95 (2H, m), 1.83 - 1.74 (2H, m).
실시예 221
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 263; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.51 - 7.46 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.05 (1H, s), 3.57 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.37 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 222
6-(5-클로로-2-메틸페닐)-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-2-메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 374; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.32 - 7.26 (7H, m), 5.81 (1H, s), 3.64 - 3.60 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 (3H, s).
실시예 223
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 371; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.32 - 7.26 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.79 (1H, s), 3.63 - 3.59 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 224
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2,5-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(2,5-다이메틸페닐)보론산 및 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 353; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.32 - 7.26 (4H, m), 7.16 - 7.09 (3H, m), 5.80 (1H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.28 (3H, s).
실시예 225
1-(3-{[2-아미노-6-(퀴놀린-5-일)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
(퀴놀린-5-일)보론산 및 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 363; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.90 (1H, dd, J = 4.0 및 1.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 - 7.56 (1H, m), 6.07 (1H, s), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.42 (4H, t, J = 6.8 Hz), 2.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.12 - 2.05 (2H, m), 1.93 - 1.86 (2H, m).
실시예 226
6-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
메탄아민 및 4-클로로-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 249; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.56 - 7.54 (1H, m), 7.42 - 7.37 (2H, m), 6.11 (1H, s), 3.05 (3H, s), 2.49 (3H, s).
실시예 227
6-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로판아민 및 4-클로로-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 275; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.56 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 - 7.39 (2H, m), 6.07 (1H, s), 3.09 (1H, br s), 2.50 (3H, s), 0.92 - 0.90 (2H, m), 0.68 (2H, br s).
실시예 228
6-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 373; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.57 - 7.55 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0 및 2.0 Hz), 7.34 - 7.28 (4H, m), 6.08 (1H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s).
실시예 229
1-(3-{[2-아미노-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 및 4-클로로-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 360; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.57 - 7.55 (1H, m), 7.44 - 7.38 (2H, m), 6.13 (1H, s),3.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.09 (2H, quintet, J = 7.6 Hz), 1.92 (2H, quintet, J = 7.2 Hz).
실시예 230
4-N-사이클로프로필-6-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로판아민 및 4-클로로-6-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 266; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, s), 6.43 (1H, s), 3.10 (1H, br s), 0.92 (2H, br s), 0.69 (2H, br s).
실시예 231
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(1H-인돌-4-일)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 364; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.67 - 7.66 (1H, m), 7.52 - 7.46 (1H, m), 7.35 - 7.29 (6H, m), 6.86 (1H, s), 6.44 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz).
실시예 232
4-N-사이클로프로필-6-(퀴놀린-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
사이클로프로판아민 및 4-클로로-6-(퀴놀린-5-일)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 278; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.91 (1H, dd, J = 4 및 1.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 - 7.85 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 - 7.56 (1H, m), 6.26 (1H, s), 2.69 (1H, br s), 0.85 - 0.80 (2H, m), 0.62 - 0.59 (2H, m).
실시예 233
(2E)-3-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로프-2-에논산.
(2E)-3-[4-(다이하이드록시보라닐)페닐]프로프-2-에논산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 271.
실시예 234
tert-부틸 3-({[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-아제틴-1-카르복실레이트.
tert-부틸 3-(아미노메틸)아제틴-1-카르복실레이트 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)-피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 384; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.82 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (2H, m), 3.73 - 3.69 (2H, m), 3.60 - 3.59 (2H, m), 2.92 - 2.82 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.45 (9H, s).
실시예 235
4-N-사이클로프로필-6-(1H-인돌-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
(1H-인돌-5-일)보론산 및 6-클로로-4-N-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 266.
실시예 236
1-(3-{[2-아미노-6-(1H-인돌-5-일)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
(2,3-다이메틸페닐)보론산 및 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 351; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 8.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4 및 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.37 (1H, s), 3.57 - 3.51 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.10 (2H, quintet, J = 8.4 Hz), 1.93 (2H, quintet, J = 7.2 Hz).
실시예 237
tert-부틸 4-((2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 398; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.2 및 0.8 Hz), 5.82 (1H, s), 4.07 - 4.05 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.03 - 1.99 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.42 - 1.39 (2H, m).
실시예 238
에틸 4-((2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 370; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.82 (1H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.15 - 4.09 (3H, m), 3.07 - 2.98 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.04 - 2.01 (2H, m), 1.48 - 1.39 (2H, m), 1.29 (4H, t, J = 7.2 Hz).
실시예 239
tert-부틸 (3-((2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-다이메틸-프로필)카바메이트.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 tert-부틸 N-(3-아미노-2,2-다이메틸프로필)카바메이트로부터 일반 공정 3에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 400.
실시예 240
6-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)보론산 및 6-요오도-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 6에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 279.
실시예 241
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-[(1R)-1-페닐에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0,098 mmol) 및 (+)1-페닐에탄-1-아민 (0,050 mL)을 1시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)에 용해한 다음 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 339; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 9.25 (1 H, d, J=8.08 Hz) 7.62 - 7.71 (1 H, m) 7.24 - 7.47 (7 H, m) 6.23 (0.1 H, s) 6.09 (0.9 H, s) 5.35 (1 H, quin, J=7.26 Hz) 2.31 (2.7 H, s) 2.13 (0.3 H, s) 1.46 - 1.57 (3 H, m).
실시예 242
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-(2-페닐프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0,098 mmol) 및 2-페닐프로판-2-아민 (0,050 mL)을 24시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 353; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.45 (1 H, br. s.) 8.96 (1 H, br. s.) 7.12 - 7.79 (8 H, m) 6.22 (1 H, s) 2.31 (3 H, s) 1.79 (6 H, br. s.)
실시예 243
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-[1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일]피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0,098 mmol)　및 1-(1H-인돌-3-일)프로판-2-아민 (0,050 mL)을 1시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 392; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.34 (1 H, br. s.) 10.90 (0.9 H, s) 10.85 (0.1 H, br. s.) 8.79 (0.9 H, d, J=7.83 Hz) 8.63 (0.1 H, d, J=9.09 Hz) 7.66 (0.9 H, dd, J=7.20, 2.15 Hz) 7.62 (0.1 H, d, J=7.58 Hz) 7.54 (1 H, d, J=7.83 Hz) 7.28 - 7.43 (3 H, m) 7.20 (0.9 H, d, J=2.27 Hz) 6.95 - 7.13 (2 H, m) 6.89 - 6.95 (0.1 H, m) 5.99 (0.9 H, s) 5.93 (0.1 H, s) 4.39 - 4.50 (1 H, m) 2.86 - 3.03 (2 H, m) 2.30 (2.7 H, s) 2.14 (0.3 H, s) 1.27 (0.3 H, d, J=6.32 Hz) 1.20 (2.7 H, d, J=6.57 Hz).
실시예 244
4-N-{바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일}-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0,098 mmol) 및 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민 (0,050 mL)을 1시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (~2 mL)에 용해하고 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 329; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 8.66 (1 H, br. s.) 7.62 - 7.69 (1 H, m) 7.35 - 7.44 (2 H, m) 5.99 (1 H, s) 3.87 (1 H, br. s.) 2.30 (3 H, s) 2.27 -2.35 (1 H, m) 2.24 (1 H, d, J=3.28 Hz) 1.70 - 1.80 (1 H, m) 1.33 - 1.60 (4 H, m) 1.09 - 1.26 (3 H, m)
실시예 245
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-에틸피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0,098 mmol),　70% 에탄아민 (0,050 mL) 및 n-부탄올 (2 mL)을 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 조 물질을 MeOH (2 mL)에 용해한 다음 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 263; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.49 (1 H, br. s.) 8.86 (0.9 H, t, J=5.18 Hz) 8.63 - 8.73 (0.1 H, m) 7.60 - 7.70 (1 H, m) 7.34 - 7.45 (2 H, m) 6.34 (0.1 H, br. s.) 6.02 (0.9 H, s) 3.23 - 3.58 (2 H, m) 2.33 (0.3 H, s) 2.30 (2.7 H, s) 1.18 (2.7 H, t, J=7.20 Hz) 1.08 - 1.14 (0.3 H, m)
실시예 246
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-(프로판-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg, 0,098 mmol),　　프로판-2-아민 (0,050 mL) 및 n-부탄올 (2 mL)을 밀봉된 튜브에서 8시간 동안 120℃에서 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 조 물질을 MeOH (2 mL)에 용해한 다음 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 277.
실시예 247
4-N-[2-(2-클로로페녹시)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (13 mg, 0,054 mmol) 및 1-(2-아미노에톡시)-2-클로로벤젠 (18 mg, 0,11 mmol)을 1시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (1 mL)에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 369.
실시예 248
4-N-[2-(5-클로로-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0,10 mmol), 2-(5-클로로-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에탄-1-아민 (20 mg, 0,10 mmol), Et3N (0,040 mL, 0,30 mmol) 및 1-부탄올 (0,20 mL)을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 393.
실시예 249
4-N-[2-(2,5-다이메틸-1H-인돌-3-일)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol) 및 2-(2,5-다이메틸-1H-인돌-3-일)에탄-1-아민 (0,020 mL)을 1시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (1 mL)에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 386; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.30 (1 H, br. s.) 10.65 (0.9 H, s) 10.60 (0.1 H, s) 8.82 (0.9 H, t, J=5.56 Hz) 8.56 - 8.67 (0.1 H, m) 7.06 - 7.41 (5 H, m) 6.70 - 6.85 (1 H, m) 5.97 (0.9 H, s) 5.76 (0.1 H, s) 3.58 (1.8 H, q, J=6.65 Hz) 3.48 (0.2 H, d, J=6.32 Hz) 2.93 (0.8 H, t, J=7.07 Hz) 2.80 - 2.89 (0.2 H, m) 2.23 - 2.38 (9 H, m) 2.17 (2.7 H, s) 2.06 (0.3 H, s).
실시예 250
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(피리딘-3-일옥시)프로필]피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol) 및 3-[(1-아미노프로판-2-일)옥시]피리딘 (15 mg, 0,10 mmol)을 1시간 동안 150℃에서 순수 교반하였다. 조 물질을 MeOH (1 mL)에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 350.
실시예 251
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(1H-인다졸-5-일메틸)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol), 1H-인다졸-5-일메탄아민 (15 mg, 0,10 mmol), Et3N (0.040 mL, 0,30 mmol) 및 1-부탄올 (0,20 mL)을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 345.
실시예 252
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(1H-인다졸-6-일메틸)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol), 1H-인다졸-6-일메탄아민 (15 mg, 0,10 mmol), Et3N (0.040 mL), 0,30 mmol) 및 1-부탄올 (0,20 mL)을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 345
실시예 253
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol), (2-메톡시피리딘-4-일)메탄아민 (14 mg, 0,10 mmol), Et3N (0,040 mL, 0,30 mmol) 및 1-부탄올 (0,20 mL)을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 336.
실시예 254
4-N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol), (5-클로로피라진-2-일)메탄아민 (14 mg, 0,10 mmol), Et3N (0,040 mL, 0,30 mmol) 및 1-부탄올 (0,20 mL)을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 341.
실시예 255
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸}피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (12 mg, 0,050 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄아민 (14 mg, 0,10 mmol), Et3N (0,040 mL, 0,30 mmol) 및 1-부탄올 (0,20 mL)을 20시간 동안 100℃에서 교반하였다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 345.
실시예 256
tert-부틸 4-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-(메톡시메틸)페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-다이옥산 (5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (24 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 4-[4-(다이메톡시보라닐)-2-(메톡시메틸)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.17 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 458.
실시예 257
6-[3-(메톡시메틸)-4-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 하이드로클로라이드.
메탄올 (3 mL) 중의 tert-부틸 4-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-(메톡시메틸)-페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.10 mmol; 실시예 256) 용액에, 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 4M HCl를 처리하였다. 혼합물을 3시간 rt에서 교반 및 농축하고, 진공 건조하여, 원하는 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 358.
실시예 258
3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸벤조니트릴.
1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (24 mg, 0.15 mmol), (3-시아노-2-메틸페닐)보론산 (29 mg, 0.18 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 240.
실시예 259
6-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (24 mg, 0.15 mmol), (4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)보론산 (32 mg, 0.18 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 259.
실시예 260
6-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (24 mg, 0.15 mmol), (4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)보론산 (30 mg, 0.18 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 247.
실시예 261
6-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (24 mg, 0.15 mmol), (2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)보론산 (30 mg, 0.18 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 243.
실시예 262
4-N-메틸-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-설포닐)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (24 mg, 0.15 mmol), [2-메틸-5-(모르폴린-4-설포닐)페닐]보론산 (51 mg, 0.18 mmol), 포타슘 카보네이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐 (0) (9 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 364.
실시예 263
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.10 mmol), 2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (22 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (36 ㎕, 0.20 mmol)의 혼합물을, n-부탄올 (2 mL) 중에서, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 393. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.56 (br. s., 1 H), 8.90 (br. s., 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 3.63 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 2.89 (t, J=7.1 Hz, 2H).
실시예 264
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2-메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산/물 (4 mL; 4:1) 중의 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 (34 mg, 0.12 mmol), (2-메틸페닐)보론산 (20 mg, 0.14 mmol), 포타슘 카보네이트 (33 mg, 0.24 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (7 mg, 0.006 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 339.
실시예 265
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산/물 (4 mL; 4:1) 중의 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 (34 mg, 0.12 mmol), [3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (27 mg, 0.14 mmol), 포타슘 카보네이트 (33 mg, 0.24 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (7 mg, 0.006 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 393.
실시예 266
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(퀴놀린-5-일)피리미딘-2,4-다이아민.
1,4-다이옥산/물 (4 mL; 4:1) 중의 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 (34 mg, 0.12 mmol), (퀴놀린-5-일)보론산 (25 mg, 0.14 mmol), 포타슘 카보네이트 (33 mg, 0.24 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (7 mg, 0.006 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 376.
실시예 267
4-N-[2-(4-클로로페닐)사이클로프로필]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), 2-(4-클로로페닐)사이클로프로판-1-아민 (43 mg, 0.26 mmol) 및 Hunig 염기 (90 ㎕, 0.52 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 365.
실시예 268
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(피리딘-3-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), 2-(피리딘-3-일)에탄-1-아민 (21 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 320.
실시예 269
3-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)페놀.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), 3-(2-아미노에틸)페놀 (23 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 335.
실시예 270
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-아민 (24 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 342.
실시예 271
tert-부틸 N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-카바메이트.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), tert-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트 (27 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 358.
실시예 272
N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아세트아미드.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (17 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 300.
실시예 273
벤질 N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-카바메이트.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), 벤질 N-(2-아미노에틸)카바메이트 하이드로클로라이드 (39 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 392.
실시예 274
tert-부틸 N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-N-메틸카바메이트.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸카바메이트 (29 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 372.
실시예 275
tert-부틸 N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-카바메이트.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), tert-부틸 N-(3-아미노프로필)카바메이트 (29 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 372.
실시예 276
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (28 mg, 0.12 mmol), 3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)프로판-1-아민 (23 mg, 0.17 mmol) 및 Hunig 염기 (42 ㎕, 0.24 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 337.
실시예 277
3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민(23 mg, 0.10 mmol), 3-아미노-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온 (22 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 356.
실시예 278
4-N-[(4-벤질모르폴린-2-일)메틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.10 mmol), (4-벤질모르폴린-2-일)메탄아민 (29 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 404.
실시예 279
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[(4-메탄설포닐페닐)메틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.10 mmol), (4-메탄설포닐페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (31 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 383.
실시예 280
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메틸}피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.10 mmol), [4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]메탄아민 (29 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 403.
실시예 281
4-N-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]octan-3-일]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.10 mmol), (S)-퀴누클리딘-3-아민 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 324.
실시예 282
tert-부틸 2-({[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.10 mmol), tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 398.
실시예 283
tert-부틸 4-({[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (23 mg, 0.10 mmol), tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.14 mmol) 및 Hunig 염기 (35 ㎕, 0.20 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 412.
실시예 284
1-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
n-부탄올 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (19 mg, 0.070 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 (49 ㎕, 0.35 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 380.
실시예 285
1-(3-{[2-아미노-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
n-부탄올 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (19 mg, 0.076 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 (53 ㎕, 0.38 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 360.
실시예 286
1-(3-{[2-아미노-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)보론산 (18 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 358.
실시예 287
1-(3-{[2-아미노-6-(4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (4-메톡시-2,3-다이메틸페닐)보론산 (20 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 370.
실시예 288
1-(3-{[2-아미노-6-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (4-메틸-1H-인다졸-5-일)보론산 (19 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 366.
실시예 289
1-[3-({2-아미노-6-[2-메틸-5-(모르폴린-4-설포닐)페닐]피리미딘-4-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), [2-메틸-5-(모르폴린-4-설포닐)페닐]보론산 (31 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 475.
실시예 290
1-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-7-일)보론산 (18 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 354.
실시예 291
1-(3-{[2-아미노-6-(2,5-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (2,5-다이메틸페닐)보론산 (17 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 340.
실시예 292
1-(3-{[2-아미노-6-(5-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (5-클로로-2-메틸페닐)보론산 (19 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 360.
실시예 293
1-[3-({2-아미노-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-4-일}아미노)프로필]피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), [2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (21 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 380.
실시예 294
1-(3-{[2-아미노-6-(1H-인돌-4-일)피리미딘-4-일]아미노}프로필)피롤리딘-2-온.
1,4-다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 1-{3-[(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노]프로필}피롤리딘-2-온 (27 mg, 0.10 mmol), (1H-인돌-4-일)보론산 (18 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (28 mg, 0.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (6 mg, 0.005 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 2시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 351.
실시예 295
4-N-{[1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]메틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (47 mg, 0.20 mmol), [1-(4-클로로페닐)사이클로프로필]메탄아민 하이드로클로라이드 (65 mg, 0.30 mmol) 및 Hunig 염기 (70 ㎕, 0.40 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 379.
실시예 296
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (41 mg, 0.15 mmol), 4-(2-아미노에틸)벤젠-1-설폰아미드 (45 mg, 0.23 mmol) 및 Hunig 염기 (39 ㎕, 0.23 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 438.
실시예 297
4-(2-{[2-아미노-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
n-부탄올 (2 mL) 중의 4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (38 mg, 0.15 mmol), 4-(2-아미노에틸)벤젠-1-설폰아미드 (45 mg, 0.23 mmol) 및 Hunig 염기 (39 ㎕, 0.23 mmol) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 418. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.33 (br. s., 1 H), 8.89 (br. s., 1 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 3.67 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H).
실시예 298
4-N-(아다만탄-1-일)-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg) 및 아다만틸아민 (50 mg)의 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올에 희석한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 389.
실시예 299
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일]피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg) 및 (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-아민 (50 mg)의 혼합물을 1시간 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올에 희석한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 391.
실시예 300
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-({3-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)-피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg) 및 {3-[(4-메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}메탄아민 (50 mg)의 혼합물을 1시간 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 456.
실시예 301
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)페놀.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg) 및 4-(2-아미노에틸)페놀 (50 mg)의 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 375.
실시예 302
에틸 4-{[2-아미노-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg) 및 에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg)의 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 410.
실시예 303
N-(4-{[2-아미노-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}부틸)아세트아미드.
n-BuOH (1.0 ml) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg; 0.1 mmol) 용액을, N-(4-아미노부틸)아세트아미드 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)과 함께 130℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응을 정지시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 368.
실시예 304
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-{트리사이클로[3.3.1.03,7]노난-3-일}피리미딘-2,4-다이아민.
n-BuOH (1.0 ml) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg; 0.1 mmol) 용액을, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난-3-아민 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)과 함께 130℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응을 정지시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 375.
실시예 305
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-{[4-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)페닐]메틸}피리미딘-2,4-다이아민.
n-BuOH (1.0 ml) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg; 0.1 mmol) 용액을 [4-(1,2,3-티아다이아졸-4-일)페닐]메탄아민 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)과 함께 130℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응을 정지시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 429.
실시예 306
4-N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg; 0.1 mmol)의 n-BuOH (1.0 ml) 용액을 2-(1-벤질피페리딘-4-일)에탄-1-아민 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)과 함께 130℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응을 정지시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 456.
실시예 307
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일메틸)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (25 mg; 0.1 mmol)의 n-BuOH (1.0 ml) 용액을 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일메탄아민 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)과 함께 130℃에서 가열하였다. 18시간 후, 반응을 정지시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 403.
실시예 308
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-3-하이드록시피리딘-2-카르복스아미드.
동일 몰 함량의 3-하이드록시피리딘-2-카르복시산 (0.24 mmol) 및 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민을 DMF 2 ml에 용해한 다음, 하이드록시벤조트리아졸 (1.0 당량) 및 N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.15 (1 H, br. s.), 11.17 (1 H, s), 8.86 (1 H, m, J=5.05 Hz), 8.25 - 8.35 (2 H, m), 8.03 (1 H, dd, J=8.08, 1.26 Hz), 7.59 - 7.68 (2 H, m), 7.52 (2 H, dd, J=8.46, 1.39 Hz), 6.36 (1 H, s), 2.95 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 309
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로프-2-에나미드.
아세토니트릴 (2 ml) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량)의 교반한 용액에, 0℃에서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 270; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 10.35 (1 H, s), 8.23 (1 H, t, J=1.89 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.56 - 7.69 (4 H, m), 7.34 - 7.52 (4 H, m), 6.88 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 5.98 (2 H, s), 2.80 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 310
(2E)-N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-3-페닐프로프-2-에나미드.
아세토니트릴 (2 ml) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.25 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 현탁액에, 0℃에서, 교반하면서, (E)-3-페닐프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 346; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 10.35 (s, 1 H), 8.23 (t, J=1.89 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 4 H), 7.34 - 7.52 (m, 4 H), 6.88 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.80 (d, J=4.80 Hz, 3 H).
실시예 311
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸페닐}프로프-2-에나미드.
아세토니트릴 (3 ml) 중의 6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 현탁액에, 0℃에서, 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 284; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 9.57 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.20 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.10 (1 H, d, J=6.82 Hz), 6.83 (1 H, br. s.), 6.54 (1 H, dd, J=17.05, 10.23 Hz), 6.25 (1 H, dd, J=17.05, 2.15 Hz), 5.97 (2 H, s), 5.73 - 5.78 (1 H, m), 5.71 (1 H, s), 2.77 (3 H, d, J=4.55 Hz), 2.14 (3 H, s).
실시예 312
(2E)-N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-4-(다이메틸아미노)부트-2-에나미드.
아세토니트릴 (4 mL) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (0.29 mol) 용액에, 연속하여 (E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에논산; 하이드로클로라이드 (1.0 당량), 트리에틸아민 (3.0 당량) 및 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, 2.0 당량)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 327; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 10.17 (1 H, s), 8.20 (1 H, t, J=1.77 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.58 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.36 (1 H, t, J=7.83 Hz), 6.81 - 6.96 (1 H, m), 6.70 - 6.80 (1 H, m), 6.28 (1 H, dt, J=15.35, 1.55 Hz), 6.16 (1 H, s), 5.97 (2 H, s), 3.06 (2 H, dd, J=6.06, 1.52 Hz), 2.79 (3 H, d, J=4.80 Hz), 2.18 (6 H, s).
실시예 313
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}에텐-1-설폰아미드.
아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 당량) 현탁액에, -60℃에서, 교반하면서, 아세토니트릴 0.5 ml 중의 에텐설포닐 클로라이드 (0.9 당량) 용액을 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 2시간 교반하였다. 용액을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 306; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 11.98 (1 H, br. s.), 10.38 (1 H, br. s.), 8.79 (1 H, br. s.), 7.31 - 7.60 (4 H, m), 6.85 (1 H, dd, J=16.42, 9.85 Hz), 6.25 (1 H, s), 6.18 (1 H, d, J=16.42 Hz), 6.08 (1 H, d, J=9.85 Hz), 2.93 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 314
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로프-2-yn아미드.
아세토니트릴 (5 mL) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.30 mol) 용액에, 0℃에서, 연속하여, 프로프-2-이노익산 (1.0 당량), 트리에틸아민 (2.0 당량) 및 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, 1.7 당량)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 268; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 8.19 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.46 (1 H, d, J=13.39 Hz), 7.38 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.00 (1 H, d, J=13.89 Hz), 6.28 (1 H, br. s.), 5.97 (2 H, s), 2.78 (3 H, d, J=4.55 Hz).
실시예 315
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-옥소프로판아미드.
아세토니트릴 (4 mL) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.39 mol) 용액에, 연속하여, 피루브산 (1.0 당량), 트리에틸아민 (2.5 당량) 및 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, 2.0 당량)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 286.
실시예 316
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-옥소-2-페닐아세트아미드.
아세토니트릴 (4 mL) 중의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.42 mol) 용액에, 연속하여, 2-옥소-2-페닐-아세트산 (0.9 당량), 트리에틸아민 (2.5 당량) 및 n-프로판포스폰산 무수물 (T3P, 2.0 당량)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 348; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 8.30 - 8.36 (1 H, m), 8.00 - 8.11 (2 H, m), 7.66 - 7.84 (3 H, m), 7.59 - 7.66 (2 H, m), 7.45 (1 H, t, J=7.96 Hz), 6.90 (1 H, br. s.), 6.19 (1 H, s), 6.01 (2 H, s), 2.80 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 317
N-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}프로프-2-에나미드.
테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 6-(4-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 현탁액에, 0℃에서, 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 270; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 10.28 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.58 - 7.75 (2 H, m), 6.76 (1 H, br. s.), 6.40 - 6.49 (1 H, m), 6.24 - 6.30 (1 H, m), 6.17 (1 H, s), 5.94 (2 H, s), 5.58 - 5.80 (1 H, m), 2.79 (3 H, d, J=4.8 Hz).
실시예 318
N-({4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}메틸)프로프-2-에나미드.
테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 6-[4-(아미노메틸)페닐]-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 현탁액에, 0℃에서, 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 284.
실시예 319
N-({3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}메틸)프로프-2-에나미드.
아세토니트릴 (4 ml) 중의 6-[3-(아미노메틸)페닐]-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 현탁액에, 0℃에서, 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 284.
실시예 320
N-{3-[2-아미노-6-(에틸아미노)피리미딘-4-일]-4-메틸페닐}프로프-2-에나미드.
아세토니트릴 (3 ml) 중의 6-(5-아미노-2-메틸-페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 당량) 현탁액에, 0℃에서, 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (1.0 당량)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 rt로 승온시키고, 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 284; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 10.10 (1 H, s), 7.46 - 7.75 (2 H, m), 7.16 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.80 (1 H, br. s.), 6.37 - 6.46 (1 H, m), 6.23 (1 H, dd, J=17.05, 2.15 Hz), 5.95 (2 H, s), 5.62 - 5.84 (2 H, m), 2.77 (3 H, d, J=4.55 Hz), 2.27 (3 H, s).
실시예 321
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-5-클로로-2-하이드록시벤즈아미드.
동일 몰 함량의 5-클로로-2-하이드록시-벤조산 및 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.24 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해한 다음, 하이드록시벤조트리아졸 (1.0 당량) 및 N,N'-다이사이클로헥실-카르보디이미드 (1.5 당량)를 첨가하였다. 용액을 밤새 rt에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 370; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 15.10 (1 H, br. s), 8.08 - 8.16 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.64 (1 H, d, J=3.03 Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.96 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.84, 3.03 Hz), 6.78 - 6.89 (1 H, m), 6.40 (1 H, d, J=8.84 Hz), 6.20 (1 H, s), 6.03 (2 H, s), 2.80 (3 H, d, J=4.55 Hz).
실시예 322
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-하이드록시아세트아미드.
동일 몰 함량의 2-하이드록시아세트산 및 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.24 mmol)을 DMF 2 ml에 용해한 다음, 1 mL DMF 중의 하이드록시벤조트리아졸 (1.0 당량)과 N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (1.5 eq, 자일렌에 용해됨)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 컬럼으로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 274; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.06 (1 H, br. s.), 9.75 - 10.10 (1 H, m), 8.83 (1 H, d, J=4.55 Hz), 8.22 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=9.35 Hz), 7.54 (1 H, t, J=7.96 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.30 (1 H, s), 5.61 - 5.97 (1 H, m), 4.03 (2 H, s), 2.94 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 323
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트아미드.
동일 몰 함량의 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.24 mmol) 및 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-아세트산을 DMF 2 ml에 용해한 다음, 1 mL DMF 중의 하이드록시벤조트리아졸 (1.0 당량)과 N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (1.5 당량; 자일렌 중의 용액임)를 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 384; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 10.05 (1 H, s), 8.22 (1 H, t, J=1.89 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.59 Hz), 7.59 (1 H, d, J=6.57 Hz), 7.52 - 7.57 (2 H, m), 7.40 - 7.45 (2 H, m), 7.34 (1 H, t, J=7.96 Hz), 6.85 (1 H, br. s.), 6.14 (1 H, s), 6.04 (2 H, br. s.), 5.97 (1 H, s), 5.14 (1 H, s), 2.78 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 324
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-하이드록시-2-페닐아세트아미드.
동일 몰 함량의 2-하이드록시-2-페닐-아세트산 및 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.24 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해한 다음, DMF (1 mL) 중의 하이드록시벤조트리아졸 (1.0 당량)과 N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (1.5 eq, 자일렌에 용해됨)를 첨가하였다. 용액을 밤새 rt에서 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 350; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 11.86 (1 H, br. s.), 10.25 (2 H, s), 8.25 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=8.59 Hz), 7.48 - 7.63 (3 H, m), 7.26 - 7.46 (4 H, m), 6.56 (1 H, d, J=4.29 Hz), 6.28 (1 H, s), 5.15 (1 H, d, J=3.79 Hz), 2.93 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 325
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄아미드.
동일 몰 함량의 4-옥소-4-피롤리딘-1-일-부탄산 및 6-(3-아미노-페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.24 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해한 다음 DMF (1 mL) 중의 하이드록시벤조트리아졸 (1.0 당량)과 N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (1.5 eq, 자일렌에 용해됨)를 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 369.
실시예 326
N-{3-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-하이드록시벤즈아미드.
동일 몰 함량의 2-하이드록시벤조산 및 6-(3-아미노페닐)-4-N-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 (0.24 mmol)을 MeCN (2 mL)에 용해한 다음, N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드 (1.25 당량)를 첨가하였다. 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 336.
실시예 327
1-{4-[2-아미노-6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (0.25 mmol), [4-(트리플루오로아세틸)페닐]보론 에스테르 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (3.2 당량), 다이옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)의 교반한 혼합물에, 튜브내 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과한 다음 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 297.
실시예 328
6-[3-(아미노메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (2.00 mmol), [3-(아미노메틸)페닐]보론산 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (3.2 당량), 다이옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 교반한 혼합물에, 튜브내 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 남아있는 고형물에 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0->15 % MeOH/DCM), 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 230; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 7.90 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=6.32 Hz), 7.35 - 7.42 (3 H, m), 6.82 (1 H, br. S), 6.21 (1 H, s), 5.98 (2 H, s), 3.79 (2 H, s), 2.79 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 329
6-[4-(아미노메틸)페닐]-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mol%)을, 혼합물 6-클로로-4-N-메틸피리미딘-2,4-다이아민 (1.00 mmol), [4-(아미노메틸)페닐]보론산 (1.3 당량), 소듐 카보네이트 (4.2 당량), 다이옥산 (4 ml) 및 물 (1 ml)의 교반한 혼합물에, 튜브내 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 남아있는 고형물에 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에 건조하였다. 조산물을 이후 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (0->15 % MeOH/DCM), 표제 화합물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 230; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 7.86 (2 H, d, J=7.58 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.19 (1 H, s), 5.96 (2 H, s), 3.76 (2 H, s), 2.79 (3 H, d, J=4.80 Hz).
실시예 330
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.12 mmol), 4-(2-아미노에틸)벤젠-1-설폰아미드 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을, 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 398; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.28 (1 H, br. s.), 8.87 (1 H, br. s.), 7.77 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.48 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.32 (2 H, s), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.18 - 7.23 (1 H, m), 5.99 (1 H, s), 3.67 (2 H, q, J=6.82 Hz), 2.98 (2 H, t, J=7.20 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).
실시예 331
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 2-(4-메탄설포닐페닐)에탄-1-아민 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 397.
실시예 332
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄-1-아민 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 324.
실시예 333
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤조니트릴.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 4-(2-아미노에틸)벤조니트릴 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 344; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.36 (1 H, br. s.), 8.87 (1 H, t, J=5.31 Hz), 7.80 (2 H, d, J=8.08 Hz), 7.51 (2 H, d, J=8.34 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 3.67 (2 H, q, J=6.65 Hz), 2.99 (2 H, t, J=7.20 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).
실시예 334
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(피리딘-4-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 2-(피리딘-4-일)에탄-1-아민 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 320; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.45 (1 H, br. s.), 8.93 (1 H, t, J=5.56 Hz), 8.76 (2 H, d, J=6.32 Hz), 7.80 (2 H, d, J=6.32 Hz), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.25 (1 H, t, J=7.58 Hz), 7.17 - 7.21 (1 H, m), 5.99 (1 H, s), 3.68 - 3.83 (2 H, m), 3.13 (2 H, t, J=7.07 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).
실시예 335
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에톡시)벤조니트릴.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 4-(2-아미노에톡시)벤조니트릴 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 12.37 (1 H, br. s.), 9.02 (1 H, t, J=5.31 Hz), 7.77 - 7.83 (2 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.18 - 7.22 (1 H, m), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 6.06 (1 H, s), 4.29 (2 H, t, J=5.43 Hz), 3.82 (2 H, q, J=5.22 Hz), 2.31 (3 H, s), 2.17 (3 H, s).
실시예 336
4-({[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)벤젠-1-설폰아미드.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.08 mmol), 4-(아미노메틸)벤젠-1-설폰아미드 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 384; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 7.74 - 7.81 (2 H, m), 7.49 - 7.54 (2 H, m), 7.46 (1 H, t, J=5.68 Hz), 7.30 (2 H, s), 7.12 - 7.21 (1 H, m), 7.01 - 7.12 (2 H, m), 6.00 (2 H, s), 5.76 (1 H, br. s.), 4.57 (2 H, br. s.), 2.26 (3 H, s), 2.15 (3 H, s).
실시예 337
1-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.11 mmol), 1-(2-아미노에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 336.
실시예 338
3-({[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.11 mmol), 3-(아미노메틸)-1,2-다이하이드로피리딘-2-온 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 322.
실시예 339
6-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.12 mmol), 6-(3-아미노프로필)-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (1.5 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 389.
실시예 340
6-({[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)피리딘-3-올.
아세토니트릴/에탄올/메탄올 5:3:2 (1 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.08 mmol), 6-(아미노메틸)피리딘-3-올 하이드로클로라이드 (0.9 당량) 및 트리에틸아민 (2.5 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 95℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 322.
실시예 341
4-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2-(3-클로로페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 353; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.88 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.56 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.86 - 5.12 (m, 3 H) 5.79 (s, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.17 (q, J=4.04 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H).
실시예 342
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피리미딘-2,4-다이아민.
3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 323; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 2.11 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 2 H) 4.13 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.23 (m, 4 H) 7.69 (br. s., 1 H).
실시예 343
4-N-[2-(4-클로로페닐)프로필]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-클로로페닐)프로판-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 367; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.31 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.28 - 3.40 (m, 1 H) 3.46 - 3.66 (m, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.95 (br. s., 2 H) 5.74 (s, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 2 H).
실시예 344
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.23 (s, 3 H) 2.29 - 2.34 (m, 3 H) 2.89 - 2.96 (m, 3 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 3.76 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 5.77 (s, 4 H) 7.00 - 7.07 (m, 3 H) 7.08 - 7.12 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 5 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H).
실시예 345
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메톡시페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-메톡시페닐)-2-(피롤리딘-1-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 418; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.74 - 1.81 (m, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.46 - 2.69 (m, 5 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.88 (br. s., 2 H) 5.04 - 5.18 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 2 H) 7.09 - 7.12 (m, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H).
실시예 346
4-N-{[4-(다이메틸아미노)페닐]메틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-(아미노메틸)-N,N-다이메틸아닐린 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 348.
실시예 347
4-N-[2-(벤젠설포닐)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2-(벤젠설포닐)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 383; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.41 - 3.46 (m, 2 H) 3.86 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 5.10 (br. s., 2 H) 5.41 - 5.53 (m, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H),
실시예 348
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 389; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.22 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 4.47 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.11 - 5.41 (m, 3 H) 5.85 (s, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 5 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H)
실시예 349
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{2-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에틸}피리미딘-2,4-다이아민.
2-[5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 387.
실시예 350
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-3-일]메틸}피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-3-일]메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 390; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.41 (m, 1 H) 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.75 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.13 - 3.48 (m, 4 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 4.30 (m, 1 H) 5.11 (br. s., 2 H) 5.39 (br. s., 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.45 (t, J=4.80 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 3 H) 8.28 - 8.31 (d, J=4.80 Hz, 2 H).
실시예 351
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(6-메톡시-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(6-메톡시-1H-1,3-벤조다이아졸-2-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 389; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.16 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 3.12 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 5.11 - 5.43 (m, 2 H) 5.79 (s, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 6.85 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 7.05 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1 H).
실시예 352
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 340; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.07 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.56 (q, J=6.48 Hz, 2 H) 5.01 (br. s., 3 H) 5.79 (s, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 2 H) 7.17 (q, J=4.55 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H).
실시예 353
4-N-[(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
(3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 335; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.93 (br. d, J=7.33 Hz, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 4.50 (br. s., 2 H) 5.86 (s, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 7.03 - 7.22 (m, 3 H).
실시예 354
4-N-[3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로필]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
3-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 351; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.05 (quin, J=6.44 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.21 (d, J=0.51 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.28 - 3.38 (m, 2 H) 4.07 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 5.00 (br. s., 2 H) 5.36 (br. s., 1 H) 5.74 (s, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.10 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 (q, J=4.29 Hz, 1 H).
실시예 355
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{[1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]메틸}피리미딘-2,4-다이아민.
[1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 389; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.28 - 1.40 (m, 1 H) 1.53 - 1.67 (m, 1 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.00 (br. t, J=11.40 Hz, 1H) 3.09 (ddd, J=12.95, 10.04, 3.28 Hz, 1 H) 3.17 - 3.40 (m, 2 H) 3.91 (dt, J=12.88, 4.29 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J=12.88, 3.03 Hz, 1 H) 4.99 (br. s., 2 H) 5.31 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 6.57 (ddd, J=7.07, 4.93, 0.88 Hz, 1 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 3 H) 7.45 (ddd, J=8.91, 7.01, 2.02 Hz, 1 H) 8.16 (ddd, J=4.93, 2.02, 0.88 Hz, 1 H).
실시예 356
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[(2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]피리미딘-2,4-다이아민.
(2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 372; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.21 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 4.67 (br d, J=5.31 Hz, 2 H) 5.17 (br. s., 2 H) 5.58 - 5.70 (m, 1 H) 5.87 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 2 H).
실시예 357
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-4-클로로벤젠-1-설폰아미드.
4-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 10에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 446; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.72 (quin, J=6.06 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.90 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 5.33 - 5.43 (m, 1 H) 5.57 (br. s., 2 H) 5.78 (s, 1 H) 7.05 - 7.09 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.79 - 7.84 (m, 2 H).
실시예 358
3-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-1-(4-클로로페닐)우레아.
1-클로로-4-이소시아네이토벤젠과 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 11에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 425; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 1.85 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.28 (메탄올과 중첩됨) 3.50 - 3.61 (m, 2 H) 5.97 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H).
실시예 359
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-설폰아미드.
다이메틸-1,2-옥사졸-4-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 10에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 431; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.79 (br. quin, J=6.0 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.01 (br. q, J=5.90 Hz, 2 H) 3.53 (br. q, J=6.00 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.18 - 7.21 (m, 1 H).
실시예 360
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드.
바이얼에서, 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (10 mg, 0.037 mmol) 및 2-(다이메틸아미노)아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.32 mmol)를 DCM (1.0 ml)에 현탁한 다음 Et3N (0.013 ml, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 제조되는 반응 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반하였다. 그런 후, MeOH를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한 다음, 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 357; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.35 (s, 6 H) 3.06 (s, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H).
실시예 361
3-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-1-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)우레아.
일반 공정 11에 따라 2,6-다이클로로-4-이소시아네이토피리딘 및 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 460; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.86 (br. quint, J=6.7 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.30 - 3.34 (m [MeOH와 중첩됨], 2H) 3.55 (br. s., 3 H) 5.98 (s, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.46 (s, 2 H).
실시예 362
3-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-1-(3,4-다이플루오로페닐)우레아.
일반 공정 11에 따라 1,2-다이플루오로-4-이소시아네이토벤젠과 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 427; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 3.25 - 3.30 (m [MeOH와 중첩됨], 2H) 3.55 (br. s., 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H).
실시예 363
N-[3-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로폭시)페닐]아세트아미드.
N-[3-(3-아미노프로폭시)페닐]아세트아미드와 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 406; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm 1.96 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.00 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 5.70 (s, 1 H) 5.92 (br. s., 2 H) 6.61 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H). CH2-기들 중 하나의 신호는 용매 피크와 중첩되어, NMR에서는 관찰되지 않는다.
실시예 364
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]피리미딘-2,4-다이아민.
(2-메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 358; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.22 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.45 (d, J=0.76 Hz, 3 H) 4.57 (br. s., 2 H) 5.16 - 5.32 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.18 - 6.21 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H).
실시예 365
4-N-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.17 (d, J=0.51 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.51 - 2.63 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 H) 4.13 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 5.37 - 5.47 (m, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H).
실시예 366
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]피리미딘-2,4-다이아민.
4-(피롤리딘-1-일)부탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 340; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.60 - 1.73 (m, 4 H) 1.78 - 1.86 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.49 - 2.60 (m, 6 H) 3.31 (br. s., 2 H) 4.79 (s, 2 H) 5.46 - 5.58 (m, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 3 H).
실시예 367
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-3-브로모벤즈아미드.
4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (1.0 당량)을 THF (0.50 mL) 및 NMP (0.050 mL)에 용해한 다음 Et3N (1.5 당량) 및 3-브로모벤조일 클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 제조되는 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 454; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.80 - 1.89 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 - 2.59 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 4 H) 5.14 (br. s., 2 H) 5.55 - 5.69 (m, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=6.19, 2.91 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=7.89, 1.96, 1.01 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=1.77 Hz, 1 H).
실시예 368
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)벤즈아미드.
바이얼에서, 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (1.0 당량)을 NMP (0.050 mL) 및 THF (0.50 mL)에 용해한 다음, Et3N (1.5 당량) 및 벤조일 클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하였다. 제조되는 반응 혼합물을 rt에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 376; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.86 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.54 (dt, J=12.32, 6.09 Hz, 4 H) 5.36 - 5.54 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 6.14 - 6.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H).
실시예 369
1-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-3-(프로판-2-일)우레아.
일반 공정 11에 따라 2-이소시아네이토프로판과 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 357; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.12 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.78 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.20 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 7.19 (d, J=14.65 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H).
실시예 370
tert-부틸 N-(4-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}부틸)-카바메이트.
tert-부틸 N-(4-아미노부틸)카바메이트로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 386; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.45 (s, 9 H) 1.54 - 1.72 (m, 6 H) 2.24 - 2.28 (m, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.20 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 4.79 - 4.91 (m, 1 H) 5.79 - 5.83 (m, 1 H) 7.14 (s, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H).
실시예 371
tert-부틸 N-(5-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}펜틸)-카바메이트.
공정 1: 4-N-(5-아미노펜틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 펜탄-1,5-다이아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다.
공정 2: 4-N-(5-아미노펜틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (15 mg, 0.028 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카보네이트 (7.2 mg, 0.033 mmol)를 THF (0.50 mL)에 용해하였다. 그런 후, Et3N (0.011 mL, 0.085 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중에서 0->5%), tert-부틸 N-[5-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]펜틸]카바메이트를 수득하였다. LCMS [M+H]+ 400; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.35 - 1.47 (m, 11 H) 1.52 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.13 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 4.58 - 4.68 (m, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.11 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H).
실시예 372
tert-부틸 N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}사이클로헥실)-카바메이트.
공정 1: 4-N-(2-아미노사이클로헥실)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 사이클로헥산-1,2-다이아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다.
공정 2: 4-N-(2-아미노사이클로헥실)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (15 mg, 0.028 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카보네이트 (7.0 mg, 0.032 mmol)을 THF (0.50 mL)에 용해하였다. 그런 후, Et3N (0.0050 mL, 0.036 mmol)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 rt에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중에서 0->5%), tert-부틸 N-[2-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]사이클로헥실]카바메이트를 수득하였다. LCMS [M+H]+ 412; NMR: cis- 및 trans-부분입체이성질체의 혼합물: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.16 - 1.37 (m, 6 H) 1.38 - 1.42 (m, 18 H) 1.53 (br. s., 6 H) 1.79 (br. s., 4 H) 2.00 - 2.08 (m, 1 H) 2.18 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 (d, J=3.79 Hz, 6 H) 2.31 (s, 6 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.80 - 4.93 (m, 1 H) 4.97 - 5.10 (m, 1 H) 5.15 - 5.37 (m, 2 H) 5.43 - 5.67 (m, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 4 H) 7.16 - 7.21 (m, 2 H).
실시예 373
tert-부틸 N-(1-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2-메틸프로판-2-일)카바메이트.
공정 1: 4-N-(2-아미노-2-메틸-프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 2-메틸프로판-1,2-다이아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다.
공정 2: 4-N-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (15 mg, 0,029 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카보네이트 (7.8 mg, 0.036 mmol)를 THF (0.50 mL)에 용해하였다. 그런 후, Et3N (0.0061 mL, 0.044 mmol)을 첨가하고, 제조된 혼합물을 rt에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중에서 0->5%), tert-부틸 N-[2-[[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노]-1,1-다이메틸-에틸]카바메이트를 수득하였다. LCMS [M+H]+ 386; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.34 (s, 6 H) 1.43 (s, 9 H) 2.26 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.53 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 5.14 - 5.47 (m, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 (d, J=3.28 Hz, 1 H).
실시예 374
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-3-시아노벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 3-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 437; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.98 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.54 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.71 - 4.80 (m, 1 H) 5.29 (br. s., 2 H) 5.76 (s, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 3 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 (dt, J=7.64, 1.36 Hz, 1 H) 8.14 (dq, J=7.96, 0.97 Hz, 1 H) 8.18 - 8.21 (m, 1 H).
실시예 375
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-4-메탄설포닐벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 4-메탄설포닐벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 490; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.95 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 4.69 - 4.77 (m, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 3 H) 8.09 (q, J=8.76 Hz, 4 H).
실시예 376
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)벤젠-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 벤젠설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 412; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (dt, J=12.06, 5.97 Hz, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.93 (q, J=6.15 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 5.28 (br. s., 2 H) 5.72 - 5.74 (m, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.87 - 7.92 (m, 2 H).
실시예 377
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-다이메틸프로필)-3-플루오로벤젠-1-설폰아미드.
공정 1: tert-부틸 N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-다이메틸프로필)카바메이트 (실시예 239에서 제조됨) (180 mg, 0.45 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해하여, 1시간 환류 교반하였다. TFA를 증발시키고, 조 잔류물을 DCM 중의 2-30% MeOH [1 v/v% NH4OH 함유] 농도 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-N-(3-아미노-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다 (110 mg, 0.37 mmol). LCMS [M+H]+ 300.
공정 2: N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-다이메틸프로필)-3-플루오로벤젠-1-설폰아미드는, 일반 공정 10에 따라, 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (공정 1에서 제조됨)으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 0.92 (s, 6 H) 2.16 - 2.20 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.69 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.38 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H).
실시예 378
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-다이메틸프로필)-4-(모르폴린-4-설포닐)벤젠-1-설폰아미드.
공정 1: tert-부틸 N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-다이메틸프로필)카바메이트 (실시예 239에서 제조됨) (180 mg, 0.45 mmol)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해하고, 1시간 환류 교반하였다. TFA를 증발시키고, 조 잔류물을 DCM 중의 2-30% MeOH [1 v/v% NH4OH 함유] 농도 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-N-(3-아미노-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다 (110 mg, 0.37 mmol). LCMS [M+H]+ 300.
공정 2: N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-다이메틸프로필)-4-(모르폴린-4-설포닐)벤젠-1-설폰아미드는, 일반 공정 10에 따라, 4-(모르폴린-4-설포닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노-2,2-다이메틸-프로필)-6-(2,3-다이메틸-페닐)피리미딘-2,4-다이아민 (상기 공정 1)으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 589; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 0.92 (s, 6 H) 2.18 (d, J=0.51 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.71 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 4 H) 3.38 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 5.93 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
실시예 379
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(프로프-2-엔-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
프로프-2-엔-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 255; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 2.23 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.92 (br. s., 2 H) 4.95 (br. s., 3 H) 5.18 (dq, J=10.23, 1.47 Hz, 1 H) 5.26 (dq, J=17.18, 1.60 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 5.85 - 5.96 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H).
실시예 380
1-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)이미다졸리딘-2-온.
1-(3-아미노프로필)이미다졸리딘-2-온과 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 341.
실시예 381
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-3-플루오로벤젠-1-설폰아미드.
3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　430.
실시예 382
N-{4-[(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)설파모일]-페닐}아세트아미드.
일반 공정 10에 따라, 4-아세트아미도벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　469.
실시예 383
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)메탄설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 메탄설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 350.
실시예 384
N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-3-플루오로벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　416.
실시예 385
N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-메톡시벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　428.
실시예 386
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(프로프-2-인-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
프로프-2-인(yn)-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　253.
실시예 387
2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}아세트아미드.
2-아미노아세트아미드와 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　272.
실시예 388
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-4,5-다이클로로티오펜-2-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 4,5-다이클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　486.
실시예 389
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)-피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　464.
실시예 390
2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}아세토니트릴.
2-아미노아세토니트릴 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　254.
실시예 391
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　430; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.69 (s, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H).
실시예 392
N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 5-클로로-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드와 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)-피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　450.
실시예 393
4-N-{2-[(1,3-벤족사졸-2-일)아미노]에틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
일반 공정 12에 따라, 2-클로로-1,3-벤족사졸과 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　375.
실시예 394
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(4-페닐부탄-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
4-페닐부탄-2-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　347.
실시예 395
4-N-(2,2-다이메틸옥산-4-일)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
2,2-다이메틸옥산-4-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　327.
실시예 396
에틸 2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}아세테이트.
에틸 2-아미노아세테이트와 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　301.
실시예 397
6-[(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-카르보니트릴.
일반 공정 12에 따라, 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 및 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　360; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.32 - 8.34 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 6.55 - 6.59 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 3.72 - 3.77 (m, 3 H), 3.66 - 3.71 (m, 3 H), 2.36 (s, 4 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 398
4-N-{2-[(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)아미노]에틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
일반 공정 12에 따라, 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸과 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　420.
실시예 399
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]피리미딘-2,4-다이아민.
(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　310; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
실시예 400
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{2-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에틸}피리미딘-2,4-다이아민.
2-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄-1-아민 및 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+　405.
실시예 401
N-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-4-메탄설포닐벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 4-메탄설포닐벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　476; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.10 - 8.14 (m, 3 H), 8.05 - 8.09 (m, 3 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 5.73 - 5.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.14 (s, 6 H), 2.31 (s, 4 H), 2.18 (s, 3 H).
실시예 402
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-3-메탄설포닐벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 3-메탄설포닐벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　490; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 8.43 - 8.45 (m, 1 H), 8.18 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 3 H), 8.11 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.0 Hz, 3 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.31 (br. s., 2 H), 4.82 - 5.00 (m, 1 H), 3.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 2.94 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.71 (t, J=5.8 Hz, 2 H).
실시예 403
N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)-2-메탄설포닐벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 2-메탄설포닐벤젠-1-설포닐 클로라이드와 4-N-(3-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+　490; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.20 - 8.33 (m, 3 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 5 H), 7.68 - 7.80 (m, 3 H), 7.16 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (s, 3 H), 7.08 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 5.74 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 3.43 (s, 8 H), 3.32 - 3.36 (m, 3 H), 3.07 (t, J=6.7 Hz, 5 H), 2.31 (s, 8 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (t, J=6.7 Hz, 5 H).
실시예 404 6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 2-(4-메틸설포닐페닐)에탄아민 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 397.
실시예 405
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (0,08 mmol), 2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄아민;다이하이드로브로마이드 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (4.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 380.
실시예 406
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸-페닐)피리미딘-2-아민 (0.14 mmol), 2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄아민;다이하이드로브로마이드 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (4.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 360.
실시예 407
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0,13 mmol), [2-(다이플루오로메틸)-4-피리딜]메탄아민;하이드로클로라이드 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 356.
실시예 408
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.13 mmol), 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄아민;다이하이드로클로라이드 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 309.
실시예 409
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.13 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 373.
실시예 410
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.14 mmol), (1-메틸벤즈이미다졸-2-일)메탄아민 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 359.
실시예 411
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.13 mmol), (2-페닐티아졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 388.
실시예 412
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-[2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸-페닐)피리미딘-2-아민 (0.14 mmol), 2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (1.2 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 344.
실시예 413
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-[2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (0.13 mmol), 2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (1.0 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (3.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 364.
실시예 414
4-(2-{[2-아미노-6-(3-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-N,N-다이메틸벤젠-1-설폰아미드.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸-페닐)피리미딘-2-아민 (0.14 mmol), 4-(2-아미노에틸)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드 (1.0 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 446.
실시예 415
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-N,N-다이메틸벤젠-1-설폰아미드.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (0.13 mmol), 4-(2-아미노에틸)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드 (1.0 당량) 및 N,N-다이이소프로필-에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 466.
실시예 416
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)-N,N-다이메틸벤젠-1-설폰아미드.
n-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), 4-(2-아미노에틸)-N,N-다이메틸-벤젠설폰아미드 (1.0 당량) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.25 당량) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 426.
실시예 417
4-N-{1-[(4-클로로페닐)메틸]사이클로프로필}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (3 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (47 mg, 0.20 mmol), 1-[(4-클로로페닐)메틸]사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.36 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 379.
실시예 418
4-N-사이클로프로필-6-(2,3,4-트리클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3,4-트리클로로페닐)피리미딘-2-아민 (21 mg, 0.050 mmol), 사이클로프로판아민 (25 ㎕, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (25 ㎕, 0.18 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 329.
실시예 419
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(2,3,4-트리클로로페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
n-부탄올 (1.5 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3,4-트리클로로페닐)피리미딘-2-아민 (21 mg, 0.050 mmol), 2-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (30 ㎕, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (25 ㎕, 0.18 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브에서 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 427.
실시예 420
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-(2H3)메틸피리미딘-2,4-다이아민.
n-BuOH (2.0 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), d3-메탄아민 하이드로클로라이드 (70 mg; 1 mmol) 및 트리에틸아민 (101 mg; 1 mmol) 용액을 밤새 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 232.
실시예 421
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(2H3)메틸피리미딘-2,4-다이아민.
n-BuOH (2.0 mL) 중의 4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), d3-메탄아민 하이드로클로라이드 (70 mg; 1 mmol) 및 트리에틸아민 (101 mg; 1 mmol) 용액을 밤새 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 272.
실시예 422
6-(2-클로로-3-메틸페닐)-4-N-(2H3)메틸피리미딘-2,4-다이아민.
n-BuOH (2.0 mL) 중의 4-클로로-6-(2-클로로-3-메틸페닐)피리미딘-2-아민 (0.15 mmol), d3-메탄아민 하이드로클로라이드 (70 mg; 1 mmol) 및 트리에틸아민 (101 mg; 1 mmol) 용액을 밤새 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여, 산물을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 252.
실시예 423
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(1H-피롤-2-일)피리미딘-2,4-다이아민.
일반 공정 10에 따라, 6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 및 (1-tert-부톡시카르보닐피롤-2-일)보론산으로부터 제조하였다. t-부톡시카르보닐 기를 워크-업하는 동안 제거하였다. LCMS [M+H]+ 314; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.29 - 7.33 (m, 5 H), 7.27 (s, 2 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.33 - 6.37 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.70 - 3.76 (m, 2 H), 2.91 - 2.96 (m, 2 H).
실시예 424
N-(4-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}부틸)-4-메탄설포닐벤젠-1-설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 4-(메틸설포닐)-벤젠설포닐 클로라이드와 4-N-(4-아미노부틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)-피리미딘-2,4-다이아민으로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 504; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.12 - 8.17 (m, 2 H), 8.06 - 8.10 (m, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.76 - 5.79 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.94 - 2.99 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.50 - 1.66 (m, 4 H).
실시예 425
4-(2-{[2-아미노-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 4-플루오로-2,3-다이메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 416; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.81 - 7.85 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 2.99 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.20 - 2.23 (m, 6 H).
실시예 426
4-(2-{[2-아미노-6-(3-시아노-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 3-시아노-2-메틸-벤젠-보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 409; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 5.80 (s, 1 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.00 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H).
실시예 427
4-(2-{[2-아미노-6-(5-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 5-클로로-2-메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 418; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.81 - 7.85 (m, 2 H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 3 H), 5.80 (s, 1 H), 3.64 (br. s., 2 H), 2.99 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H).
실시예 428
4-(2-{[2-아미노-6-(3,4-다이클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 3,4-다이클로로-2-메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 452; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.81 - 4.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.77 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
실시예 429
6-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-N-(프로프-2-인-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
프로파길아민 및 4-클로로-6-(3-클로로-2-메틸-페닐)피리미딘-2-아민으로부터 일반 공정 7에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 273; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 5.85 - 5.88 (m, 1 H), 4.13 - 4.18 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.33 (s, 3 H).
실시예 430
6-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
6-클로로-4-N-[2-(4-메틸설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 및 4-플루오로-2,3-다이메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 415; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.88 (s, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.02 - 3.08 (m, 2 H), 2.22 - 2.25 (m, 6 H).
실시예 431
6-(3,4-다이클로로-2-메틸페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
6-클로로-4-N-[2-(4-메틸설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 및 3,4-다이클로로-2-메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 451; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.57 (s, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.03 - 3.08 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H).
실시예 432
4-(2-{[2-아미노-6-(4-클로로-2-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 4-클로로-2-메틸-벤젠-보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 418; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.81 - 7.85 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 7.23 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 3.63 (br. s., 2 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.30 (d, J=0.8 Hz, 3 H).
실시예 433
4-(2-{[2-아미노-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 2-클로로-4-플루오로-벤젠-보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 422.
실시예 434
4-(2-{[2-아미노-6-(2,3,4-트리플루오로페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 2,3,4-트리플루오로벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 424.
실시예 435
4-(2-{[2-아미노-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-[2-[(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠설폰아미드와 4-플루오로-3-메틸-벤젠-보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 402; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.80 - 7.85 (m, 2 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=9.6, 8.6 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.31 (d, J=2.0 Hz, 3 H).
실시예 436
4-N-사이클로프로필-6-(4-플루오로-2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
6-클로로-4-N-사이클로프로필-피리미딘-2,4-다이아민 및 4-플루오로-2,3-다이메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 273; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 5.90 - 6.07 (m, 1 H), 2.53 - 2.66 (m, 1 H), 2.21 - 2.26 (m, 6 H), 0.78 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 2 H), 0.54 (dd, J=3.7, 1.9 Hz, 2 H).
실시예 437
3-[2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-일]-2-메틸벤조니트릴.
6-클로로-4-N-사이클로프로필-피리미딘-2,4-다이아민 및 3-시아노-2-메틸-벤젠보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 266; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 5.91 - 6.17 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 0.81 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 0.54 - 0.59 (m, 2 H).
실시예 438
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-(프로프-2-인-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이클로로페닐)피리미딘-2-아민 및 프로파길 아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 293.
실시예 439
4-(2-{[2-아미노-6-(4-플루오로-2,5-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)벤젠-1-설폰아미드.
4-클로로-6-(4-플루오로-2,5-다이메틸-페닐)피리미딘-2-아민 및 2-(4-설파모일페닐)에틸암모늄 클로라이드로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 416.
실시예 440
4-N-[2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-ium-4-일)에틸암모늄 다이클로라이드로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. [M+H]+ 337; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.34 (s, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=1.0, 0.5 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 441
4-N-{2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]에틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
일반 공정 12에 따라, 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 및 3,6-다이클로로피리다진으로부터 제조하였다. [M+H]+ 370.
실시예 442
2-[(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-4-카르보니트릴.
일반 공정 12에 따라, 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 및 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 360.
실시예 443
6-[(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아미노]피리딘-3-설폰아미드.
일반 공정 12에 따라, 4-N-(2-아미노에틸)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 및 6-클로로피리딘-3-설폰아미드로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 414.
실시예 444
1-N-(3-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}프로필)벤젠-1,4-다이설폰아미드.
일반 공정 10에 따라, 4-N-(4-아미노프로필)-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민 및 4-(아미노설포닐)벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ 491; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.04 - 8.08 (m, 2 H), 7.98 - 8.02 (m, 2 H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.48 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.78 (t, J=6.8 Hz, 2 H).
실시예 445
6-(2,3-다이클로로페닐)-4-N-[2-(4-메탄설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민.
6-클로로-4-N-[2-(4-메틸설포닐페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 및 2,3-다이클로로벤젠-보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 437; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.78 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J=4.9, 0.6 Hz, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.06 - 3.11 (m, 5 H).
실시예 446
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-[1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일]피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)-피리미딘-2-아민 및 1-피라졸-1-일프로판-2-아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 323; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 6.30 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 4.34 - 4.41 (m, 1 H), 4.23 (dd, J=14.1, 6.3 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
실시예 447
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]에틸}피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 N'-(3-메톡시페닐)에탄-1,2-다이아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 364; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 - 7.00 (m, 1 H), 6.95 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.82 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.48 (br. s., 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).
실시예 448
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]에틸}피리미딘-2,4-다이아민.
공정 1: 바이얼에 2-플루오로-4-요오도-1-메틸-벤젠 (240 mg, 1.0 mmol), 에탄-1,2-다이아민 (0.20 mL, 3.0 mmol), CuCl (9.9 mg, 0.10 mmol) 및 KOH (110 mg, 2.0 mmol)를 넣었다. 그런 후, 바이얼을 질소로 플러싱한 다음, 밀봉하였다. 혼합물을 16시간 동안 rt에서 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 건조 및 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N'-(3-플루오로-4-메틸-페닐)에탄-1,2-다이아민을 수득하였다.
공정 2: 2-프로판올 (0.50 mL) 중의 6-(2,3-다이메틸페닐)-4-클로로피리미딘-2-아민 (30 mg, 0.13 mmol), N'-(3-플루오로-4-메틸-페닐)에탄-1,2-다이아민 (20 mg, 0.12 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (0.040 mL, 0.23 mmol) 혼합물을 밀폐된 튜브 안에 넣고, 마이크로웨이브 반응기에서 30분간 150℃로 가열하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하였다. LCMS [M+H]+ 366; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 6.38 - 6.45 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.11 (d, J=1.5 Hz, 3 H).
실시예 449
4-N-{2-[(3,4-다이클로로페닐)아미노]에틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 N'-(3,4-다이클로로페닐)에탄-1,2-다이아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 402; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.97 (s, 3 H), 3.69 - 3.73 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H).
실시예 450
4-N-{2-[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]에틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 N'-(5-클로로-2-피리딜)에탄-1,2-다이아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 369; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH ppm 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 3 H), 6.17 (br. s., 1 H), 3.71 (br. s., 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 451
4-N-{2-[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]에틸}-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 N'-(5-브로모-2-피리딜)에탄-1,2-다이아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 413; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.07 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 2 H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.90 (dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.77 - 3.82 (m, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 452
4-[(2-{[2-아미노-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-4-일]아미노}에틸)아미노]벤젠-1-설폰아미드.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 4-(2-아미노에틸아미노)벤젠-설폰아미드로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 413; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 7.64 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 3.72 - 3.77 (m, 2 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).
실시예 453
4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-6-(다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)피리미딘-2,4-다이아민.
6-클로로-4-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]피리미딘-2,4-다이아민 및 (3,5-다이메틸이속사졸-4-일)보론산으로부터 일반 공정 2에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 344.
실시예 454
6-(2,3-다이메틸페닐)-4-N-{2-[(피리딘-3-일)아미노]에틸}피리미딘-2,4-다이아민.
4-클로로-6-(2,3-다이메틸페닐)피리미딘-2-아민 및 N'-(3-피리딜)에탄-1,2-다이아민으로부터 일반 공정 9에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ 335; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH ppm 8.10 - 8.12 (m, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.19 (dd, J=1.0, 0.5 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.54 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H).
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
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Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
생물 실시예
생물 실시예 1
MTH1 효소 분석 및 IC50 값 결정
MTH1은 dGTP를 dGMP와 PPi로의 가수분해를 촉매한다. 이 반응을 과량 첨가된 피로포스파타제와 커플링함으로써, PPi는 Pi로 커플링되며, 이는 말라카이트 그린 분석 시약을 이용하여 검출할 수 있다. 간략하게는, IC50 값을 구하기 위해, 분석할 화합물을 분석 완충제에 1:3 희석 시리즈로 희석하여, 분석 웰에 DMSO 최종 농도가 1%이도록 화합물을 12가지 농도로 만든다. E.coli 피로포스파타제 (0.8 U/ml)가 첨가된 분석 완충제 (100 mM Tris-아세테이트, 40 mM NaCl, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 1 mM DTT 및 0.005% Tween 20)에 희석된 MTH1을 최종 농도 4.8 nM로 첨가한다. 분석 완충제에 희석한 dGTP를 최종 농도 100 μM으로 첨가한다. 반응 혼합물을 22℃에서 15분간 교반하면서 인큐베이션한다. 반응 혼합물 100 ㎕에, 말라카이트 그린 분석 시약 (17% H2SO4 중의 0.095% 말라카이트 그린, 1.5% 암모늄 몰리브덴산염 및 0.17% Tween 20) 25 ㎕를 첨가한 다음, 22℃에서 15분간 교반하면서 인큐베이션한다. 분석 플레이트의 흡광도를 EnVision 멀티라벨 플레이트 리더를 이용하여 630 nm에서 판독한다. 비선형 회귀 분석과 등식: Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))을 이용하여 농도 반응 곡선에 데이타를 피팅시켜, IC50 값을 구하며, 여기서 Y는 630 nm에서의 흡광값이고, X는 로그[화합물]이다.
이러한 방식을 이용하여, 아래 예시적인 IC50 값들을 산출한다.
실시예들 - 4, 6, 11, 18, 31, 32, 35, 36, 40, 43, 44, 46, 51, 52, 55, 56, 57, 59, 64, 65, 66, 67, 72, 73, 74, 77, 79, 80, 81, 85, 87, 89, 90, 93, 97, 98, 101, 103, 105, 108, 110, 111, 115, 120, 126, 127, 129, 131, 132, 135, 141, 142, 144, 146, 148, 149, 151, 159, 164, 165, 168, 171, 173, 174, 175, 192, 197, 198, 201, 202, 203, 208, 209, 210, 211, 213, 215, 219, 220, 222, 226, 227, 228, 230, 231, 232, 244, 245, 246, 249, 252, 254, 256, 257, 259, 260, 264, 266, 267, 269, 273, 275, 276, 282, 295, 296, 300, 301, 304, 308, 312, 313, 315, 316, 317, 322, 323, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 336, 343, 346, 348, 349, 350, 351, 359, 361, 363, 367, 374, 376, 379, 381, 386, 389, 391, 397, 402, 403, 404, 405, 406, 408, 409, 411, 415, 416, 418, 419, 420, 422, 424, 426, 428, 429, 430, 432, 434, 436, 439, 443, 444, 445, 447, 451, 453, 454는 IC50이 200 nM 보다 낮다.
실시예들 - 3, 8, 9, 10, 17, 22, 24, 25, 42, 45, 54, 60, 95, 96, 102, 113,117,119, 150, 154, 157, 160, 162, 169, 178, 186, 199, 212, 225, 229, 236, 238, 241, 242, 255, 265, 270, 272, 278, 284, 285, 286, 287, 288, 290, 291, 292, 293, 294, 298, 302, 306, 318, 319, 320, 339, 340, 347, 353, 354, 358, 360, 365, 366, 368, 369, 373, 377, 378, 380, 383, 384, 387, 390, 392, 395, 410, 413, 423, 446은 IC50이 200 nM 내지 2 μM이다.
실시예들 - 5, 12, 14, 15, 20, 21, 78, 112, 161, 166, 167, 179, 180, 181, 182, 237, 277, 281, 289, 299, 345, 372, 396, 399는 IC50이 2 μM 내지 10 μM이다.
생물 실시예 2: MTH1 siRNA 넉 다운 및 세포 생존
세포를 10% FBS 및 10 U/ml PeSt가 첨가된 적정 배지에서 배양하였다. 1일 째에, 세포를 완전 배지 하에 6웰 플레이트에 약 30% 컨플루언시로 접종하였다. 다음날, 배지를 흡입하여, 항생제가 첨가되지 않은 신선한 배지에 첨가하였다. 세포에, 제조사의 프로토콜에 따라, All-stars Non-targeting RNA (NT RNA, Qiagen)과 MTH1 siRNA (5'-CGACGACAGCUACUGGUUU-3') 및 인터페린 (Polyplus)을 형질전환하였다. 5일 째에, 세포에 트립신을 처리하고, 계수한 다음, 세포 500개/플레이트로 10cm 플레이트 상에서 클로닝 증식을 위해 재접종하거나, 또는 PBS로 세척하고, 세포용혈 완충제 (10 mM Hepes pH 7.1, 50 mM NaCl, 0.3 M 슈크로스, 0.1 mM EDTA, 0.5% Triton X100, 1 mM DTT 및 1x 프로테아제 저해제, cocktail (Pierce)) 중에 스크래핑한 다음, 웨스턴 블롯을 수행하였다. 블롯을 항-MTH1 항체 (토끼 다클론, HPA, KTH, Sweden) 및 항-투불린 (마우스 단일클론, Sigma Aldrich)로 염색하였다. 다시 7-10일 후, 생존한 플레이트를 MeOH 중의 4% 메틸렌 블루로 고정/염색한 다음, 콜로니를 수동으로 계수하였다. 도 1은 다양한 인간 암 세포주와 정상 세포주에서의 MTH1 siRNA 고갈 이후의 세포 생존에 대한 효과를 보여준다.
생물 실시예 3: 세포 생존 분석
세포를 DMEM GlutaMAX™ 또는 다른 적정 세포 배지에서 배양하고, 세포 배양 디쉬 (100 mm x 20 mm)에 접종 (500 세포/디쉬)한 다음 5% CO2, 37℃에서 인큐베이션한다. 5시간 인큐베이션한 후, 세포에 다양한 농도로 화합물을 처리하여, 세포주에 따라 7-14일간 인큐베이터에 둔다. 세포를 메틸렌 블루 (메탄올 1 L에 4 g)로 염색한 후, 콜로니의 수를 측정하고, 비히클을 처리한 디쉬와 비교함으로써, 클론형성 생존성을 측정한다. 도 2는 MTH1 저해제가 다양한 암 세포주에서 세포 생존성을 낮추는 방법을 도시한 것으로, 불멸화된 정상 세포 (VH10와 BJ hTERT)에 대해서는 효과가 거의 없다.
생물 실시예 4: 세포 생존 분석
세포를 96웰 플레이트 (세포 1500개/웰)에 DMEM GlutaMAX™ 또는 다른 적정 배지에 세포주에 따라 접종하고, 밤새 5% CO2, 37℃에서 인큐베이션한다. 그 후, 세포에 화합물 또는 비히클을 처리하고, 레사주린으로 염색할 때까지 3일간 인큐베이터 안에 둔다. 세포는 형광 측정하기 전 2시간 동안 37℃에서 레사주린 (적정 배지에 희석됨) 중에 방치한다.

Claims (54)

  1. 암 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00147

    상기 식에서,
    R1은 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 연결된 헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴 고리는 선택적으로 Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 및 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    Figure pct00148
    로 표시되는 아릴이고;
    E1은 수소, Y1a, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    E2는 수소, Y1b, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    E3 및 E4는 각각 독립적으로 수소, Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
    R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 및 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    Y1a는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORpx, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    Y1b는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORpy, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rb와 Rc, Re와 Rf, Rl과 Rm 및/또는 Rt와 Ru는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 다른 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rf, Rj, Ro, Rr 및 Rpx는 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    Rpy는 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C2-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Y2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Y3는 독립적으로 할로겐, -Ra1, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 및 Rv1은 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rc1과 Rd1, Rf1과 Rg1, Rm1과 Rn1 및/또는 Ru1과 Rv1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg1, Rk1, Rp1 및 Rs1은 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00149
    로 표시되는 아릴, 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Z2 및 Z3는 독립적으로 할로겐, -Ra2, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Re2, Rf2, Rh2, Ri2, Rj2, Rl2, Rm2, Rn2, Ro2, Rr2, Rt2, Ru2 및 Rv2는 독립적으로 수소, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rc2와 Rd2, Rf2와 Rg2, Rm2와 Rn2 및/또는 Ru2와 Rv2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg2, Rk2, Rp2 Rq2 및 Rs2는 독립적으로 W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 W1 및 W4는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 W2, W3, W5 및 W6는 독립적으로 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 W7, W8, W10 및 W11은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    W9은 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 및 Rv3는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는
    임의의, Rc3와 Rd3, Rf3와 Rg3, Rm3와 Rn3 및/또는 Ru3와 Rv3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 이종 원자 1개를 포함하며, 상기 고리는 하나 이상의 G2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg3, Rk3, Rp3, Rq3 및 Rs3는 독립적으로 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rq3x는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬이고;
    각각의 G1 및 G2는 독립적으로 할로겐, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
    G3는 할로겐, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
    각각의 Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 및 Rv4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
    임의의, Rc4와 Rd4, Rf4와 Rg4, Rm4와 Rn4 및/또는 Ru4와 Rv4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3- 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 =O 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg4, Rk4, Rp4 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
    단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아님:
    6-(3-피리디닐)-N 4-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]페닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
    6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리디닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
    6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리미디닐]-메틸]-2,4-피리미딘다이아민 또는
    N 4-[2-(1-아지리디닐)에틸]-5-플루오로-6-페닐-2,4-피리미딘다이아민.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬이고; 및
    R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 수소, -CN, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-3 알킬이고; 및
    R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C2-6 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2는 수소이고; 및
    R3는 -C3-6 알킬이거나, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고, 상기 C3-6 알킬은 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    R2는 수소이고,
    R3는
    Figure pct00150
    이거나, 또는 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서,
    Z1은 -F, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, 다이하이드로피리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되되 W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00151
    로 표시되는 아릴, 또는 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥시닐, 벤조옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피롤로피리디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 트리아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    Z2는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 W7, W10 및 W11은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고; 및
    W8 및 W9 중 하나는 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고, 다른 하나는 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    R2는 수소이고; 및
    R3는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-2 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결이, Z3 및/또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Z3는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 및/또는
    Z4는 존재하지 않거나, 또는 -F, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서,
    E1은 Y1a이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고,
    E2, E3 및 E4 중 하나 이상은 Y1b이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서,
    Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs 또는 -S(O)2N(Rt)Ru이고;
    Y1a는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs 또는 -S(O)2N(Rt)Ru이고; 및
    Y1b는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs 또는 -S(O)2N(Rt)Ru인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    E1, E3 및 E4는 수소이고;
    E2는 -CH=CHC(O)OCH3, -CH2NH2, -CH2N(H)C(O)CH=CH2, -CH2OH, -N(H)C(O)CH=CH2, -N(H)C(O)CH=CHCH2NMe2, -N(H)C(O)CH=CHPh, -N(H)C(O)CCH, -N(H)C(O)CH2(OH), -N(H)C(O)CH(OH)Ph, -N(H)C(O)C(O)CH3, -N(H)C(O)C(O)Ph 또는 -N(H)S(O)2CH=CH2이거나, 또는

    E1, E2 및 E4는 수소이고;
    E3는 -CH=CH2, -CH=CHC(O)OH, -CH=CHC(O)OCH3, -CH2NH2, -CH2N(H)C(O)CH=CH2, -CH2OH, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는

    E3 및 E4는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E2는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E2는 -Cl, -CH3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는

    E2 및 E4는 수소이고; 및
    E1 및 E3는 -F이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E3는 -Cl이거나, 또는

    E2 및 E3는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E4는 -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH이거나; 또는
    E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나, 또는

    E4는 수소이고; 및
    E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
    E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F3이거나; 또는
    E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는

    E2는 수소이고; 및
    E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
    E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -CH3이거나; 또는
    E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E3는 -CF3이고, E4는 -Cl이거나, 또는

    E1은 수소이고; 및
    E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는

    E3는 수소이고; 및
    E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서,
    R1은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리디닐 또는 퀴놀리닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00152

    상기 식에서,
    R1은,
    인다닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 헤테로아릴로서, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 결합되며, 인다닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 헤테로아릴 고리는 Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 및 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    Figure pct00153
    로 표시되는 아릴이고;
    E1, E2, E3 및 E4는 수소, Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이되, E1, E2, E3 및 E4 중 하나 이상은 수소 이외의 것이며;
    R2는 수소, 할로겐, 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬이고;
    R3는 하나 이상의 Z1으로 치환된 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
    R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rb와 Rc, Re와 Rf, Ri와 Rm 및/또는 Rt와 Ru는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rf, Rj, Ro 및 Rr은 독립적으로는 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Y2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Y3는 독립적으로 할로겐, -Ra1, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 및 Rv1은 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의 Rc1과 Rd1, Rf1과 Rg1, Rm1과 Rn1 및/또는 Ru1과 Rv1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg1, Rk1, Rp1 및 Rs1은 독립적으로는 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00154
    로 표시되는 아릴, 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴이고;
    각각의 Z2 및 Z3는 독립적으로 할로겐, -Ra2, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Re2, Rf2, Rh2, Ri2, Rj2, Rl2, Rm2, Rn2, Ro2, Rr2, Rt2, Ru2 및 Rv2는 독립적으로 수소이거나, 또는 W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rc2와 Rd2, Rf2와 Rg2, Rm2와 Rn2 및/또는 Ru2와 Rv2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rg2, Rk2, Rp2 Rq2 및 Rs2는 독립적으로 -W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 W1 및 W4는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 W2, W3, W5 및 W6는 독립적으로 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    W7 및 W11은 수소이고;
    각각의 W8 및 W10은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    W9은 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 및 Rv3는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이거나; 또는
    임의의, Rc3와 Rd3, Rf3와 Rg3, Rm3와 Rn3 및/또는 Ru3와 Rv3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 이종 원자 1개를 포함하며, 상기 고리는 하나 이상의 G2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg3, Rk3, Rp3, Rq3 및 Rs3는 독립적으로 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    Rq3x는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환된 C2-6 알킬이고;
    각각의 G1 및 G2는 독립적으로 할로겐, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
    G3는 할로겐, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
    각각의 Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 및 Rv4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이거나; 또는
    임의의, Rc4와 Rd4, Rf4와 Rg4, Rm4와 Rn4 및/또는 Ru4와 Rv4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3- 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 =O 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg4, Rk4, Rp4 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
    단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아님:
    6-(3-피리디닐)-N 4-[[4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]페닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
    6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리디닐]메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
    6-(3-피리디닐)-N 4-[[5-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-2-피리미디닐]-메틸]-2,4-피리미딘다이아민,
    N 4-[2-(다이에틸아미노)에틸]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민,
    N 4-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민, 또는
    N 4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,4-피리미딘다이아민.
  16. 제15항에 있어서,
    R1은,
    헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 결합된 헤테로아릴로서, Y1, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    Figure pct00155
    로 표시되는 아릴이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고; 및
    R3는 Z1으로 치환된 -C1-6 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    R2는 수소이고,
    R3는 Z1으로 치환된 -C2-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    R2는 수소이고,
    R3는
    Figure pct00156
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제16항에 있어서,
    R2는 수소이고;
    Z1은 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 가진 헤테로아릴이며, 헤테로아릴이 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제16항에 있어서,
    R2는 수소이고,
    R3는 -C3-6 알킬이거나, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이며, 상기 C3-6 알킬은 1 또는 2개의 Z1으로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 Z2로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제16항 내지 제18항 또는 제20항 중 어느 한항에 있어서,
    Z1은 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00157
    로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    Z1은 -F, -CN, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00158
    로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    Z1은 -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2 또는
    Figure pct00159
    로 표시되는 아릴이고; 및
    Rc2, Rf2, Rh2, Rl2, Rm2, Ro2, 및 Ru2는 수소이고; 및
    Rd2, Rg2, Ri2, Rn2 Rp2, Rq2, Rt2 및 Rv2는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제15항에 있어서,
    R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결이, Z3 및/또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    Z3는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 및/또는
    Z4는 존재하지 않거나, 또는 -F, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서,
    E2, E3 및 E4는 수소이고;
    E1은 -F, -Cl, -CH3, -CF3, CN 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1, E3 및 E4는 수소이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN이거나; 또는
    E1, E2 및 E4는 수소이고, E3는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -C(CH3)3, -CH=CH2, -OCF3, -S(O)2CH3, 또는 -S(O)2(4-모르폴리닐)이거나; 또는

    E3 및 E4는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CN이거나, 또는

    E2 및 E4는 수소이고; 및
    E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E3는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -OCH3이고, E3는 -F이거나, 또는

    E2 및 E3는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CN이거나; 또는
    E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -OCH3이고, E4는 -F, -Cl, Br, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CN 또는 -OCH3이거나, 또는

    E1 및 E4는 수소이고; 및
    E2는 -F이고, E3는 -F, -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
    E2는 -Cl이고, E3는 -F이거나; 또는
    E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1은 -OCH3이고, E3는 -OH이거나, 또는

    E1 및 E3는 수소이고; 및
    E2 및 E4는 -F이거나; 또는
    E2 및 E4는 -CF3이거나, 또는

    E4는 수소이고; 및
    E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
    E1 및 E2는 -Cl이고, E3는 -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
    E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는

    E2는 수소이고; 및
    E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
    E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
    E1 및 E4는 -Cl이고, E1은 -OCH3이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F, -CH3 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E4는 -Cl이고, E3는 -CF3 또는 -OCH3이거나, 또는

    E1은 수소이고; 및
    E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는

    E3는 수소이고; 및
    E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제16항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서,
    R1은 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    R1은 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리디닐 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 식 I의 화합물의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    R1은,
    헤테로아릴 고리의 탄소 원자를 통해 식 I의 피리미딘에 결합된 헤테로아릴로서, 헤테로아릴 고리가 Y1, 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬 및 하나 이상의 Y3로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    Figure pct00161
    로 표시되는 아릴이고;
    E1은 Y1a이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고; 및
    E2, E3 및 E4 중 하나 이상은 Y1b이거나, 또는 하나 이상의 Y2로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬, 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    R3는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-12 알킬 또는 하나 이상의 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는
    R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-8원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결이, Z3 및 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Y1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    Y1a는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORpx, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    Y1b는 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)N(Rb)Rc, -C(O)ORd, -N(Re)Rf, -N(Rg)C(O)Rh, -N(Ri)C(O)ORj, -N(Rk)C(O)N(Rl)Rm, -NO2, -N(Rn)S(O)2Ro, -ORp, -OC(O)Rq, -OS(O)2Rr, -S(O)mRs, -S(O)2N(Rt)Ru, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rh, Ri, Rk, Rl, Rm, Rn, Rp, Rq, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rb와 Rc, Re와 Rf, Rl과 Rm 및/또는 Rt와 Ru는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 다른 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rf, Rj, Ro, Rr 및 Rpx는 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Y2는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Y3는 독립적으로 할로겐, -Ra1, -CN, -C(O)Rb1, -C(O)N(Rc1)Rd1, -C(O)ORe1, -N(Rf1)Rg1, -N(Rh1)C(O)Ri1, -N(Rj1)C(O)ORk1, -N(Rl1)C(O)N(Rm1)Rn1, -N(Ro1)S(O)2Rp1, -ORq1, -OC(O)Rr1, -OS(O)2Rs1, -S(O)mRt1, -S(O)2N(Ru1)Rv1, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rh1, Ri1, Rj1, Rl1, Rm1, Rn1, Ro1, Rq1, Rr1, Rt1, Ru1 및 Rv1은 독립적으로 수소, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의 Rc1과 Rd1, Rf1과 Rg1, Rm1과 Rn1 및/또는 Ru1과 Rv1은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg1, Rk1, Rp1 및 Rs1은 독립적으로 W1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬, W2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00162
    로 표시되는 아릴, 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Z2 및 Z3는 독립적으로 할로겐, -Ra2, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Z4는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -OC(O)Rr2, -OS(O)2Rs2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Re2, Rf2, Rh2, Ri2, Rj2, Rl2, Rm2, Rn2, Ro2, Rq2, Rr2, Rt2, Ru2 및 Rv2는 독립적으로 수소, W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이거나; 또는
    임의의, Rc2와 Rd2, Rf2와 Rg2, Rm2와 Rn2 및/또는 Ru2와 Rv2는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3 내지 8원성의 단환식 또는 이환식 고리를 형성하며, 상기 고리는 1 또는 2개의 이종 원자를 선택적으로 포함하며, 상기 고리는, W5부터 선택되는 하나 이상의 치환기, W4부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg2, Rk2, Rp2 및 Rs2는 독립적으로 W4로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이며;
    각각의 W1 및 W4는 독립적으로 할로겐, -CN, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 W2, W3, W5 및 W6는 독립적으로 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 또는 =O이고;
    각각의 W7, W8, W9, W10 및 W11은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이고;
    각각의 Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Re3, Rf3, Rh3, Ri3, Rj3, Rl3, Rm3, Rn3, Ro3, Rq3, Rr3, Rt3, Ru3 및 Rv3는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
    임의의, Rc3와 Rd3, Rf3와 Rg3, Rm3와 Rn3 및/또는 Ru3와 Rv3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 - 6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 이종 원자 1개를 포함하며, 상기 고리는 하나 이상의 G2로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg3, Rk3, Rp3, Rq3 및 Rs3는 독립적으로 하나 이상의 G3로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    각각의 G1 및 G2는 독립적으로 할로겐, -Ra4, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
    G3는 할로겐, -CN, -C(O)Rb4, -C(O)N(Rc4)Rd4, -C(O)ORe4, -N(Rf4)Rg4, -N(Rh4)C(O)Ri4, -N(Rj4)C(O)ORk4, -N(Rl4)C(O)N(Rm4)Rn4, -N(Ro4)S(O)2Rp4, -ORq4, -OC(O)Rr4, -OS(O)2Rs4, -S(O)mRt4, -S(O)2N(Ru4)Rv4, 또는 =O이고;
    각각의 Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Re4, Rf4, Rh4, Ri4, Rj4, Rl4, Rm4, Rn4, Ro4, Rq4, Rr4, Rt4, Ru4 및 Rv4는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
    임의의, Rc4와 Rd4, Rf4와 Rg4, Rm4와 Rn4 및/또는 Ru4와 Rv4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 3-6원성의 고리를 형성하며, 상기 고리는 -F, -CH3, -CH2CH3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 또는 =O 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되며;
    각각의 Rg4, Rk4, Rp4 및 Rs4는 독립적으로 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
    단, 상기 화합물은 N 4-사이클로프로필-6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,4-피리미딘다이아민이 아님.
  30. 제29항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00163
    으로 표시되며;
    E3 및 E4는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E2는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E2는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는

    E2 및 E4는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E3는 -F 또는 페닐이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E3는 -Cl 또는 -OCH2페닐이거나; 또는
    E1은 -OCH3이고, E3는 -F이거나, 또는

    E2 및 E3는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E4는 -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CN, -N(H)C(O)CH=CH2 또는 -S(O)2(4-모르폴리닐)이거나; 또는
    E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -OCH3이고, E4는 -F, -Cl, Br, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CN 또는 -OCH3이거나, 또는

    E1 및 E4는 수소이고; 및
    E2는 -F이고, E3는 -F, -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
    E2는 -Cl이고, E3는 -F 또는 -C(O)(4-모르폴리닐)이거나; 또는
    E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1은 -OCH3이고, E3는 -OH이거나; 또는
    E1은 -CH2OCH3이고, E3는 (피페리딘-4-일)메톡시 또는 ((1-tert부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메톡시이거나, 또는

    E1 및 E3는 수소이고; 및
    E2 및 E4는 -F이거나; 또는
    E2 및 E4는 -CF3이거나, 또는

    E4는 수소이고; 및
    E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
    E1 및 E2는 -Cl이고, E3는 -Cl, -OH 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -OCH3이거나; 또는
    E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는

    E2는 수소이고; 및
    E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
    E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
    E1 및 E4는 -Cl이고, E1은 -OCH3이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F, -CH3 또는 -OCH3이거나; 또는
    E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E4는 -Cl이고, E3는 -CF3 또는 -OCH3이거나, 또는

    E1은 수소이고; 및
    E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는

    E3는 수소이고; 및
    E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    E3 및 E4는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E2는 -F, -Cl, 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E2는 -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E2는 -Cl, -CH3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH2이거나, 또는

    E2 및 E4는 수소이고; 및
    E1 및 E3는 -F이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F 또는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E3는 -Cl이거나, 또는

    E2 및 E3는 수소이고; 및
    E1은 -F이고, E4는 -Cl, -CH3 또는 -CN이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E4는 -F, -Cl, -CH3 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E4는 -Cl, -CH3, -CF3, -CN 또는 -N(H)C(O)CH=CH이거나; 또는
    E1은 -CF3이고, E4는 -F 또는 -CF3이거나; 또는
    E1은 -CN이고, E4는 -Cl이거나, 또는

    E4는 수소이고; 및
    E1, E2 및 E3는 -F이거나; 또는
    E1 및 E2는 -CH3이고, E3는 -F3이거나; 또는
    E2 및 E3는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나, 또는

    E2는 수소이고; 및
    E1, E3 및 E4는 -F이거나; 또는
    E3 및 E4는 -Cl이고, E1은 -CH3이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F 또는 -CH3이거나; 또는
    E1은 -F이고, E3는 -CH3이고, E4는 -Cl이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -F이고, E4는 -CH3이거나; 또는
    E1은 -Cl이고, E3는 -CH3이고, E4는 -F이거나; 또는
    E1 및 E4는 -CH3이고, E3는 -F이거나; 또는
    E1은 -CH3이고, E3는 -CF3이고, E4는 -Cl이거나, 또는

    E1은 수소이고; 및
    E2 및 E4는 -CH3이고, E3는 -OH이거나, 또는

    E3는 수소이고; 및
    E1 및 E2는 -Cl이고, E4는 -CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한항에 있어서,
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 또는 하나 이상의 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    R2는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서,
    R3는 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제29항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서,
    R3는 Z1으로 선택적으로 치환되는 -C2-6알킬 또는 Z2로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제29항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서,
    R3는 하나 이상의 -F로 선택적으로 치환되는 -C1-2 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제29항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서,
    R3는
    Figure pct00164
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제29항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서,
    R3는 질소 원자 1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 가진 헤테로아릴이며, 헤테로아릴이 W3로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제29항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서,
    R3는 -C3-6 알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필프로필, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이며, 상기 C3-6 알킬은 Z1으로 선택적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬은 Z2로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제34항, 제35항, 제38항 또는 제39항 중 어느 한항에 있어서,
    Z1은 -F, -CN, -C(O)Rb2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)ORe2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬,
    Figure pct00165
    로 표시되는 아릴, 또는 질소 원자1-3개, 산소 원자 1개 및/또는 황 원자 1개를 포함하며, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    Z1은 -F, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -C(O)-(4-모르폴리닐), -C(O)OEt, -N(H)C(O)Me, -N(H)C(O)Ri2, -N(H)C(O)CH2NMe2, -N(H)C(O)OCMe3, -N(H)C(O)OCH2Ph, -N(Me)C(O)OCMe3, -N(H)C(O)N(H)Me, -N(H)C(O)N(H)CHMe2, -N(H)S(O)2Me, -OMe, -OCF3, -OEt, 또는 다이하이드로피리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥사닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 퀴누클리디닐로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이며, 상기 헤테로사이클로알킬이 W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제40항에 있어서,
    각각의 W7, W10 및 W11은 독립적으로 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고;
    W8 및 W9 중 하나는 수소, 할로겐, -Ra3 또는 -CN이고, 다른 하나는 할로겐, -Ra3, -CN, -C(O)Rb3, -C(O)N(Rc3)Rd3, -C(O)ORe3, -N(Rf3)Rg3, -N(Rh3)C(O)Ri3, -N(Rj3)C(O)ORk3, -N(Rl3)C(O)N(Rm3)Rn3, -N(Ro3)S(O)2Rp3, -ORq3x, -OC(O)Rr3, -OS(O)2Rs3, -S(O)mRt3, -S(O)2N(Ru3)Rv3, G1으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 G2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제29항 내지 제31항 중 어느 한항에 있어서,
    R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 5-6원성의 비-방향족 고리를 형성하며, 여기서 R2 및 R3에 의해 형성된 연결은, Z3 또는 하나 이상의 Z4로 선택적으로 치환되는 -C1-9 알킬로부터 선택되는, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제43항에 있어서,
    Z3는 존재하지 않거나, 또는 -F, -Ra2, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되거나; 및/또는
    (b) Z4는 존재하지 않거나, 또는 -F, -C(O)N(Rc2)Rd2, -N(Rf2)Rg2, -N(Rh2)C(O)Ri2, -N(Rj2)C(O)ORk2, -N(Rl2)C(O)N(Rm2)Rn2, -N(Ro2)S(O)2Rp2, -ORq2, -S(O)mRt2, -S(O)2N(Ru2)Rv2, W5로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬, W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴, 또는 W6로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제15항 내지 제44항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
    약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된 형태의, 약학 제형.
  46. 제45항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학 제형.
  47. 암 치료에 사용하기 위한,
    제15항 내지 제44항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제1항 내지 제14항, 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 질환이, 연조직 암 (soft tissue cancers): 육종 (혈관육종(angiosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma)), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma) 및 기형종(teratoma); 폐 암/질환: 기관지 암 (편평상피 세포(squamous cell), 미분화된 소형 세포(undifferentiated small cell), 미분화된 거대 세포(undifferentiated large cell), 선암종(adenocarcinoma)), 폐포 (세기관지) 암, 기관지 선종(bronchial adenoma), 육종(sarcoma), 림프종(lymphoma), 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma); 위장 암/질환: 식도 (편평 세포암(squamous cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 림프종(lymphoma)), 위 (암, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종(ductal adenocarcinoma), 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트린종(gastrinoma), 유암종 종양(carcinoid tumors), vipoma), 소장 (선암종, 림프종, 유암종 종양, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종, 신경 섬유종(neurofibroma), 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종(tubular adenoma), 융모 선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma), 평활근종); 비뇨생식관 암/질환: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종(nephroblastoma)], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포암, 이행세포 암(transitional cell carcinoma), 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종(seminoma), 기형종(teratoma), 배아성 암(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모암(choriocarcinoma), 육종, 간질 세포 암(interstitial cell carcinoma), 섬유종, 섬유선종(fibroadenoma), 선종성 종양(adenomatoid tumors), 지방종); 간 암/질환: 간종양 (간세포암), 담관암(cholangiocarcinoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 혈관육종(angiosarcoma), 간세포성 선종(hepatocellular adenoma), 혈관종; 뼈 암/질환: 골원성 육종(osteogenic sarcoma) (골육종(osteosarcoma)), 섬유육종(fibrosarcoma), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종 (세망 세포 육종(reticulum cell sarcoma)), 다발성 골수종, 악성 자이언트 세포 종양 척색종(malignant giant cell tumor chordoma), 골연골종(osteochronfroma) (외골연성(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골모세포종(chondroblastoma), 연골점액섬유종 (chondromyxofibroma), 유골성 골종(osteoid osteoma) 및 자이언트 세포 종양(giant cell tumor); 신경계 암/질환: 머리 (골종(osteoma), 혈관종, 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성 골염(osteitis deformans)), 뇌척수막(meninges) (수막종(meningioma), 뇌수막육종(meningiosarcoma), 신경교종증(gliomatosis)), 뇌 (성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 신경교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 배아세포종(germinoma) [송과체종(pinealoma)], 다형성 교모세포종(glioblastoma multiform), 핍지교종(oligodendroglioma), 신경초종(schwannoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 선천성 종양(congenital tumors)), 척추 신경 섬유종(spinal cord neurofibroma), 수막종(meningioma), 신경교종(glioma), 육종); 부인과 암/질환: 자궁 (자궁내막암(endometrial carcinoma)), 자궁경부 (자궁경부암(cervical carcinoma), 종양 이전 단계의 자궁경부 이형성증(pre-tumor cervical dysplasia)), 난소 (난소암 [중증 낭선암(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 암종(unclassified carcinoma)], 과립-난포막 세포 종양(granulosa-thecal cell tumors), 세르톨리-라이디히 세포 종양(Sertoli- Leydig cell tumors), 미분화배세포종(dysgerminoma), 악성 기형종(malignant teratoma)), 외음부 (편평 세포암, 상피내 암(intraepithelial carcinoma), 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암(clear cell carcinoma), 편평 세포암, 포도상 육종(botryoid sarcoma) (배아성 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma)], 나팔관 (암종); 혈액 암/질환: 혈액 및 골수 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수증식성 질환(myeloproliferative diseases), 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)), 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) [악성 림프종]; 피부암/질환: 악성 흑색종, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 편평 세포암, 카포시 육종, 모반 이형성 반점(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드(keloid); 부신 암/질환, 신경모세포종(neuroblastoma), 신경 섬유종증(neurofibromatosis) 및 두경부암(head and neck cancer)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 제형.
  49. 제48항에 있어서, 상기 암이 유방암, 전립선 암, 폐암, 식도암, 대장암, 뇌암, 피부암, 난소암, 고환암, 신경 섬유종증 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 제형.
  50. 약제로서 사용하기 위한 제15항 내지 제44항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 조합 산물 (combination product)로서,
    (A) 제15항 내지 제44항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (B) 제48항 또는 제49항에 정의된 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료 제제(들)를 포함하며,
    상기 (A) 성분과 (B) 성분은 각각 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 조합 산물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 (B) 성분은 항-미세소관 제제 (anti-microtubule agent), 백금 배위 착물 (platinum coordination complex), 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 저해제, 항-대사산물 제제, 토포이소머라제 I 저해제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 저해제; 키나제 저해제; 혈관신생 저해제; 면역치료제; 프로-세포자살제; 및 세포 주기 신호전달 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합 산물.
  53. 제48항 또는 제49항에 정의된 질환의 치료 방법으로서,
    제1항 내지 제14항 또는 제15항 내지 제44항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 상기한 치료가 필요한 개체에게, 치료학적인 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  54. 제1항 내지 제14항 또는 제47항 중 어느 한항에 있어서, 상기 치료는 방사선 치료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
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