JP2009539998A - プロテインキナーゼ阻害剤としての置換３−シアノピリジン - Google Patents

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Abstract

本教示は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくはエステルを提供する。本教示はまた、式Iの化合物を作製する方法、ならびに有効量の式Iの化合物をヒトを含む哺乳動物に投与することによって自己免疫疾患および炎症性疾患処置する方法を提供する。本教示は、医薬的に有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩、水和物およびエステルを含む）と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

Description

本教示は、プロテインキナーゼを阻害可能な置換３−シアノピリジン（ニコチノニトリルとしても知られる）に関する。さらに、本教示は、置換シアノピリジンの調製方法および使用方法にも関する。例えば、本教示の化合物は、喘息および関節炎といった自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である。
プロテインキナーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から、タンパク質のアミノ酸残基（例えば、チロシン、セリン、スレオニンまたはヒスチジン）へのリン酸基の移動を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼの調整は、増殖および移動を含む広範囲の細胞事象を制御するのに重要である。種々の炎症性疾患および自己免疫疾患（例えば、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および関節の炎症）を含む多くの疾患は、これらのキナーゼによって媒介される異常な細胞事象に関連している。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；および非特許文献８を参照。
セリン／スレオニンキナーゼの１種に、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）群がある。このキナーゼ群は、共通の配列同一性および構造同一性を有する１０種類のキナーゼからなる。ＰＫＣは、古典的なアイソフォーム、新規なアイソフォームおよび非定型なアイソフォームの３種類に分けられる。シータ型アイソフォーム（ＰＫＣθ）は、新規なカルシウム非依存性のＰＫＣ群の一員である（非特許文献９）。ＰＫＣθは、Ｔ細胞できわめて多く発現し（非特許文献１０）、肥満細胞（非特許文献１１）、内皮細胞（非特許文献１２）および骨格筋（非特許文献１３）で発現した例もいくつか報告されている。ＰＫＣθが、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって媒介されるシグナル伝達に重要な役割を果たすことが示されている（非特許文献１４）。特に、２種の独立したＰＫＣθノックアウトマウス系で示されているように、ＰＫＣθのシグナル伝達を阻害すると、Ｔ細胞活性化およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）産生がうまくいかなくなることが観察されている（非特許文献７；非特許文献８）。さらに、ＰＫＣθを欠失したマウスは、Ｔｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて、肺炎症および気道過敏性（ＡＨＲ）の程度が低く、Ｔ細胞の機能であるウイルス排除機能およびＴｈ１依存性細胞毒性は失われないことも示された（非特許文献１５；非特許文献２）。Ｔｈ２細胞応答に異常をきたすと、インターロイキン−４（ＩＬ−４）および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）の濃度が低くなり、これはＡＨＲおよび炎症性の病態生理の原因となる。
ＰＫＣθが、ＩｇＥ受容体（ＦｃｅＲＩ）によって媒介される肥満細胞の応答に関与しているという証拠も存在する（非特許文献１１）。培養されたヒト肥満細胞（ＨＣＭＣ）で、ＰＫＣキナーゼ活性が迅速に（５分もたたないうちに）局在化し、ＦｃｅＲＩによる膜架橋が起こることが示された（非特許文献１６）。野生型マウスおよびＰＫＣθ欠失マウス由来の骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）のｉｎ ｖｉｖｏ活性化を試験する近年の試験では、野生型マウス由来のＢＭＭＣと比較して、ＦｃｅＲＩ架橋の際に、ＰＫＣ欠失マウス由来のＢＭＭＣではインターロイキン−６（ＩＬ−６）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）の濃度が低下していることが示され、このことは、ＰＫＣθには、Ｔ細胞活性化に加え、肥満細胞サイトカイン産生における潜在的な役割があることを示唆している（非特許文献１７）。
他のセリン／スレオニンキナーゼには、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）（例えば、ｅｒｋ）およびＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）（例えば、ｍｅｋおよびその基質）からなるマイトジェンによって活性化されたプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路のキナーゼが挙げられる。ｒａｆ型キナーゼは、ｍｅｋの残基をリン酸化する。ｃｄｃ２／サイクリンＢ、ｃｄｋ２／サイクリンＡ、ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびｃｄｋ４／サイクリンＤなどを含むサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）は、哺乳動物の細胞分割を制御するセリン／スレオニンキナーゼである。別のセリン／スレオニンキナーゼには、プロテインキナーゼＡおよびＢがある。これらのキナーゼは、ＰＫＡ（または環状ＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ）およびＰＫＢ（Ａｋｔ）と呼ばれており、シグナル伝達経路で鍵となる役割を果たしている。
チロシンキナーゼ（ＴＫ）は、非膜貫通型ＴＫおよび膜貫通成長因子受容体ＴＫ（ＲＴＫ）の２種類に分けられる。成長因子（例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ））は、ＲＴＫを活性化する細胞表面で、結合対であるＲＴＫの細胞外領域に結合し、シグナル伝達カスケードを開始させ、広範囲の細胞応答を制御する。ＥＧＦ以外にも、ＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の受容体）；ｆｌｋ−１（ＫＤＲとしても知られる）およびｆｌｔ−１（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の受容体）；およびＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の受容体）のようないくつかの他のＲＴＫが存在する。それ以外のＲＴＫには、ｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２、結腸刺激因子受容体、神経成長因子受容体およびインスリン様成長因子受容体がある。ＲＴＫ以外にも、細胞質タンパク質または非受容体ＴＫと呼ばれる別の種類のＴＫが存在する。細胞質タンパク質ＴＫは、固有のキナーゼ活性を有し、細胞質および核に存在し、多様なシグナル伝達経路に関与している。Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０およびＣｓｋ、およびＳｒｃ型キナーゼ（ＳＦＫｓ）（Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎを含む）などの多くの非受容体ＴＫが存在する。
キナーゼ阻害剤として、特定のピリジン誘導体およびピリミジン誘導体が示されている。これらの化合物は、本教示の化合物と比較すると、種々の位置での置換基の性質も位置も異なっている。
Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．ら（２００４），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７３（１０）：６４４０−４７ Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．ら（２００４），Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００（２）：１８１−８９ Ｔａｎ，Ｓら（２００６），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７６：２８７２−７９ Ｓａｌｅｋ−Ａｒｄａｋａｍｉ，Ｓ．ら（２００５），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７５（１１）：７６３５−４１ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．ら（２００６），Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，３９（６）：４６９−７８ Ｈｅａｌｙ，Ａ．ら（２００６），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７７（３）：１８８６−９３ Ｓｕｎ，Ｚ．ら（２０００），Ｎａｔｕｒｅ，４０４：４０２−７ Ｐｆｅｉｆｈｏｆｅｒ，Ｃ．ら（２００３），Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７（１１）：１５２５−３５ Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら（１９９３），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：４９９７−５００４ Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら（１９９３），ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３２６：５１−５ Ｌｉｕ，Ｙ．ら（２００１），Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６９：８３１−４０ Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら（１９９４），Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，５５：１２５３−６０ Ｂａｉｅｒ，Ｇ．ら（１９９４），Ｅｕｒ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２２５：１９５−２０３ Ｔａｎ，Ｓ．Ｌ．ら（２００３），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７６：５４５−５２ Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ら（２００４），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９：７４３−５２ Ｋｉｍａｔａ，Ｍ．ら（１９９９），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５７（３）：８９５−９００ Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ら（２００５）、２００５年のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｓｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅでのポスター発表
本教示は、式Ｉの置換３−シアノピリジンおよびその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルに関する
Figure 2009539998
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書に記載されるとおりに定義される〕。
さらに、本教示は、医薬的に有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩、水和物およびエステルを含む）と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。本教示の別の態様は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物およびエステルの調製方法に関する。さらに、本教示は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物およびエステルの使用方法を提供する。いくつかの実施形態では、本教示は、治療的に有効量の１つ以上の式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容される塩、水和物およびエステル）を、ヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および関節の炎症といった自己免疫疾患および炎症性疾患の治療方法を提供する。
本教示は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、水和物およびエステルを提供する
Figure 2009539998
 〔式中、
Ｘは、（ａ）−ＮＲ３−Ｙ−、（ｂ）−Ｏ−Ｙ−、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ３−Ｙ−、（ｅ）−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｙ−、（ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−Ｙ−、（ｈ）−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、（ｉ）−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、（ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−および（ｌ）共有結合から選択され；
Ｙは、各出現において、独立して、（ａ）二価Ｃ１〜１０アルキル基、（ｂ）二価Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｃ）二価Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｄ）二価Ｃ１〜１０ハロアルキル基および（ｅ）共有結合から選択され；
Ｒ１は、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｂ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｃ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基、（ｄ）Ｃ８〜１４多環状アリール基および（ｅ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ６〜１４アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であり、それぞれの基は、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されており；
Ｒ３は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基および（ｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基から選択され；
Ｒ４は、各出現において、独立して、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＯ２、（ｄ）オキソ、（ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、（ｆ）−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ６−Ｙ−Ｒ７、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ５、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ５、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｔ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｕ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｖ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｏ）〜（ｖ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており；
Ｒ５は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、（ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｈ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｊ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｋ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｄ）〜（ｋ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｊ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｋ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｌ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｍ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｎ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｏ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｐ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｉ）〜（ｐ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており；
Ｒ８は、各出現において、独立して、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＯ２、（ｄ）オキソ、（ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｆ）−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｔ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｕ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｖ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｏ）〜（ｖ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており；
Ｒ９は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｅ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｆ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｇ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｈ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｉ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｊ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｋ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｌ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−ＳＨ、（ｄ）−ＮＨ２、（ｅ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｆ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｓ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｔ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｕ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｖ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（ｗ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｘ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｙ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｚ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ａａ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており；
Ｒ１２は、各出現において、独立して、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＯ２、（ｄ）オキソ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）−ＮＨ２、（ｇ）−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、（ｈ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｉ）−ＳＨ、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｖ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｗ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｘ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｙ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（ｚ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ａａ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ａｂ）Ｃ６〜１４アリール基、（ａｃ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ａｄ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され；
ｍは０、１または２である〕。
いくつかの実施形態では、ピリジン環が窒素原子で酸化され、式Ｉ’を有する対応するＮ−オキシドを与えることができる
Figure 2009539998
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書に記載されるとおりに定義される〕。
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−Ｙ−、−Ｏ−Ｙ−および共有結合から選択されてもよい。例えば、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−および共有結合から選択されてもよい。特定の実施形態では、Ｘは−ＮＨ−であってもよい。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ８〜１４多環状（例えば、二環または三環の）アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であってもよく、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されていてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｒ１は、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル基、ベンゾ［ｃ］チエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、ナフチル基、インドリニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピロリル基、キノリニル基およびテトラヒドロナフタレニル基から選択されてもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｒ１は、インドリル基またはピロロピリジニル基であってもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｒ１は、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基または１Ｈ−インドール−７−イル基であってもよく、それぞれの基が、必要に応じて、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基から独立して選択される１個〜４個の基で置換されてもよい。
他の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜１４シクロアルキル基または３員〜１４員シクロへテロアルキル基であってもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｒ１は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基から選択されてもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｙは、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ４は、各出現において、独立して、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７またはＣ１〜４アルキル基であってもよく、ｎは、０、１、２、３または４であってもよく、Ｙ、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル基、Ｃ８〜１４アリール基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、それぞれの基が、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｒ２は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキサニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、ベンゾインドリル基、インダニル基、インデニル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロナフチル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基、ナフチル基、イミダゾリル基、およびピロリル基から選択されてもよく、それぞれの基が、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2009539998
 であり、式中、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、Ｈ、−Ｙ−Ｒ４基または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基であってもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。
例えば、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、−Ｙ−Ｒ４基または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基であってもよく、Ｙは、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ４は、各出現において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基であってもよく、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよく、Ｒ４は、各出現において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基であってもよく、３員〜１４員シクロへテロアルキル基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されていてもよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりであり、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基であってもよく、３員〜１４員シクロへテロアルキル基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりであり、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよい。
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基または−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基である実施形態では、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基および−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基は、それぞれ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７、および−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７であってもよく、Ｙは、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ７は、各出現において、独立して、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基およびピリジニル基から選択されてもよく、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基である実施形態では、３員〜１４員シクロへテロアルキル基は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基およびチオモルホリニル基から選択されてもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、ＹおよびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｙは、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ８は、各出現において、独立して、オキソ基、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基およびピリジニル基から選択されてもよく、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。
あるいは、またはこれと並行して、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基およびＣ１〜１０ハロアルキル基から選択されてもよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書に選択されるとおりである。
いくつかの実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも２つは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基であってもよく、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよく、Ｒ４は、各出現において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも２つは、独立して、−Ｏ−ＣＨ３基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ５基であってもよく、ＹおよびＲ５は、本明細書に定義されるとおりであり、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよい。特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち２つが−Ｏ−ＣＨ３基であってもよい。他の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち２つが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ５基であってもよいか、または−Ｏ−ＣＨ３基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｙ−Ｒ５基であってもよく、ＹおよびＲ５は、本明細書に定義されるとおりであり、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよい。
特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは−Ｏ−ＣＨ３であってもよく、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７基または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基であってもよく、３員〜１４員シクロへテロアルキル基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりであり、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち１つは、
Figure 2009539998
 であってもよく、Ｒ８は、各出現において、独立して、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ６〜１４アリール基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ６〜１４アリール基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりであり、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよい。
特定の実施形態では、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、Ｃ６〜１４アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であってもよく、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、ＹおよびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つは、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基およびチエニル基から選択されてもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、ＹおよびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態では、Ｙは、各出現において、独立して、Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ８は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、および必要に応じてＣ１〜４アルキル基で置換された３員〜１４員シクロへテロアルキル基から選択されてもよく、Ｙ、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書に定義されるとおりである。
他の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ８〜１４二環アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であってもよく、それぞれの基が、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４基および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基から独立して選択される１個〜４個の基で置換されてもよく、ＹおよびＲ４は、本明細書に定義されるとおりである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキサニル基およびジベンゾフラニル基から選択されてもよく、それぞれの基は、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基から独立して選択される１個〜４個の基で置換されてもよく、ｎは、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であってもよく、Ｒ４は、各出現において、独立して、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、または必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換された３員〜１４員シクロへテロアルキル基であってもよく、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。
例えば、Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｙ−Ｒ７または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）−Ｙ−Ｒ７であってもよく、Ｙは、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ７は、各出現において、独立して、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択されてもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。特定の実施形態は、Ｒ７は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基およびピリジニル基から選択されるＣ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基または５員〜１４員ヘテロアリール基であってもよく、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。
あるいは、Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基であってもよく、３員〜１４員シクロへテロアルキル基は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基およびチオモルホリニル基から選択されてもよく、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されてもよく、ＹおよびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｙは、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であってもよく、Ｒ８は、各出現において、独立して、オキソ基、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基であってもよく、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、Ｒ８は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、チオモルホリニル基、フリル基、イミダゾリル基およびピリジニル基から選択されるＣ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基であってもよく、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されてもよく、ＹおよびＲ１２は、本明細書に定義されるとおりである。
本教示の化合物としては、以下の表１に示される化合物が挙げられる。
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 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、酸性部分を有していてもよく、この塩は、有機塩基および無機塩基を用いて合成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数によって、モノアニオン塩およびポリアニオン塩が想定される。塩基を用いて合成される適切な塩としては、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）；アンモニア塩および有機アミン塩（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）を用いて合成される塩、またはモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、トリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン）を用いて合成される塩が挙げられる。無機塩基の特定の非限定例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。分子内塩を形成してもよい。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含有する場合、有機酸および無機酸を用いて塩を合成してもよい。例えば、以下の酸から塩を合成することができる：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸、ならびに他の既知の医薬的に許容される酸。
式Ｉの化合物のエステルとしては、哺乳動物での代謝によって遊離酸形態（例えば、遊離カルボン酸形態）に変換可能な、当該技術分野で既知の種々の医薬的に許容されるエステルを挙げることができる。このようなエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、１〜１０個の炭素原子を有するもの）、シクロアルキルエステル（例えば、３〜１０個の炭素原子を有するもの）、アリールエステル（例えば、６〜１４個の炭素原子を有するもの、６〜１０個の炭素原子を有するものを含む）およびそのヘテロ環類似体（例えば、３〜１４個の環原子を有し、そのうちの１〜３個は酸素ヘテロ原子、窒素へテロ原子および硫黄へテロ原子から選択されてもよい）が挙げられ、アルコール残基は、さらなる置換基を有していてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物のエステルは、Ｃ１〜１０アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステルおよびヘキシルエステル）、Ｃ３〜１０シクロアルキルエステル（例えば、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステルおよびシクロヘキシルエステル）、またはアリールエステル（例えば、フェニルエステル、ベンジルエステルおよびトリルエステル）であってもよい。
本教示によれば、本明細書に開示される化合物のプロドラッグも提供される。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、哺乳動物被検体に投与された場合、本教示の化合物を生成し、生じるかまたは放出する部分を指す。プロドラッグは、親化合物から、化合物に存在する官能基を、通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかで修飾が開裂するような様式で修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に接続する１つ以上の分子部分を含有し、哺乳動物被検体に投与されると、それぞれｉｎ ｖｉｖｏで開裂し、遊離したヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基を生じる本明細書に記載の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本教示の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらの開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本教示は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は、当業者に周知であり、許容される医薬手順にしたがって調製することができる。この手順としては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ編（２０００）（これらの開示全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」は、毒物的観点から医薬用途に使用するのに許容され、活性成分に悪影響を与えない物質を指す。したがって、医薬的に許容される担体は、処方物中の他の成分と適合性であり、生物学的に許容されるものである。補助的な活性成分を医薬組成物に組み込むこともできる。
本教示の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）の病理学的な状態または障害を治療するのに有用である。本明細書で使用される場合、「治療する」は、その状態および／または症状を部分的または完全に軽減および／または緩和することを指す。したがって、本教示は、本教示の化合物を含む医薬組成物を、医薬的に許容される担体と組み合わせるかまたは関連させ、哺乳動物に提供する方法を含む。本教示の化合物は、単独で投与してもよいし、または病理学的な状態または障害を治療するのに治療的に有効な他の化合物または治療と組み合わせて投与してもよい。本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」は、望ましい生体活性または効果を誘発させる物質または量を指す。
さらに、本教示は、プロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびそのθアイソフォーム（ＰＫＣθ））によって媒介される病理学的な状態または障害を治療するための、本明細書に開示される化合物の活性治療物質としての使用を含む。上述の病理学的な状態または障害としては、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および関節の炎症といった炎症性疾患および自己免疫疾患を挙げることができる。したがって、本教示はさらに、本明細書に記載の化合物を用いて、これらの病理学的な状態および障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθのようなプロテインキナーゼによって媒介される病理学的な状態または障害を有する哺乳動物を同定する工程と、有効量の本明細書に記載の化合物をこの哺乳動物に与える工程とを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に開示される化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせてまたは関連させて含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。
本教示はさらに、上に列挙される病理学的な状態または障害を予防および／または抑制するための、本明細書に開示される化合物の活性治療物質としての使用を含む。したがって、本教示はさらに、本明細書に記載される化合物を用いて、上述の病理学的な状態および障害を予防および／または抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、ＰＫＣおよびＰＫＣθのようなプロテインキナーゼによって媒介される病理学的な状態または障害を有する哺乳動物を同定する工程と、有効量の本明細書に記載の化合物をこの哺乳動物に与える工程とを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、本明細書に開示される化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせてまたは関連させて含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。
本教示の化合物は、そのまま、または従来の医薬担体と組み合わせて経口投与または非経口投与することができる。適用可能な固体担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、バインダーまたは錠剤−崩壊剤またはカプセル化材料としても作用する１つ以上の物質を挙げることができる。上述の化合物は、例えば、既知の抗炎症薬剤で使用するのと同様の従来の方式で配合することができる。本明細書に開示される活性化合物を含有する経口処方物としては、任意の従来使用される経口形態を挙げることができる（錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、薬用キャンデーおよび経口液、懸濁物または溶液を含む）。粉末では、担体は、精密に分割された固体であってもよく、この固体は、精密に分割された活性化合物と混合される。錠剤では、活性化合物を、必要な圧縮性能を有する担体と適切な比率で混合し、望ましい形状および大きさに圧縮することができる。粉末および錠剤は、活性化合物を９９％まで含有してもよい。
カプセルは、活性化合物と、不活性フィラーおよび／または希釈剤（例えば、医薬的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末化セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有してもよい。
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮法、湿式顆粒化法または乾燥顆粒化法によって製造し、医薬的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤を利用してもよい（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、ショ糖、ソルビトール、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる）。好ましい表面改質剤としては、非イオン性およびアニオン性の表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウムアルミニウムシリケートおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口処方物は、標準的な遅延放出型または徐放型の処方物を利用し、活性化合物の吸収性を変えることができる。経口処方物は、水または果汁中に本明細書に記載の化合物を含んでもよい（必要な場合には、適切な可溶化剤または乳化剤を含む）。
溶液、懸濁物、エマルション、シロップ、エリキシルを調製するために、および吸入送達のために液体担体を使用してもよい。本明細書に記載の化合物を、医薬的に許容される液体担体（例えば、水、有機溶媒またはこれらの混合物）または医薬的に許容される油または脂肪に溶解または懸濁させてもよい。液体担体は、他の適切な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘度調整剤、安定化剤および浸透圧調整剤を含有してもよい。経口投与用および非経口投与用の液体担体の例としては、水（特に、上述の添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有するもの、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびその誘導体、および油（例えば、分画ココナツ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。非経口投与用の滅菌液体組成物では、滅菌液体担体を使用する。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容される噴射剤であってもよい。
液体医薬組成物は、滅菌溶液または懸濁物であり、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射で使用することができる。滅菌溶液を静脈内投与してもよい。経口投与用組成物は、液体形態または固体形態のいずれであってもよい。
好ましくは、医薬組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁物、エマルション、顆粒または坐剤である。このような形態では、医薬組成物を、適切な量の活性化合物を含有する単位投薬形態にさらに分けることができる。単位投薬形態は、包装された組成物、例えば、小さな袋に入った粉末、バイアル、アンプル、内容物の入ったシリンジまたは液体を含有する小袋であってもよい。あるいは、単位投薬形態は、カプセルまたは錠剤そのものであってもよく、または、適切な数の上述の組成物がパッケージに入ったものであってもよい。このような単位投薬形態は、活性化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ含有してもよく、１個の投薬形態または２個以上の投薬形態で与えられてもよい。このような投薬形態は、経口投与、インプラントを経由する投与、非経口投与（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射）、直腸投与、膣投与および経皮投与を含む、受容者の血液に活性化合物を直接届ける任意の様式で投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁物、溶液および坐剤（直腸用および膣用）で、本教示の化合物（その医薬的に許容される塩を含む）を用いて行うことができる。
特定の疾患状態または障害を処置または抑制するために投与する場合、有効な投薬量は、例えば、使用する特定の化合物、投与態様および治療される状態の重篤度、および治療される個体に関連する種々の身体的因子のような多くの因子に依存して変わることが理解される。治療用途では、本教示の化合物は、すでに疾患にかかっている患者に、疾患およびその合併症の症状を治癒するのに十分な量または少なくとも部分的に軽減するのに十分な量与えられてもよい。特定の個体を治療するのに使用する投薬量は、典型的には、主治医によって主観的に決定されなければならない。関連する変数としては、特定の状態およびその状態、ならびに患者の身長、年齢および応答パターンが挙げられる。
いくつかの場合には、例えば、肺が標的臓器である場合には、計量可能な投薬吸入器、呼気による吸入器、複数投薬用乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾によって噴霧されるスプレーディスペンサ、、エアロゾルディスペンサおよびエアロゾル噴霧器を用いて化合物を患者の気道に直接投与するのが望ましいことがある。鼻腔内または気管支内に吸入によって投与する場合、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物に処方化してもよい。液体組成物としては、例として、本教示の１つ以上の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される溶媒に溶解し、部分的に溶解するか、または懸濁させたものが挙げられ、例えば、ポンプまたは圧搾によって噴霧されるスプレーディスペンサによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張性塩水または静菌水であってもよい。個体組成物は、例として、気管支内で使用するのが許容されているラクトースまたは他の不活性粉末と混合した本教示の１つ以上の化合物を含む粉末製剤が挙げられ、例えば、エアロゾルディスペンサまたは固体組成物を封入したカプセルに穴を開け、吸入のために固体組成物を移動させるデバイスで投与してもよい。エアロゾル組成物としては、例として、本教示の１つ以上の化合物、噴射剤、界面活性剤および共溶媒を含有するものが挙げられ、例えば、計量デバイスで投与してもよい。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容される他の噴射剤であってもよい。
本明細書に記載の化合物は、非経口投与または腹腔内投与されてもよい。これらの活性化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルの溶液または懸濁物は、適切にはヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と混合した水中で調製されてもよい。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中の混合物中で調製してもよい。通常の保存条件および使用条件では、これらの製剤は、典型的には、微生物の繁殖を抑えるために防腐剤を含有する。
注射に適した医薬形態は、滅菌注射溶液または分散物をその場で調製するために、滅菌水溶液または分散物と、滅菌粉末とを含んでもよい。好ましい実施形態では、この形態は滅菌形態であり、粘度は、シリンジ内を流動可能な粘度である。この形態は、好ましくは、製造条件および保存条件で安定であり、細菌および真菌のような微生物による汚染から守られている。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。
本明細書に記載の化合物は、経皮投与してもよい（すなわち、体表面、および上皮および粘膜組織を含む体内の経路の内壁を通して投与する）。このような投与は、ローション、クリーム、泡状物、パッチ、懸濁物、溶液および坐剤（直腸および膣）の形態で、本教示の化合物（その医薬的に許容される塩、水和物およびエステルを含む）を用いて行うことができる。活性化合物を表皮を通して送達する局所処方物は、炎症および関節炎の局所的な治療に有用である。
経皮投与は、活性化合物と、担体とを含有する経皮パッチを用いて達成することができ、この担体は、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、活性化合物を、皮膚を介して送達し、血液に全身吸収させることができる。担体は、多くの形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイス）が可能である。クリームおよび軟膏は、粘性液体であるか、または水中油型または油中水型の半固体エマルションであってもよい。活性化合物を含有し、石油または親水性石油に分散した吸収性粉末で構成されているペーストも適している。種々の密閉デバイス、例えば、活性化合物を含有し、担体を含有しても含有しなくてもよい半透過性膜で覆われた容器、または活性化合物を含有するマトリックスを使用し、活性化合物を血流に放出させることができる。他の密閉デバイスは、文献公知である。
本明細書に記載の化合物を、従来の坐剤の形態で直腸投与または膣投与してもよい。坐剤処方物は、ココアバター（坐剤の融点を変えるためにワックスを添加していても、添加していなくてもよい）およびグリセリンを含む従来の物質から製造することができる。水溶性坐剤基剤（例えば、種々の分子量を有するポリエチレングリコール）を使用することもできる。
脂質処方物またはナノカプセルを使用し、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで本教示の化合物を宿主細胞に導入することができる。脂質処方物およびナノカプセルは、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物と標的疾患の治療に有効な他の薬剤とを組み合わせることが望ましい場合がある。炎症性疾患の場合、治療（特に喘息および関節炎の治療）に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）を、本教示の活性化合物とともに投与してもよい。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時に投与してもよいし、異なるタイミングで投与してもよい。
本記載中で、組成物が、特定の成分を有し（ｈａｖｉｎｇ）、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｏｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、またはプロセスが、特定のプロセス工程を有し（ｈａｖｉｎｇ）、含み（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本教示の組成物が、引用された成分から本質的になるか、またはこの成分からなることも想定しており、本教示のプロセスが、引用されたプロセス工程から本質的になるか、またはこの工程からなることも想定している。
本明細書では、要素または成分が、引用された要素または成分のリストに含まれ、および／またはこのリストから選択されると記載されている場合、その要素または成分が、引用された要素または成分のいずれか１つであってもよく、２つ以上の引用された要素または成分からなる群から選択されてもよいことが理解されるべきである。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」の使用は、一般的に、他に特定的に言及されていない限り、開放型であり、非限定的と理解されるべきである。
本明細書で単数形を使用する場合、他に特定的に言及されていない限り、複数のものを含む（逆に、本明細書で複数形を使用する場合、単数のものも含む）。それに加え、用語「約」が数値の前に記載されている場合、本教示は、他に特定的に言及されない限り、その数値自身も含む。
工程の順序または特定の行動を実施する順序は、本教示の内容が操作可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または行動を同時に行ってもよい。
本明細書で使用される場合、「化合物」は、記載内容からまたは明確に化合物の１つの特定の形態のみ（すなわち、化合物自体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル）をあらわすと理解できない限り、その化合物自体およびその化合物の医薬的に許容される塩、水和物およびエステルを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、二重結合酸素（すなわち＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用される場合、ある部分またはある部分の一部分として、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有してもよい。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、−Ｙ−Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。低級アルキル基は、典型的には、６個まで（すなわち、１〜６個）の炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）およびブチル基（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、ある部分またはある部分の一部分として、「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有してもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル基などが挙げられる。１個以上の炭素−炭素二重結合は、内部にあってもよく（例えば２−ブテン）、または末端にあってもよい（例えば１−ブテン）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。
本明細書で使用される場合、ある部分またはある部分の一部分として、「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子）を有してもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。１個以上の炭素−炭素三重結合は、内部にあってもよく（例えば２−ブチン）、または末端にあってもよい（例えば１−ブチン）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有してもよい。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば、ｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ）、ｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子）を有してもよい。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。ペルハロアルキル基（すなわち、水素原子が全てハロゲン原子と交換されたアルキル基（例えば、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５）も、「ハロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環状アルキル基、環状アルケニル基および環状アルキニル基を含む非芳香族炭素環基を指す。シクロアルキル基は、単環であってもよく（例えば、シクロヘキシル）、または多環状であってもよく（例えば、縮合環系、架橋環系および／またはスピロ環系を含有する）、炭素原子は、環系の内側または外側に位置している。シクロアルキル基は、全体として、３〜１４個の環原子を有してもよい（例えば、単環シクロアルキル基の場合、３〜８個の炭素原子、多環シクロアルキル基の場合、７〜１４個の炭素原子を有してもよい）。シクロアルキル基の任意の適切な環内の位置で、定義された化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカリル、アダマンチルおよびスピロ［４．５］デカニル基、およびそのホモログ、異性体などが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、−Ｙ−Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。例えば、シクロアルキル基は、１個以上のオキソ基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の原子を指し、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロへテロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有し、その環ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよく、任意に、１個以上の二重結合または三重結合を含有してもよい非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロへテロアルキル基は、全体として、例えば、３〜１４個の環原子を含有し、１〜５個の環ヘテロ原子を含有してもよい（例えば、単環シクロへテロアルキル基の場合、３〜７個の環原子、多環シクロへテロアルキル基の場合、７〜１４個の環原子を有してもよい）。シクロヘテロアルキル環の１個以上のＮ原子またはＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、モルホリン Ｎ−オキシド、チオモルホリン Ｓ−オキシド、チオモルホリン Ｓ，Ｓ−ジオキシド）。いくつかの実施形態では、シクロヘテロアルキル基の窒素原子は、例えば、置換基（例えば、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基）を有していてもよく、Ｙ、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。シクロヘテロアルキル基は、１個以上のオキソ基を含有してもよく、例えば、ピペリドン、オキサゾリジノン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、ピリジン−２（１Ｈ）−オンなどが挙げられる。シクロへテロアルキル基の例としては、特に、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基は、−Ｙ−Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基で必要に応じて置換されてもよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族単環炭化水素環系であるか、または２個以上の芳香族炭化水素環が縮合している（すなわち、共通の結合を有する）か、または少なくとも１個の環芳香族単環炭化水素環が１個以上のシクロアルキル環および／またはシクロヘテロアルキル環に縮合している多環式環系を指す。アリール基は、環系に６〜１４個の炭素原子を有してもよく、複数の縮合環を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、多環状アリール基は、８〜１４個の炭素原子を有していてもよい。アリール基の任意の適切な環内の位置で、定義された化学構造に共有結合していてもよい。芳香族炭素環系のみを有するアリール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基（二環）、２−ナフチル基（二環）、アントラセニル（三環）、フェナントレニル基（三環）などの基が挙げられる。少なくとも１個の芳香族炭素環が１個以上のシクロアルキル環および／またはシクロヘテロアルキル環に縮合している多環式環系の例としては、特に、シクロペンタンのベンゾ誘導体（すなわち、５，６−二環シクロアルキル／芳香族環系であるインダニル基）、シクロヘキサン（すなわち、６，６−二環シクロアルキル／芳香族環系であるテトラヒドロナフチル基）、イミダゾリン（すなわち、５，６−二環シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるベンズイミダゾリニル基）およびピラン（すなわち、６，６−二環シクロヘテロアルキル／芳香族環系であるクロメニル基）が挙げられる。アリール基の他の例としては、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソリル基、クロメニル基、インドリニル基などが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、必要に応じて、Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ４基、−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基を含有し、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族単環系、または環系に存在する少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環へテロ原子を含有する多環式環系を指す。２個以上の環ヘテロ原子が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。多環ヘテロアリール基としては、２個以上のヘテロアリール環が縮合した環、および１個以上の芳香族炭素環、非芳香族炭素環および／または非芳香族シクロへテロアルキル環に縮合した単環ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、全体として、例えば、５〜１４個の環原子を有し、１〜５個の環へテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、安定な構造が生じるように、任意のヘテロ原子または炭素原子において定義された化学構造に結合していてもよい。一般的に、ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ結合、Ｓ−Ｓ結合またはＳ−Ｏ結合を含有しない。しかし、ヘテロアリール基の１個以上のＮ原子またはＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、ピリジン Ｎ−オキシド、チオフェン Ｓ−オキシド、チオフェン Ｓ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロアリール基の例としては、例えば、以下に示す５員単環および５〜６二環系が挙げられる。
Figure 2009539998
 式中、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｙ−Ｒ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ８またはＮＲ１２であり、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。このようなヘテロアリール環の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエンオキサゾリル、チエノイミダゾリル基などが挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル基などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ４基、−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基、−Ｙ−Ｒ８基またはＲ１２基から独立して選択される４個までの置換基で置換されてもよく、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１２は、本明細書に記載されるとおりである。
本教示の化合物は、本明細書に定義される「二価の基」を、２個の他の部分と共有結合を形成可能な架橋基として含んでもよい。例えば、本明細書に記載の化合物は、二価Ｃ１〜１０アルキル基（例えばメチレン基）を含んでもよい。
本明細書の種々の場所で、化合物の置換基が、群または範囲で開示されている。この記載には、この群および範囲に含まれるありとあらゆる個々の副次的な組み合わせを含むことが、明確に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜１０アルキル」は、明確に、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、Ｃ４〜Ｃ９アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アルキル、Ｃ５〜Ｃ９アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アルキル、Ｃ６〜Ｃ９アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ７アルキル、Ｃ７〜Ｃ１０アルキル、Ｃ７〜Ｃ９アルキル、Ｃ７〜Ｃ８アルキル、Ｃ８〜Ｃ１０アルキル、Ｃ８〜Ｃ９アルキルおよびＣ９〜Ｃ１０アルキルを個々に開示することを意図する。他の例として、用語「５員〜１４員ヘテロアリール基」は、明確に、５環原子、６環原子、７環原子、８環原子、９環原子、１０環原子、１１環原子、１２環原子、１３環原子、１４環原子、５〜１４環原子、５〜１３環原子、５〜１２環原子、５〜１１環原子、５〜１０環原子、５〜９環原子、５〜８環原子、５〜７環原子、５〜６環原子、６〜１４環原子、６〜１３環原子、６〜１２環原子、６〜１１環原子、６〜１０環原子、６〜９環原子、６〜８環原子、６〜７環原子、７〜１４環原子、７〜１３環原子、７〜１２環原子、７〜１１環原子、７〜１０環原子、７〜９環原子、７〜８環原子、８〜１４環原子、８〜１３環原子、８〜１２環原子、８〜１１環原子、８〜１０環原子、８〜９環原子、９〜１４環原子、９〜１３環原子、９〜１２環原子、９〜１１環原子、９〜１０環原子、１０〜１４環原子、１０〜１３環原子、１０〜１２環原子、１０〜１１環原子、１１〜１４環原子、１１〜１３環原子、１１〜１２環原子、１２〜１４環原子、１２〜１３環原子および１３〜１４環原子を有するヘテロアリール基を個々に開示していることを意図し、句「１個〜４個の置換基で必要に応じて置換され」は、明確に、０個、１個、２個、３個、４個、０〜４個、０〜３個、０〜２個、０〜１個、１個〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜４個、２〜３個および３〜４個の置換基を有する化学基を個々に開示しているという意図がある。
本明細書に記載の化合物は、不斉原子（キラル中心とも呼ばれる）を含有していてもよく、これらの化合物のいくつかは、１個以上の不斉原子または不斉中心を含有していてもよく、このために光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることがある。本教示の内容および本明細書に開示された化合物には、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、およびそのラセミ体および分割した異性体、エナンチオマー的に純粋な異性体および立体異性体、およびＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬的に許容される塩が含まれる。光学異性体は、当業者に既知の標準的な手順（ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成が挙げられる）によって、純粋な形態で得ることができる。本教示は、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケンおよびイミン）のｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体も包含する。本教示が、あらゆる可能な位置異性体およびその混合物を包含し、その異性体を当業者に既知の標準的な分離手順（カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーが挙げられる）によって純粋な形態で得ることができることが理解される。
明細書全体で、構造は化学名で示されていても、示されていなくてもよい。命名法に疑問がある場合には、構造を記載している。
本教示の一態様は、本明細書に開示される化合物の調製方法に関する。本教示の化合物は、市販の出発物質、文献既知の化合物または容易に調製できる中間体から、以下のスキームに概説された手順にしたがって、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を使用することによって調製することができる。有機分子を調製し、官能基を変換し、操作するための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該技術分野の標準的な教本から容易に得ることができる。典型的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられているが、他に言及されていない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことは明らかである。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変わってもよいが、このような反応条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。有機合成分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の生成を最適化するために、示されている合成工程の性質および順序が変わってもよいことを理解するであろう。
本明細書に記載のプロセスは、当該技術分野で既知の任意の適切な方法で監視することができる。例えば、生成物の生成は、分光手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視光）または質量分析法によって、および／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによって監視することができる。
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含むことがある。保護および脱保護の必要性および適切な保護基の選択は、当業者なら容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００６（その開示全体が、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本明細書に記載のプロセスの反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択可能な適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、典型的には、反応が行われる温度（すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点まで）で、反応剤、中間体および／または生成物と実質的に反応しない。所与の反応は、１種類の溶媒または２種類以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適切な溶媒を選択することができる。
以下のスキーム１は、式Ｉの化合物の中間体を調製する例示的な合成経路を示す。
スキーム１
Figure 2009539998
 酢酸エステル（ｉ）を、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ））とを溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させることによって調製したアセトニトリルアニオンと反応させることによって、３−オキソ−ブチロニトリル（ｉｉ）に変換する。オキソ−ブチロニトリル（ｉｉ）とジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）とを、溶媒（例えばＤＭＦ）中、高温（例えば１２２℃）で反応させ、ビスジメチルアミノメチレン中間体（ｉｉｉ）を得て、これを、アンモニア（ＮＨ３）または酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）と、溶媒（例えばエタノール）中で環流させて反応させることによって、４−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（ｉｖ）に変換する。ヒドロキシピリジンと、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）とを、環流状態で、触媒量のＤＭＦ存在下または非存在下で、２〜６時間反応させ、４−クロロ−ニコチノニトリル（ｖ）に変換する。
以下のスキーム２は、３−オキソ−ブチロニトリル（ｉｉ）を調製する代替的な合成経路を示す。この代替的な手順は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）のような塩素化剤との反応によって酢酸（ｖｉ）を対応する酸塩化物に変換し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテートと、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような塩基とを溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させることによって調製したｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテートアニオンとを反応させ、２−シアノ−３−オキソ−ブタン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｖｉｉ）を得て、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸と反応させることによって、この物質のエステルを脱保護し、脱炭酸し、３−オキソ−ブチロニトリル（ｉｉ）を得る。
スキーム２
Figure 2009539998
 あるいは、以下のスキーム３に示されるように、３−オキソ−ブチロニトリル（ｉｉ）とＤＭＦ−ＤＭＡとの反応によって得られたビスジメチルアミンメチレン中間体（ｉｉｉ）を、溶媒（例えばトルエン）中で、３，４−ジメトキシベンジルアミンと環流状態で反応させ、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（ｖｉｉｉ）を得る。（ｖｉｉｉ）と過剰のＬｉＣｌとを、ＰＯＣｌ３中、環流条件下で反応させ、ジメトキシベンジル基を除去し、対応する４−クロロ−ニコチノニトリル（ｖ）に変換する。
スキーム３
Figure 2009539998
 以下のスキーム４は、式Ｉの化合物を調製する例示的な合成経路を示す。
スキーム４
Figure 2009539998
 Ｘが、−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ３（ＣＯ）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎ＝０〜１０である式Ｉの化合物を調製するために、Ｃ−５置換４−クロロ−３−シアノピリジン（ｖ）を、以下の反応条件下の１つでＲ１ＸＨと反応させることができる。（１）溶媒（例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール、ブタノール、２−エトキシエタノール（ＥｔＥｔＯＨ）、２−メトキシエタノールまたは２−ブトキシエタノール）中、６０〜１８０℃の高温で、任意に、塩酸ピリジン（Ｐｙｒ．ＨＣｌ）存在下で反応させる；（２）水素化ナトリウム（ＮａＨ）のようなアルカリ塩基を用い、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））を用い、６０〜１２０℃の高温で反応させる；（３）パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデン）アセトン二パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）およびホスフィン配位子（例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）またはトリブチルホスフィン）を用い、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）またはカリウム ｔ−ブトキシドのような塩基存在下、８０〜１５０℃の高温で反応させる；（４）有機塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））を用い、溶媒（例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）またはＥｔＥｔＯＨ）中、８０〜１５０℃の高温で反応させる；（５）炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）のような無機塩基を用い、溶媒（例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）またはＤＭＦ）中、８０〜１５０℃の高温で反応させる。
Ｘが共有結合である場合、式Ｉの化合物は、Ｃ−５置換４−クロロ−３−シアノピリジン（ｖ）と、式：Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または式：Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２のボロン酸エステル（Ｒは、アルキル基（例えば低級アルキル基）である）とをカップリング反応させることによって調製することができる。このカップリング反応は、溶媒（例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（ａｑ．ＮａＨＣＯ３）または炭酸ナトリウム水溶液（ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３）の混合溶媒）中、任意に、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）のようなホスフィン配位子存在下で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）［（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ］または酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２））によって媒介される。あるいは、４−クロロ−３−シアノピリジン（ｖ）を、スタンナンＲ１ＳｎＲ３（Ｒは、アルキル基（例えば低級アルキル基）である）で処理し、式Ｉの化合物を得ることができる。
以下のスキーム５を参照すると、式Ｉのさらなる化合物（Ｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基、アルケニル基およびアルキニル基から選択されるＲ４基で置換されている）（式Ｉｂ）は、以下のスキーム５に記載されるように、式Ｉの化合物（Ｒ２は、脱離基（ＬＧ）（例えば、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、塩素（Ｃｌ）またはトリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ））で置換されている）（式Ｉａ）から調製することができる。
スキーム５
Figure 2009539998
 より特定的には、式Ｉｂの化合物（Ｒ４は、アリール基またはヘテロアリール基である）は、式Ｉａの化合物を、ボロン酸（Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル（Ｒ４Ｂ（ＯＲ）２、Ｒは、低級アルキル基である）または有機スタンナン試薬（例えば、Ｒ４ＳｎＢｕ３）で処理することによって調製することができる。この反応は、溶媒（例えば、ＤＭＥおよびＮａＨＣＯ３水溶液またはＮａ２ＣＯ３水溶液の混合溶媒）中、任意に、ホスフィン配位子（例えばＰｈ３Ｐ）存在下で、パラジウム触媒（例えば、（Ｐｈ３Ｐ）４ＰｄまたはＰｄ（ＯＡｃ）２）によって媒介される。
同様に、式Ｉｂの化合物（Ｒ４は、アルケニル基またはアルキニル基である）は、式Ｉａの化合物を、パラジウム触媒（例えば、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（ＯＡｃ）２）））存在下、溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサンまたはＤＭＥ）中、配位子（例えば、Ｐｈ３Ｐまたはトリ−ｏ−トリルホスフィン）および塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）またはＮａ２ＣＯ３）存在下、任意に、ＴＥＡのような有機塩基を加え、式：Ｒ４−Ｈのアルケンまたはアルキン、またはボロン酸またはボロン酸エステルまたは有機スタンナン試薬で処理することによって調製することができる。任意に、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）をこのカップリング反応で使用してもよい。
スキーム６は、式Ｉのさらなる化合物（Ｒ２およびＲ４は、両方ともアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ４は、アミドでさらに置換されている）（式Ｉｄ）を調製する合成経路を示す。
スキーム６
Figure 2009539998
 式Ｉの化合物（Ｒ２は、カルボン酸で置換されたアリール基またはヘテロアリール基で置換されている）（式Ｉｃ）を、触媒（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ））および有機アミン（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジン）存在下、溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）中、周囲温度から５０〜８０℃の高温までの温度で、式：ＮＨＲ１０Ｒ１１のアミンで処理し、記載の式Ｉｄの化合物を得ることができる。
式Ｉのさらなる化合物（Ｒ２は、−Ｏ−Ｙ−ＮＲ６Ｒ７で置換されている）（式Ｉｆ）は、以下のスキーム７に記載されるように、式Ｉの化合物（Ｒ２は、−Ｏ−Ｙ−ＬＧで置換されており（式Ｉｅ）、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、メタンスルホニル（メシル、ＯＭｓ）またはｐ−トルエンスルホニル（トシル、ＯＴｓ））を、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＤＭＥまたはＤＭＦ）中、任意にＮａＩまたは塩基（Ｋ２ＣＯ３）存在下、式：ＮＨＲ６Ｒ７のアミンで処理することによって調製することができる。
スキーム７
Figure 2009539998
 スキーム８に示されるように、式Ｉの化合物（Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＲ６ＹＲ７で置換されている）（式Ｉｈ）は、式Ｉの化合物（Ｒ２は、アルデヒド官能基を含有する）（式Ｉｇ）を、還元剤（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）またはシアノホウ化水素ナトリウム）存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはＴＨＦ）中、任意に、ＤＭＦまたはＮＭＰを加え、好ましくは、酢酸存在下、式：ＨＮＲ６ＹＲ７のアミンで処理することによって調製することができる。式Ｉの化合物（Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨで置換されている）（式Ｉｉ）は、この還元アミノ化反応の副生成物として生成することがある。
スキーム８
Figure 2009539998
 スキーム９に示されるように、式Ｉの化合物（Ｒ２は、−ＯＹＲ５で置換されている）（式Ｉｋ）は、式Ｉの化合物（Ｒ２はヒドロキシル官能基を含有する）（式Ｉｊ）を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、式：Ｒ５ＹＯＨのアルコールで処理することによって調製することができる。この反応は、溶媒（例えばＴＨＦ）中、Ｐｈ３Ｐ存在下、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート存在下で行うことができる。
スキーム９
Figure 2009539998
 式Ｉのさらなる化合物（Ｘは結合ではない）は、以下のスキーム１０、スキーム１１およびスキーム１２に示されるように調製することができる。
スキーム１０
Figure 2009539998
 ３−アミノブタ−２−エンニトリル（ｉｘ）の混合物を、酸（例えば、ＨＣｌ水溶液）中で加熱し、アセトアセトニトリル（ｘ）を得る。アセトアセトニトリル（ｘ）を、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンおよびＤＭＦ−ＤＭＡで高温で処理し、５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタ−４−エンニトリル（ｘｉ）を得て、これを環流下でＥｔＯＨ中の酢酸アンモニウムで処理し、４−ヒドロキシニコチノニトリル（ｘｉｉ）を得る。（４−ヒドロキシニコチノニトリルの代替的な合成法は、Ｂｒｏｅｋｍａｎ，Ｆ．Ｗ．ら，Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１：７９２−７９６（１９６２）という文献に記載されている）。４−ヒドロキシニコチノニトリル（ｘｉｉ）、ヨウ素およびＮａＯＨの混合物を水中で一晩加熱し、４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル（ｘｉｉｉ）を得て、これをＰＯＣｌ３で高温で処理し、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（ｘｉｖ）を得る。中間体（ｘｉｖ）をＲ１ＸＨ（Ｘは結合ではない（例えば、Ｒ１ＮＨ２、Ｒ１ＯＨ、Ｒ１ＳＨなど））で処理し、４−置換５−ヨード−ニコチノニトリル（ｘｖ）を得る。ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２またはスタンナンＲ２ＳｎＲ３（Ｒは、それぞれの場合、低級アルキル基である）でさらに処理し、式Ｉの化合物を得る。あるいは、中間体（ｘｉｖ）をボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２またはスタンナンＲ２ＳｎＲ３（Ｒは、それぞれの場合、低級アルキル基である）で処理し、次いでＲ１ＸＨと反応させ、式Ｉの化合物を得る。
スキーム１１
Figure 2009539998
 スキーム１１に示されるように、トリフルオロ酢酸中、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（ｘｉｖ）を、酸化剤（好ましくは、過酸化水素）で０〜５０℃の温度で処理し、４−クロロ−５−ヨード−１−オキシ−ニコチノニトリル（ｘｉｖ’）を得る。上述の条件下でＲ１ＸＨを加え、式ｘｖ’の化合物を得る。上述の条件下でボロン酸、エステルまたは有機スタンナンを加え、式Ｉ’の化合物を得る。
スキーム１２
Figure 2009539998
 スキーム１２で示されるように、溶媒（例えばＤＭＦ）中、式ｖの化合物をＣｓＦで処理し、４−フルオロ類似体（ｘｖｉ）を得る。次いで、溶媒（例えばＤＭＳＯ）中、４−フルオロ基をＲ１ＸＨと交換し、式Ｉの化合物を得る。
本教示の態様は、以下の実施例によってさらによく理解されるが、以下の実施例は、本教示の範囲をいかなる様式にも限定するものと解釈すべきではない。
より具体的には、以下の実施例は、式Ｉの化合物を調製するのに使用可能な種々の合成経路を示す。実施例で使用するＨＰＬＣ条件を、以下に列挙する。
（ａ）：カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３，４．６×１５０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（カリフォルニア州トーランス）製；移動相Ａ：０．０２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：０．０２％ＴＦＡ ＣＨ３ＣＮ溶液、２０分でＢが１０−９５％；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｂ）：カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３，４．６×１５０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（カリフォルニア州トーランス）製；移動相Ａ：０．０２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、Ｂが１０−９０％；流速：１．０ｍＬ／分；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｃ）：カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３，４．６×１５０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（カリフォルニア州トーランス）製；移動相Ａ：０．０２％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：０．０２％ギ酸 アセトニトリル溶液、３分でＢが１０−９５％、１分でＢが９５−１０％；カラム温度：４０℃；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｄ）：カラム：ＹＭＣ Ｃ１８，４．６×５０ｍｍ，５ミクロン，ＹＭＣ（日本、京都）製；移動相Ａ：水９０％＋ＭｅＯＨ１０％＋Ｈ３ＰＯ４０．０２％；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ９０％＋水１０％＋Ｈ３ＰＯ４０．０２％，２分でＢが１−１００％、１０分までＢ １００％、次いで、１分でＢが１００−１％；
（ｅ）：カラム：Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウォルサム）製；ＣＨ３ＣＮ水溶液／ギ酸の５．５分間の勾配；流速：０．８ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ；
（ｆ）：カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，３．５μｍ，２．１×３０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（マサチューセッツ州ミルフォード）製；ＣＨ３ＣＮ水溶液／ギ酸の５分間の勾配；流速：１．０ｍＬ／分；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｇ）：カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３，４．６×１５０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（カリフォルニア州トーランス）製；ＣＨ３ＣＮ水溶液／ＴＦＡの２０分間の勾配；流速：１．０ｍＬ／分；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｈ）：カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３，４．６×１５０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（カリフォルニア州トーランス）製；メタノール（ＭｅＯＨ）水溶液／ＴＦＡの２０分間の勾配；流速：１．０ｍＬ／分；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｉ）：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，４．６×５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（マサチューセッツ州ミルフォード）製；ＣＨ３ＣＮ水溶液／ギ酸の５．５分間の勾配；流速：０．８ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍ；
（ｊ）：カラム：Ｐｕｒｓｕｉｔ（登録商標） ＰＦＰ，４．６×１５０ｍｍ，Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州パロアルト）製；ＣＨ３ＣＮ水溶液／ＴＦＡの２０分間の勾配；流速：１．０ｍＬ／分；検出波長：２１５ｎｍ；
（ｋ）：カラム：Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウォルサム）製；移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ：０．１％ギ酸 ＣＨ３ＣＮ溶液、２．５分でＢが０−１００％；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出波長：２５４ｎｍ。
（実施例１）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１０１）の調製
３，４−ジメトキシフェニル酢酸（５０ｍＭ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液と、濃硫酸（濃Ｈ２ＳＯ４、１ｍＬ）または濃塩酸（濃ＨＣｌ）とを環流下で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、高減圧ポンプで一晩濃縮し、エステルを油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。
１．０Ｌの３ッ口丸底フラスコにＴＨＦ５０ｍＬを加え、反応混合物を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ＢｕＬｉ、１．６Ｍ、１４．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、温度を−７０℃未満に保ちながら滴下した。攪拌し、冷却しながら、アセトニトリル（１．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ溶液をフラスコに滴下した。２時間（ｈ）攪拌した後、フラスコ中で得られた白色のコロイド状混合物に（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸メチルエステル（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（ＮＨ４Ｃｌ、７５ｍＬ）を−７８℃で加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル３０〜７０％（ＥｔＯＡｃ）のヘキサン溶液で溶出させて精製し、４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを固化しつつある琥珀色油状物として得た。１．８ｇ（７５％）。
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ、１３．５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１２２℃で一晩加熱した。高減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮し、赤橙色固体を得た。この固体をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、過剰の酢酸アンモニウムを加え、反応混合物を８５℃で１時間加熱した。反応混合物を１時間で室温（ｒ．ｔ．）まで冷却し、次いで、固体を濾過によって集め、ＥｔＯＨ（冷）で洗浄し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシニコチノニトリル（４．１ｇ、６９％）を褐色固体として得た。ロータリーエバポレーターで濾液を濃縮し、シリカゲルで０−２５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いて残渣を精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシニコチノニトリルをさらに得た。
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシニコチノニトリル（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２５ｍＬ）溶液を１２５℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、氷／３Ｎ 水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）／ＥｔＯＡｃ混合物に注いだ。混合物を攪拌し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（３．９ｇ、９１％）を褐色固体として得た。
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（８２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール（３９６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰｙｒ．ＨＣｌ（３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を加熱して８時間環流させ、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−２５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出させて精製し、黄褐色油状物９７７ｍｇ（収率８８％）を得て、ＭｅＯＨ／エチルエーテルで微粉化し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１０１）５２５ｍｇ（４７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．７０分（ａ）。
化合物１０１を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、最後の工程で適切なアミンを用い、表２の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例２）：５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１３）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルを調製するために記載した手順（実施例１）と類似の手順にしたがって、３−ブロモフェニル酢酸から５−（３−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルを調製した。次いで、５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１３）を、２つの方法を用いて調製した。
方法Ａ：化合物１０１を調製するために記載した手順（実施例１）と類似の手順にしたがって、表題化合物を５−（３−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルから調製し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−２５％ ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出させて精製した。ＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．９２分（ａ）。
方法Ｂ：５−（３−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリル（４．４２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、５−アミノインドール（１．９９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＥｔＯＨ（４４ｍＬ）溶液を加熱して１２時間環流させ、室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐと、粗生成物が析出した。析出した生成物を濾過し、粗固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１で溶出させて精製し、表題化合物４．２ｇ（収率７２％）を泡状黄色固体として得た。ＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．９２分（ａ）。
（実施例３）：５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１４）の調製
実施例２の方法Ｂに記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（３−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルおよび４−アミノインドールから、５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリルを調製した。ＭＳ：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例４）：５−（２−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１５）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルを調製するために記載した手順（実施例１）と類似の手順にしたがって、２−ブロモフェニル酢酸から５−（２−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルを調製した。化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、５−（２−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルから５−（２−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１５）を調製した。ＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５）：５−（４−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１６）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルを調製するために記載した手順（実施例１）と類似の手順にしたがって、４−ブロモフェニル酢酸から５−（４−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルを調製した。化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、５−（４−ブロモフェニル）−４−クロロニコチノニトリルから５−（４−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１６）を調製した。ＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６）：５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４７８）の調製
化合物１１３を調製するために記載した手順（方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを調製した。ＨＰＬＣ保持時間：８．０分（ｇ）；融点範囲：２０８〜２１０℃；およびＨＲＭＳ：４２９．１９２７８。
（実施例７）：５−（３’−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１７）の調製
５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１３）（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および２Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中の混合物に窒素を５分間流して脱気し、３−アミノフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１２時間環流させた。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製し、５−（３’−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１７）を得た。ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．７２分（ａ）。
化合物１１７を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表３の化合物１１８〜１５０を、５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１３）、５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１４）、５−（２−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１５）または５−（４−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１１６）および適切なボロン酸から合成した。
Figure 2009539998
Figure 2009539998
Figure 2009539998
Figure 2009539998
 （実施例８）：４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（１５１）の調製
３−ニトロフェニル酢酸（９．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０ｍＬ）を室温で一晩攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。別個のフラスコで、ＮａＨ（６０％油分散物、５．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルシアノアセテート（８．８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、上述の３−ニトロフェニルアセチルクロリドのＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌し、塩水を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
２−シアノ−４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−酪酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、溶液を加熱して２時間環流させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリル４．０ｇを得た（２工程で３７％）。
化合物１０１を調製するために記載した手順（実施例１）と類似の手順にしたがって、４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−ブチロニトリルを４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）−ニコチノニトリル（１５１）に変換した。ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：２．５０分（ａ）。
（実施例９）：Ｎ−｛３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセトアミド（１５２）の調製
４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル（１５１）（９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２０ｕＬ）およびＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（２〜５ｍｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、セライト濾過し、濾液を濃縮して還元粗生成物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびピリジン（２０ｕＬ）に溶解し、塩化アセチル（２０ｕＬ）を加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：１．６１分（ａ）。
（実施例１０）：４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（１５３）の調製
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸（２４．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２００ｍＬ溶液を攪拌し、これに、Ｈ２ＳＯ４１ｍＬを加え、反応混合物を加熱して一晩環流させた。減圧下、減圧下蒸発によってメタノールを除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル２３．９ｇ（収率９０％）を黄色油状物として得た。
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、０．９４１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（４．６ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）のアセトン１５０ｍＬ溶液を攪拌し、これにＣｓ２ＣＯ３（１７．４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環流下で２１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色油状物８．１５ｇを得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで１０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて精製し、４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル酢酸メチルエステル５．３３ｇ（収率８２％）を淡黄色油状物として得た。
２５０ｍＬ３ッ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ１０ｍＬを加え、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、８．０６ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。無水ＣＨ３ＣＮ（０．６９６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液を−７８℃で滴下した。１時間攪拌した後、フラスコ中で得られた白色のコロイド状混合物に無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル酢酸メチルエステル（１．１０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を−７８℃で加えた。溶液を室温まで加温し、水１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで３０−６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配を用いて溶出させて精製し、４−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル７６９ｍｇ（収率６８％）を無色油状物として得た。
４−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル（９．９１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２０ｍＬ溶液を攪拌し、これにＤＭＦ−ＤＭＡ（２０．２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１５時間加熱し、減圧下で濃縮した。粗物質と３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．６８７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）とを無水トルエン２０ｍＬ中で混合し、混合物を加熱して２時間環流させた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで５０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液の勾配を用いて溶出させて精製し、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル８．５ｇ（収率５５％）を黄色／橙色泡状物として得た。
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（ＬｉＣｌ、２５４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３ ２．５ｍＬ溶液を加熱して２．５時間環流させた。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させることによって除去し、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた固体をイソプロピルアルコールで微粉化し、４−クロロ−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−ニコチノニトリル１６６ｍｇ（収率７８％）をオフホワイト色固体として得た。
４−クロロ−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、４−アミノインドール（６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９９．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水エチレングリコールジメチルエーテル４ｍＬ溶液を攪拌し、これにＰｄ２（ｄｂａ）３（２８．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間で９０℃まで加熱し、冷却し、セライト濾過し、減圧下で濃縮し、エーテル／ヘキサンで微粉化することによって結晶化させ、表題化合物１５３を黄褐色固体として４２．５ｍｇ（収率３３％）得た。ＭＳ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：７．７０分（ｂ）。
化合物１５３を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、適切なアミンを用い、表４の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例１１）：４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（１５９）の調製
実施例９で４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル酢酸メチルエステルを調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸エチルエステルからエチル［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アセテートを調製した。４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（１５９）は、４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−ニコチノニトリル１５３を調製するために記載した手順（実施例９）と類似の手順にしたがって調製した。ＭＳ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：７．９分（ｂ）。
化合物１５３を調製するために記載した手順にしたがって、４−クロロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルから表５の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例１２）：４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（１６４）の調製
実施例９に記載の手順と類似の手順にしたがって、３−ヒドロキシフェニル酢酸から４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（１６４）を調製した。ＭＳ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：７．１０分（ｂ）。
（実施例１３）：５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（１６５）の調製
３−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（２２．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および２−クロロエチル ｐ−トルエンスルホネート（４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のアセトン９００ｍＬ溶液を攪拌し、これにＣｓ２ＣＯ３（８８．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して３時間環流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで０−７％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配を用いて溶出させて精製し、［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−酢酸メチルエステル２８．９ｇ（収率９０％）を無色油状物として得た。
１．０Ｌの３ッ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ１５０ｍＬを入れ、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、５２．５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌し、冷却しながら、無水ＣＨ３ＣＮ（７．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１５０ｍＬ溶液をフラスコに滴下した。１時間攪拌した後、フラスコ中で得られた白色のコロイド状混合物に無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−酢酸メチルエステル（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに２時間攪拌し、ＭｅＯＨ：酢酸（ＡｃＯＨ）４：１混合物を−７８℃で加えた。この溶液を水５００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残ったＡｃＯＨを、トルエンとともに減圧下で濃縮して除去した。残渣をシリカゲルに流し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させ、４−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル１６．０ｇ（収率９９％）をオフホワイト色固体として得た。
４−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−３−オキソ−ブチロニトリル（１６．０ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１００ｍＬ溶液を攪拌し、これにＤＭＦ−ＤＭＡ（１９．７ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．４ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）を通し、濃縮した。粗物質と３，４−ジメトキシベンジルアミン（１１ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）とを、無水トルエン１００ｍＬ中、環流下で２時間攪拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル１１．８ｇ（収率４１％）をオフホワイト色固体として得た。
５−［３−（２−クロロエトキシ）−フェニル］−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３ ２２ｍＬ溶液を加熱して２．５時間環流させた。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で濃縮することによって除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬに溶解し、氷冷した３Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて精製し、４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル１．３ｇ（収率７５％）をオフホワイト色固体として得た。
４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−アミノインドール（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水エチレングリコールジメチルエーテル４ｍＬ溶液を攪拌し、これにＰｄ２（ｄｂａ）３（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間９０℃で加熱し、冷却し、セライト濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで５−５０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配を用いて溶出させて精製し、５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（１６５）１５５ｍｇ（収率５９％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間：９．６０分（ａ）。
化合物１６５を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表６の化合物１６６および化合物１６７を４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−ニコチノニトリルから調製した。
Figure 2009539998
 （実施例１４）：４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ニコチノニトリル（１６８）の調製
方法Ａ：５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（１６５）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２．５ｍＬ溶液を攪拌し、これを７時間で１０５℃まで加熱した。反応物を冷却し、水２５ｍＬに注ぎ、０℃まで冷却した。固体を濾過し、減圧下５０℃で一晩乾燥し、表題化合物４０ｍｇ（収率３４％）を褐色固体として得た。
方法Ｂ：５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（１６５）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（触媒量）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）中の混合物を加熱して一晩環流させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで２−１５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配を用いて溶出させて精製し、表題化合物１４１ｍｇ（収率７９％）をオフホワイト色固体として得た。
化合物１６８を調製する方法Ａに記載した手順と類似の手順にしたがって、表７の化合物１６９〜１７１を５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（１６５）から調製し、化合物１７２および１７３を５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）ニコチノニトリル（１６６）から調製し、化合物１７４および１７５を５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１６７）から調製した。化合物１６８を調製する方法Ｂに記載した手順と類似の手順にしたがって、表７の化合物１７６〜１７７を５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１６７）から調製した。
Figure 2009539998
 （実施例１５）：５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１７８）の調製
実施例１２に記載した手順と類似の手順にしたがって、４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］ニコチノニトリルをメチル（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテートから調製した。化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１７８）を４−クロロ−５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−ニコチノニトリルから調製した。ＭＳ：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１５３〜１５５℃。
化合物１６８を調製するために記載した手順（実施例１３の方法Ａ）にしたがって、表８の化合物１７９〜１８３を５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１７８）から調製した。
Figure 2009539998
 化合物１６８を調製するために記載した手順（実施例１３の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、表９の化合物を調製した。
Figure 2009539998
Figure 2009539998
Figure 2009539998
Figure 2009539998
 （実施例１６）：４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝フェニル）ニコチノニトリル（１８４）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１５０）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を氷水浴で冷却し、これにＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１３３μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水溶液ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、表題化合物６３ｍｇ（収率５３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１２０〜１２３℃。
化合物１８４を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表１０の化合物１８５〜１８７を５−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１５０）から調製した。
Figure 2009539998
 （実施例１７）：５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１８８）の調製
実施例１に記載の手順と類似の手順にしたがって、５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−クロロニコチノニトリルをメチル（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセテートから調製した。化合物１０１を調製するために上に記載した手順（実施例１）と類似の手順にしたがって、５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−クロロニコチノニトリルを５−アミノインドールで処理し、５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１８８）を得た
ＭＳ：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１４８〜１５０℃。
表１１の化合物１８９〜１９３を、化合物１１４を調製するために記載した手順と類似の手順（実施例６）にしたがって、５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１８８）および適切なボロン酸から調製した。
Figure 2009539998
 （実施例１８）：５−［３−ベンジルオキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１９４）の調製
実施例１に記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロニコチノニトリルをメチル（３−ベンジルオキシフェニル）アセテートから調製した。化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、５−［３−ベンジルオキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１９４）を５−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−クロロニコチノニトリルから調製した。ＭＳ：４１７．３（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１６５〜１６６℃。
（実施例１９）：５−［４−ベンジルオキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１９５）の調製
実施例１に記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロニコチノニトリルをメチル（４−ベンジルオキシフェニル）アセテートから調製した。化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、５−［４−ベンジルオキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル（１９５）を５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−クロロニコチノニトリルから調製した。ＭＳ：４１７．１；融点範囲：１６３〜１６５℃。
（実施例２０）：３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１９６）の調製
３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（１３４）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、メチルアミンのＭｅＯＨ溶液（２Ｍ、４７ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１９ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。粗反応混合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製し、３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１９６）を１６ｍｇ（３９％）得た。ＭＳ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：２．１０分（ａ）。
表１２の化合物１９７〜２１４を、上述の手順と類似した手順を用いて３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（１３４）から調製した。同様に、表１２の化合物２１５および２１６を、上述の手順と類似した手順を用いて３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（１３５）から調製した。
Figure 2009539998
Figure 2009539998
 （実施例２１）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２１７）の調製
化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルおよび５−アミノ−７−メチルインドールから表題化合物を調製した。ＭＳ：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２２）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２１８）の調製
化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルおよび５−アミノ−４−メチルインドールから、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２１８）を調製した。ＭＳ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１３０〜１３３℃。
（実施例２３）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［１Ｈ−インドール−５−イル（メチル）アミノ］ニコチノニトリル（２１９）の調製
化合物１１３を調製するために記載した手順（実施例２の方法Ｂ）と類似の手順にしたがって、４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルおよび（１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミンから、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［１Ｈ−インドール−５−イル（メチル）アミノ］ニコチノニトリル（２１９）を調製した。ＭＳ：３８５．１；融点範囲：２２４〜２２６℃（分解）。
（実施例２４）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（２２０）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシインドール（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過によって集め、ＭｅＯＨを含有するエーテルで洗浄し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（２２０）１２１ｍｇ（７４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ：３７２．２；融点範囲：１９２〜１９４℃。
（実施例２５）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチノニトリル（２２１）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、インドール−５−ボロン酸（７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）中の混合物を加熱して５時間環流させた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色シロップ状物を得て、これを分取薄層クロマトグラフィーで３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチノニトリル（２２１）９４ｍｇ（６１％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２１５〜２１７℃。
（実施例２６）：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２２）の調製
３−アミノブタ−３−エンニトリル（１００ｇ、１．２２ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１２５ｍＬ）の水（１２５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して半固体を得て、これを減圧下で蒸留し、アセトアセトニトリル７７．４ｇ（７６％）を得た（７３〜７７℃／３〜５ｍｍＨｇ）。
アセトアセトニトリル（４１ｇ、４９３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（８６ｇ、４９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２６３ｍＬ、１．９７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱し、蒸発させて揮発物質を除去した。残渣をヘキサン／エーテル（１：１）で微粉化し、固体を濾過によって集め、ヘキサン／エーテル（１：１）で洗浄し、最少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタ−４−エンニトリル６４．３ｇ（６７％）を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
５−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソペンタ−４−エンニトリル（６４．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２６ｇ、１．６６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．８Ｌ）中の混合物を加熱して６０時間環流させ、濃縮して溶媒を除去した。得られた半固体残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させ、容積を減らした。析出した固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃおよび最少量のＥｔＯＨで洗浄した。蒸発および結晶化の工程を繰り返し、母液からできるだけ多くの固体生成物を得た。合わせたオフホワイト色固体から、４−ヒドロキシニコチノニトリル２０．９ｇ（５３％）を得た；融点範囲：２３４〜２３６℃。
あるいは、４−ヒドロキシニコチノニトリルは、Ｂｒｏｅｋｍａｎ，Ｆ．Ｗ．ら，Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，８１：７９２−７９６（１９６２）に記載の方法にしたがって合成してもよい。
４−ヒドロキシニコチノニトリル（４５．７ｇ、３８１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９６．６ｇ、３８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１９．８ｇ、８２５ｍｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中の混合物を８５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル５７．５ｇ（６１％）を黄褐色固体として得た。Ｍｐ＞２４５℃。
４−ヒドロキシ−５−ヨードニコチノニトリル（５７．５ｇ、２３４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発させて過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水浴で冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体残渣を最少量のメタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル４６．５ｇ（７５％）を黄褐色固体として得た。融点範囲：１２０〜１２２℃。
４−クロロ−５−ヨードニコチノニトリル（５．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−メチルインドール（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を加熱して３日間環流させ、室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）で希釈した。析出した固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル５．３ｇ（７５％）を灰色固体として得た。融点範囲：１９２〜１９４℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．１。
５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランボロン酸（１７３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．０ｍＬ）中の混合物に、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２２）３５ｍｇを黄色固体として得た。ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：１１．４分（ａ）。
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２２）を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表１３の化合物を調製した。
Figure 2009539998
Figure 2009539998
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Figure 2009539998
Figure 2009539998
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 （実施例２７）：５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２４）の調製
実施例２５に記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２３）を５−ヨード−４−［（１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ニコチノニトリルから調製した。ＭＳ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２０６〜２０８℃（分解）。
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２３）（１６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、０．５８ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（１２６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ジメチルアミン（１．２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。室温でさらに１時間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、希ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた水性抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２４）１１５ｍｇ（６５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間：２．１分（ａ）。
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２４）を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表１４の化合物を調製した。
Figure 2009539998
Figure 2009539998
Figure 2009539998
Figure 2009539998
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 （実施例２８）：５−（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２６）の調製
実施例２５に記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２５）を５−ヨード−４−［（１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ニコチノニトリルから調製した。ＭＳ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２３５〜２３７℃。
５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２５）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチルカルバメート（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をシリンジで６分間かけて加えた。得られた混合物を室温で２１時間攪拌し、濃ＨＣｌ（約２００ｍｇ）で処理した。６０℃で１時間加熱した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製し、５−（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２６）４２ｍｇ（３０％）を白色固体として得た。ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：８３〜８５℃。
５−（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（２２６）を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル（４５８）を調製した。ＨＰＬＣ保持時間：６．２分（ｇ）；ＭＳ：４６０．２（Ｍ＋Ｈ）；融点：９５〜９６℃；およびＨＲＭＳ：４６０．２１５１９。
（実施例２９）：４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル（２２８）および５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２９）の調製
実施例２５に記載した手順と類似の手順にしたがって、５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２７）を５−ヨード−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルから調製した。ＭＳ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１８５〜１８７℃。
５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２７）（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（７．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中で攪拌して混合し、これにシアノホウ化水素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。シリカゲルおよび炭酸水素カリウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を濃縮して固体残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出）で精製し、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル（２２８）２６ｍｇ（５７％）をオフホワイト色固体として得て（ＭＳ：４７８．３（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１８０〜１８２℃；ＨＰＬＣ保持時間：７．１分）、５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２２９）７ｍｇ（１８％）をオフホワイト色固体として得た（ＭＳ：４１１．３（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１７４〜１７５℃、ＨＰＬＣ保持時間：８．６分（ａ））。
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル（２２８）を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、以下の化合物を調製した。
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝ニコチノニトリル（４６４）。ＨＰＬＣ保持時間：４．９分（ｇ）；ＭＳ：４４３．４（Ｍ＋Ｈ）；融点：２５５℃（分解）；およびＨＲＭＳ：４４３．２０２２３；および
４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝ニコチノニトリル（４６８）。ＨＰＬＣ保持時間：５．２分（ｇ）；ＭＳ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）；融点：２４５℃（分解）；およびＨＲＭＳ：４２７．２２４４９。
（実施例３０）：４−クロロ−５−ヨード−１−オキシ−ニコチノニトリルの調製
４−クロロ−５−ヨード−ニコチノニトリル（５２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０ｗｔ％Ｈ２Ｏ溶液、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、５０℃まで８時間加熱し、濃縮した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ＝１０：１）で精製し、４−クロロ−５−ヨード−１−オキシ−ニコチノニトリル２０２ｍｇ（３６％）を淡黄色固体として得た。
（実施例３１）：４−フルオロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリルの調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、ＣｓＦ（２．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を８０℃で２時間加熱した後、ＣｓＦ（１ｇ、７ｍｍｏｌ）をさらに加え、一晩加熱を続けた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、４−フルオロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル３００ｍｇを得た。
（実施例３２）：５−アミノ−６−メチルインドールの調製
３−メチル−４−ニトロアニリンをヨウ素および硫酸銀で処理し、２−ヨード−５−メチル−４−ニトロアニリンを得た。典型的なＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下、ニトロアニリンを２−（トリメチルシリル）アセチレンで処理し、５−メチル−４−ニトロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリンを得て、これをメタノール水溶液中、塩基で処理し、２−エチニル−５−メチル−４−ニトロアニリンを得た。次いで、高温で塩基によって環化させ、５−ニトロ−６−メチルインドールを得て、これを高圧水素化条件で処理し、５−アミノ−６−メチルインドールを得た。
（実施例３３）：５−アミノ−４−フルオロインドールの調製
１−（４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを４−フルオロインドールから調製し（例えば、ＥＰ ０６４５３８５Ａ１参照）、この化合物を氷酢酸中、濃Ｈ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３で処理し、１−（４−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンを得た。エタノール水溶液中、Ｎａ２Ｓを用いてアセチル基を脱保護し、４−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得て、これを２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロ−パラベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理し、４−フルオロ−５−ニトロインドールを得た。次いで、Ｐｄ／Ｃで水素化し、５−アミノ−４−フルオロインドールを得た。
（実施例３４）：５−アミノ−４−メトキシインドールの調製
ＣＨ３ＯＨ中、１−（４−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノンをＣｌａｉｓｅｎアルカリで処理し、４−メトキシ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得て、これをＤＤＱで処理し、Ｐｄ／Ｃで水素化し、５−アミノ−４−メトキシインドールを得た。
（実施例３５）：５−アミノ−２，４−ジメチルインドールの調製
２−メチル−５−ニトロインドールにＭｅＭｇＢｒを加え、次いで、Ｐｄ／Ｃで水素化し、５−アミノ−２，４−ジメチルインドールを得た。
（実施例３６）：５−アミノ−４−エチルインドールの調製
５−ニトロインドールにＥｔＭｇＢｒを加え、次いでＰｄ／Ｃで水素化し、５−アミノ−４−エチルインドールを得た。
（実施例３７）：５−アミノ−７−クロロ−４−メチルインドールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２中、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下で５−クロロ−２−メチル−４−ニトロアニリンを無水酢酸で処理し、Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドを得て、これを−４０℃〜室温でビニルマグネシウムブロミドと反応させ、Ｎ−（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミドを得た。ＨＣｌ水溶液中で環流温度で加熱することによってアセチル基を脱保護し、５−アミノ−７−クロロ−４−メチルインドールを得た。
（実施例３８）：ジイソプロピル ２−クロロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニルボロネートの調製
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で４−ブロモ−３−クロロフェノールを１−メチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させ、１−［２−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
トリイソプロピルボレート存在下、１−［２−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）エチル］−４−メチル−ピペラジンをｎ−ＢｕＬｉと０℃で反応させ、室温まで加温し、ジイソプロピル ２−クロロ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニルボレートを得た。
（実施例３９）：トリブチル（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−２−イル）スタンナンの調製
５−メトキシベンゾフランを２，４，５−コリジンおよびＬｉＩで１７０℃で処理し、ベンゾフラン−５−オールを得て、これを２−クロロエチル−ｐ−トルエンスルホネートおよびＣｓ２ＣＯ３と反応させ、５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾフランを得た。
５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾフランをｎ−ＢｕＬｉで１６時間処理し、次いで、塩化トリブチルスズを−５０℃で加え、室温まで加温し、トリブチル（５−（２−クロロエトキシ）ベンゾフラン−２−イル）スタンナンを得た。
（実施例４０）：ジイソプロピル ４−（３−クロロプロポキシ）フェニルボレートの調製
４−ブロモフェノールを２−クロロプロピル−ｐ−トルエンスルホネートおよびＣｓ２ＣＯ３と反応させ、１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼンを得た。
トリイソプロピルボレート存在下、１−ブロモ−４−（３−クロロプロポキシ）ベンゼンをｎ−ＢｕＬｉで０℃で処理し、室温まで加温し、ジイソプロピル ４−（３−クロロプロポキシ）フェニルボロネートを得た。
（実施例４１）：ジイソプロピル ４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニルボロネートの調製
４−ブロモ−２−メトキシフェノールを２−クロロエチル−ｐ−トルエンスルホネートおよびＣｓ２ＣＯ３と５０℃で４時間反応させ、１−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシベンゼンを得た。
トリイソプロピルボレート存在下、１−ブロモ−４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシベンゼンをｎ−ＢｕＬｉで０℃で処理し、室温まで加温し、ジイソプロピル ４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニルボロネートを得た。
（実施例４２）：４−（（４−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの調製
２−ブタノン（１００ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピコレン（１０．００ｇ、７８．７４ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（５０．００ｇ、３３５．８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化水素酸（１２ｍｌ、５７％）で処理し、得られた混合物を環流温度で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、暗褐色シロップ状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、４−ヨード−２−ピコレンを橙色シロップ状物として得て、これは後に結晶化し、赤色固体になった（１２．３ｇ、収率７１％）。
乾燥四塩化炭素（２００ｍｌ）中の４−ヨード−２−ピコレン（１０．００ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＮＢＳ（９．７５ｇ、５４．７８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を加熱して２４時間環流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液と合わせた。合わせた有機溶液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、２−（ブロモメチル）−４−ヨードピリジンを黄色固体として得た（４．００ｇ）。
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中の２−（ブロモメチル）−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をモルホリン（１．００ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を９０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−［（４−ヨード−２−ピリジニル）メチル］モルホリンを褐色固体として得た（３１５ｍｇ、収率６２％）。
４−［（４−ヨード−２−ピリジニル）メチル］モルホリンをｎ−ＢｕＬｉおよび塩化トリブチルスズで０℃で処理し、４−（（４−（トリブチルスタンニル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを得た。
（実施例４３）：２−（３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
工程１：１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
オルトカテコール（４．７５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−メトキシエタン（１５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍＬ中、８０℃で一晩攪拌した。懸濁物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン９．９ｇを得た。
工程２：４−ブロモ−１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（８．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（６．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬ中、室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン９．７ｇ（９２％）を得た。
工程３：２−（３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−ブロモ−１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ５０ｍＬ中で混合し、得られた懸濁物を８０℃で一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−（３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．８ｇを得た。
（実施例４４）：２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン−２−イル）フェノール（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（４５０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．７ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ、トルエン中４０％）を０〜５℃で滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルと水とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５％〜２０％）で精製し、２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９８９ｍｇ（７９％）を白色固体として得た。
上述の手順に類似した手順にしたがって、以下のボロン酸エステルを調製した：２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−［４−（４−クロロブトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび２−［３−（４−クロロブトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。
（実施例４５）：１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドの調製
窒素下、１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−１５℃〜−２０℃で、反応温度を−１５℃未満に維持しつつＤＩＢＡＬ−Ｈ（４１．９ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ、１Ｍ／ヘプタン）を加え、反応混合物を−１５℃〜−２０℃でさらに１０分間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を室温未満に維持しつつ、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を滴下し、反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド４．０ｇ（７８％）を黄色油状物として得た。
（実施例４６）：２−（トリブチルスタンニル）−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドの調製
Ｎ−メチルピペラジン（０．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のヘキサン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（３ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／ヘキサン）を加え、反応混合物を０℃で４０分間攪拌した。この反応混合物に、１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、１４．８６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／ヘキサン）溶液を０℃で滴下し、反応混合物を室温まで加温し、合計で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を−５０℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ（４．８７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−５０℃で１５分間攪拌し、室温で５〜６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２％）で精製し、２−（トリブチルスタンニル）−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド１．０ｇ（３４％）を黄色油状物として得た。
（実施例４７）：ジメチル５−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロネートの調製
標準的な還元的アミノ化プロトコルで、１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドをピペリジンおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムで処理し、１−（５−ベンゾフラニルメチル）ピペリジンを得た。
１−（５−ベンゾフラニルメチル）ピペリジンを、低温でブチルリチウムおよびトリメチルボレートで処理し、ジメチル５−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−２−イルボロネートを得た。
（実施例４８）：５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４６５）の調製
５−ヨード−４［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（４．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配すると、懸濁液になった。不溶性物質を濾過によって除去し、残渣を酢酸エチルで十分に洗浄した。有機層（濾液から）を水で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製し、５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル２．０ｇ（７６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：１０．７分（ｈ）；ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）；融点：２３５〜２３７℃；およびＨＲＭＳ：３９３．１３４８４。
５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４６５）を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表１５の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例４９）：４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル（４６２）の調製
５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（８００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、窒素下室温で、Ｎ−メチルピペラジン（６１３ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷酢酸（６７４ｍｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．３８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ ＨＣｌ水溶液とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理すると、固体が析出した。この固体を集め、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を水で３回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、６％〜７．５％）で精製し、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル５６０ｍｇ（５８％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．９分（ｇ）；融点範囲：１６２〜１６５℃（分解）；およびＨＲＭＳ：４７７．２４０９３。
（実施例５０）：５−（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３９２）および５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４８１）の調製
５−（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３９２）の代替的な調製手順を以下に記載する（実施例２７と比較されたい）。
５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物に懸濁させ、この懸濁物に、窒素下室温で、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１７６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷酢酸（１５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５４０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３％〜２０％）で精製し、５−（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３９２）１２８ｍｇ（５１％）を黄色固体として、５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４８１）２３．８ｍｇを黄色固体として得た。化合物３９２：ＨＰＬＣ保持時間：６．４分（ｇ）；融点範囲：１９６〜１９９℃；およびＨＲＭＳ：３９５．１５０２３。化合物４８１：ＨＰＬＣ保持時間：８．９分（ｇ）；ＭＳ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２３２〜２３４℃；およびＨＲＭＳ：３９５．１５０２３。
５−（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（３９２）および５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４８１）を調製するために記載した手順と類似の手順にしたがって、表１６の化合物を調製した。
Figure 2009539998
Figure 2009539998
 （実施例５１）：４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリルトリフルオロ酢酸塩（５４０）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１０％トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ３、４．６×１５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（カリフォルニア州トーランス）製；移動相Ａ：０．０２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：０．０２％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液、２５分でＢが１０−９５％；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出波長：２５４ｎｍおよび２１５ｎｍ）、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリルのトリフルオロ酢酸塩（５４０）４６ｍｇ（５０％）を橙色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：５．８分（ｇ）；ＭＳ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）；融点：１１３〜１１５℃；およびＨＲＭＳ：４６３．２２３４。
（実施例５２）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３０）の調製
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−クロロニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−メチル−７−アミノインドール（７７．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液を環流温度で２４時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で処理し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２ ５％〜２５％）で精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３０）４８ｍｇ（２９％）をオフホワイト色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：９．０分（ｇ）；ＭＳ：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）；およびＨＲＭＳ：３８５．１６５９。
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３０）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）ニコチノニトリル（５４４）を調製した。ＨＰＬＣ保持時間：８．６分（ｇ）；ＨＲＭＳ：３７１．１４９８；融点範囲：２０５〜２０７℃。
（実施例５３）：５−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３７）の調製
５−ヨード−４［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（例えば、米国特許第６，５２１，６１８号を参照）（４０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を環流温度で２２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２、２０％〜９０％；ＭｅＯＨ／酢酸エチル、５％）で精製し、５−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３７）１０３ｍｇ（４３％）を暗黄色固体として得た。ＭＳ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２００〜２０２℃；およびＨＲＭＳ：３５７．１４５８。
５−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル）５３７）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、表１７の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例５４）：４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５４１）の調製
５−ヨード−４［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（３４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を加熱して２４時間環流させた。５−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５４１）を調製するために記載された手順の一連の処理および精製手順にしたがって、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ニコチノニトリルを得た。ＨＰＬＣ保持時間：１０．１分（ｇ）；ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２４５〜２４７℃；およびＨＲＭＳ：３３２．０９６４。
５−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５４１）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ニコチノニトリル（５４３）を調製した。ＨＰＬＣ保持時間：７．７分（ｇ）；ＭＳ：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２４５〜２４７℃；およびＨＲＭＳ：３３２．０９６６。
（実施例５５）：５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４８２）の調製
５−ヨード−４［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）中で混合し、これを９５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、水で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２％〜４％）で精製し、５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル７５ｍｇ（７０％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：８．２分（ｇ）；ＭＳ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：２０８〜２１０℃；およびＨＲＭＳ：３９９．１８０５６。
（実施例５６）：５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４８３）の調製
５−ヨード−４［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）中で混合し、これを９５℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１％〜５％）で精製し、５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル７１ｍｇ（６６％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：８．３分（ｇ）；ＭＳ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）；融点範囲：１５８〜１６０℃；およびＨＲＭＳ：３９９．１８２９１。
５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４８３）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、５−［４−（４−クロロブトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（４９０）および５−［３−（４−クロロブトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５０１）を調製した。化合物４９０：ＨＰＬＣ保持時間：１１．１分（ｇ）；ＭＳ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）；融点：１５７〜１５９℃；およびＨＲＭＳ：４３１．１６２７９；および化合物５０１：ＨＰＬＣ保持時間：１１．２分（ｇ）；ＭＳ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）；融点：１５１〜１５３℃；およびＨＲＭＳ：４３１．１６３４５。
（実施例５７）：４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ニコチノニトリル（５０３）の調製
１−［４−ブロモ−２−フリル）メチル］−４−メチルピペラジン（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９，７８６８，（２００６）を参照）（１４５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（１３２ｍｇ、０．１６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ／ヘキサン）を−７８℃で滴下し、反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、１時間かけて室温まで加温した。水数滴を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、５−ヨード−４［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ２Ｃｌ２（（ｄｐｐｆ）２ＰｄＣｌ２、１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８５℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５％〜２０％）で精製し、４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ニコチノニトリル６８ｍｇ（５７％）を淡黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間：４．８分（ｇ）；融点：１２９℃（分解）；およびＨＲＭＳ：４２７．２２５９７。
（実施例５８）：４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル（５３２）の調製
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（４０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を攪拌し、これに２−（トリブチルスタンニル）−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（６０９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を１１０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、得られた混合物に酢酸エチルを加えた。有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリルを黄色固体として得た（３５１ｍｇ、８２％）。ＨＰＬＣ保持時間：１２．４分（ｇ）；およびＭＳ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５９）：４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル（５２９）の調製
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に攪拌して溶かした溶液に、１−メチルピペラジン（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウムを加えてｐＨ１０の塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリルを黄色固体として得た（６８ｍｇ、５３％）。ＨＰＬＣ保持時間：７．０分（ｇ）；およびＭＳ：５１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６０）：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−シアノピリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５４８）の調製
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）に攪拌して溶かした溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（２６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および酢酸（５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮した後、酢酸エチルを加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−シアノピリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た（２０３ｍｇ、７３％）。ＨＰＬＣ保持時間：９．５分（ｇ）；ＭＳ：５９７．４（Ｍ＋Ｈ）；およびＨＲＭＳ：５９７．２３７８。
（実施例６１）：４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル（５４７）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−シアノピリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮し、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリルを定量的な収率で黄色固体として得た（１８２ｍｇ）。ＨＰＬＣ保持時間：６．５分（ｇ）；ＭＳ：４９７．３（Ｍ＋Ｈ）；およびＨＲＭＳ：４９７．１８５１。
（実施例６２）：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３１）の調製
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を攪拌し、これに２−ベンゾフランボロン酸（１６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを得た（１８ｍｇ、１５％）。ＨＰＬＣ保持時間：１３．４分（ｇ）；ＭＳ：３９９．３（Ｍ＋Ｈ）；およびＨＲＭＳ：３９９．１００９。
（実施例６３）：５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（５３３）の調製
４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ヨードニコチノニトリル（５３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液を攪拌し、これにジイソプロピル ４−（２−クロロエトキシ）フェニルボロネート（７５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ溶液２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱し、室温まで冷却した。酢酸エチルを加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリルを黄色固体として得た（４８２ｍｇ、８４％）。ＨＰＬＣ保持時間：１０．７分（ｇ）およびＭＳ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６４）：４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル（５３５）の調製
５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液を１１０℃で４８時間攪拌した。溶液を濃縮した後、１Ｎ ＨＣｌを加え、水相を酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリルを黄色固体として得た（１４０ｍｇ、収率８４％）。ＨＰＬＣ保持時間：５．１分（ｇ）；ＭＳ：５０１．３（Ｍ＋Ｈ）；およびＨＲＭＳ：５０１．２１５９。
（実施例６５）：４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル（５３４）の調製
密閉管中、５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル（１４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液を１１０℃で４８時間攪拌し、室温まで冷却した。得られた溶液を濃縮した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、水溶液に炭酸ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリルを黄色固体として得た（１０９ｍｇ、７４％）。ＨＰＬＣ保持時間：５．１分（ｇ）；ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）；およびＨＲＭＳ：４４６．１７４３。
（実施例６６）：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル（４３９）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ中の混合物を６０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＭＳＯ ３ｍＬに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリルをＴＦＡ塩として得た（６７ｍｇ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．２４分（ｋ）；ＭＳ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル（４３９）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、表１８の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例６７）：４−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（４４１）の調製
４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（０．２７ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（０．４０ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液を６０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を加え、室温で１時間放置した後、溶液を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯ ３ｍＬに再溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、４−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリルをＴＦＡ塩として得た（９２ｍｇ）。ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（ｋ）およびＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
４−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（４４１）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、表１９の化合物を調製した。
Figure 2009539998
 （実施例６８）：４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（５２２）の調製
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４５（１１），２３１７−２３１９（２００４）を参照）（０．３０ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）および４−フルオロ−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（０．２３ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のＤＭＳＯ ２ｍＬ中の混合物を１００℃で一晩加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（２３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：７．９分（ｇ）およびＭＳ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）およびＨＲＭＳ：４０６．１０７４７。
４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル（５２２）を調製するために記載された手順と類似した手順にしたがって、４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル（４９２）を調製した。ＨＰＬＣ保持時間：８．５分（ｇ）およびＨＲＭＳ：４５０．１３１４４。
表２０のさらなる化合物を、上述のスキームに概説した手順および／または当業者に既知の標準的な合成方法および手順にしたがって調製した。
Figure 2009539998
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 （実施例６９）：薬理試験
本教示の代表的な化合物をいくつかの標準的な薬理試験手順によって評価し、この化合物がＰＫＣθの阻害剤であることを示した。したがって、標準的な薬理試験手順で示された活性に基づき、本教示の化合物は、抗炎症剤として有用である。
ＰＫＣθの活性キナーゼ領域（ＫＤ）の阻害に関する放射能活性キナーゼアッセイ
このアッセイは、放射能標識したＡＴＰ（ＡＴＰγＰ３３）を利用した、キナーゼによるビオチニル化基質のリン酸化に基づくものである。基質は、ビオチン−ＦＡＲＫＧＳＬＲＱ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の配列を有するビオチニル化ペプチドであった。酵素は、全長ＰＫＣθの組み換え活性キナーゼ領域（アミノ酸３６２〜７０６）を精製したものであった。アッセイバッファーの構成は、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ β−グリセロホスフェートおよび０．００８％ ＴｒｉｔｏｎＸ １００であった。ＡＴＰ、ＡＴＰγＰ３３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ＤＴＴおよび酵素を含む反応混合物をアッセイバッファー中で調製し、９６−ウェルポリプロピレンプレートに入れた。この反応混合物に、化合物（別個の９６ウェルポリプロピレンプレートで、ＤＭＳＯで希釈したもの）を加え、室温でインキュベートした。インキュベートした後、この反応混合物にペプチド基質を加え、酵素反応を開始させた。停止溶液（１００ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００および２０ｍＭ ＮａＨＰＯ４）を加えて反応を停止させ、アッセイプレートから、ストレプトアビジンコーティングした洗浄済９６−ウェルシンチプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。このシンチプレートを室温でインキュベートし、０．１％ ＴｒｉｔｏｎＸ １００を含むＰＢＳで洗浄し、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ，バージョン２．６０）で計測した。各ウェル毎に計測値をＣＣＰＭ（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ）で記録した。計測値は、Ｐ３３正規化プロトコルによって補正されているため、較正済であると考えられ、装置の検出器（ソフトウェアバージョン４．４０．０１）間の効率およびバックグラウンドの差は較正されている。
全長（ＦＬ）ＰＫＣθ阻害剤の阻害に関する放射能活性キナーゼアッセイ
このアッセイは、上述のアッセイとは、使用酵素が組み換え全長ＰＫＣθの精製したもの（Ｐａｎｖｅｒａ，Ｐ２９９６）であるという点で異なっている。
ＰＫＣθ ＩＭＡＰアッセイ
使用した物質は、以下のものであった：ヒトＰＫＣθ全長酵素（Ｐａｎｖｅｒａカタログ番号Ｐ２９９６）；基質のペプチド：５ＦＡＭ−ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ−ＯＨ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＲＰ７０３２）；ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ２３８３）；ＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ，２０２９１）；５倍濃度のキナーゼ反応バッファー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２０９）；５倍濃度の結合バッファーＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２８２）、５倍濃度の結合バッファーＢ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２０９）；ＩＭＡＰ Ｂｅａｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｒ７２８４）；および３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，３７１０）。
５倍濃度のストック反応バッファーを希釈し、ＤＴＴを加えて濃度を３．０ｍＭにすることによって、反応バッファーを調製した。５倍濃度の結合バッファーＡを希釈することによって、結合バッファーを調製した。２倍濃度のＡＴＰ（１２ｕＭ）および２倍濃度のペプチド（２００ｎｍ）を含有する反応バッファーを９０％希釈したものを用いて、マスターミックス溶液（ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製した。化合物を、ＩＣ５０測定の最大濃度の２０倍になるように、ＤＭＳＯで希釈した。それぞれのＩＣ５０曲線を得るために、マスターミックス溶液２７μｌを３８４ウェルプレートの第１列に加え、２０倍濃度の化合物のＤＭＳＯ溶液３μｌを各ウェルに加えた。化合物の最終濃度は２倍であり、ＤＭＳＯ濃度は１０％であった。ＤＭＳＯを残りのマスターミックスに加え、濃度を１０％まで上げた。１０％ＤＭＳＯを含有するマスターミックス１０μｌを、プレートの第２列以外の残りのウェルに加えた。第１列から２０μｌを第２列に移す。第２列から始め、化合物を比率２：１で順次希釈した。２倍（２ｎＭ）のＰＫＣθ溶液を反応バッファーで作成した。以下のような最終濃度になるように、ＰＫＣθ溶液１０μｌを各ウェルに加えた。ＰＫＣθ １ｎＭ；ＡＴＰ ６μＭ；ペプチド １００ｎＭ；ＤＭＳＯ ５％。サンプルを室温で２５分間インキュベートした。ビーズを１倍濃度の結合バッファーで８００：１になるように希釈して、結合試薬を調製した。結合試薬５０μｌを各ウェルに加え、２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１００（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＦＰを測定した。ＡＴＰを含まないウェルおよび酵素を含まないウェルをコントロールとして使用した。
得られた結果を以下の表２１にまとめている。記載されているデータは、１つ以上のサンプルが試験されている場合には平均値をあらわす。
Figure 2009539998
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 本明細書に記載されているものの変形例、改変例および他の実行例は、本教示の精神および本質的な特徴から逸脱することなく、当業者によって行われる。したがって、本発明の範囲は、上述の説明によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであり、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るあらゆる変更は、特許請求の範囲に包含されると考える。

Claims (27)

  1. 式Ｉまたは式Ｉ’：
    Figure 2009539998
     〔式中、
    Ｘは、（ａ）−ＮＲ３−Ｙ−、（ｂ）−Ｏ−Ｙ−、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ３−Ｙ−、（ｅ）−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−Ｙ−、（ｇ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３−Ｙ−、（ｈ）−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、（ｉ）−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）−Ｙ−、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−、（ｋ）−ＯＣ（Ｏ）−Ｙ−および（ｌ）共有結合から選択され；
    Ｙは、各出現において、独立して、（ａ）二価Ｃ１〜１０アルキル基、（ｂ）二価Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｃ）二価Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｄ）二価Ｃ１〜１０ハロアルキル基および（ｅ）共有結合から選択され；
    Ｒ１は、（ａ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｂ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｃ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基、（ｄ）Ｃ８〜１４多環状アリール基および（ｅ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４で置換されており；
    Ｒ２は、Ｃ６〜１４アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であり、それぞれの基は、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されており；
    Ｒ３は、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｃ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｄ）Ｃ２〜１０アルキニル基および（ｅ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基から選択され；
    Ｒ４は、各出現において、独立して、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＯ２、（ｄ）オキソ、（ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、（ｆ）−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ６−Ｙ−Ｒ７、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ５、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ５、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、（ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｔ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｕ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｖ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｏ）〜（ｖ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており；
    Ｒ５は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、（ｄ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｅ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｆ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｇ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｈ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｉ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｊ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｋ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｄ）〜（ｋ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており；
    Ｒ６およびＲ７は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｈ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｉ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｊ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｋ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｌ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｍ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｎ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｏ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｐ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｉ）〜（ｐ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており；
    Ｒ８は、各出現において、独立して、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＯ２、（ｄ）オキソ、（ｅ）−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｆ）−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｇ）−Ｎ（Ｏ）Ｒ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｙ−Ｒ９、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＯ−Ｙ−Ｒ９、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ９、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｎ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、（ｏ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｐ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｑ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｒ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｓ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｔ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｕ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｖ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、（ｏ）〜（ｖ）はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており；
    Ｒ９は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｅ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｆ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｇ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｈ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｉ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｊ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｋ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ｌ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており；
    Ｒ１０およびＲ１１は、各出現において、独立して、（ａ）Ｈ、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−ＳＨ、（ｄ）−ＮＨ２、（ｅ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｆ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｐ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ｑ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｓ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｔ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｕ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｖ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（ｗ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ｘ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ｙ）Ｃ６〜１４アリール基、（ｚ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ａａ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており；
    Ｒ１２は、各出現において、独立して、（ａ）ハロゲン、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＯ２、（ｄ）オキソ、（ｅ）−ＯＨ、（ｆ）−ＮＨ２、（ｇ）−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、（ｈ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｉ）−ＳＨ、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｋ）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜１０アルキル、（ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ｔ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、（ｕ）−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、（ｖ）Ｃ１〜１０アルキル基、（ｗ）Ｃ２〜１０アルケニル基、（ｘ）Ｃ２〜１０アルキニル基、（ｙ）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（ｚ）Ｃ１〜１０ハロアルキル基、（ａａ）Ｃ３〜１４シクロアルキル基、（ａｂ）Ｃ６〜１４アリール基、（ａｃ）３員〜１４員シクロへテロアルキル基および（ａｄ）５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され；
    ｍは０、１または２である〕
    の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  2. Ｘが、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−および共有結合から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  3. Ｒ１が、Ｃ８〜１４多環状アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であり、それぞれの基は、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  4. Ｒ１が、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル基、ベンゾ［ｃ］チエニル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インデニル基、インダニル基、インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、ナフチル基、インドリニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピロリル基、キノリニル基およびテトラヒドロナフタレニル基から選択され、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  5. Ｒ１が、インドリル基またはピロロピリジニル基であり、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  6. Ｒ１が、１Ｈ−インドール−４−イル基、１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−インドール−６−イル基または１Ｈ−インドール−７−イル基であり、それぞれの基が、必要に応じて、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ１〜４アルコキシ基から独立して選択される１個〜４個の基で置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  7. Ｒ１が、Ｃ３〜１４シクロアルキル基または３員〜１４員シクロへテロアルキル基であり、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  8. Ｒ１が、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基から選択され、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ４基で置換されている、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  9. Ｒ２が、フェニル基、Ｃ８〜１４アリール基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、それぞれの基が、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2009539998
     であり、
    式中、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して、Ｈ、−Ｙ−Ｒ４基または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  11. Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つが、−Ｙ−Ｒ４基または−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基であり、Ｙが、各出現において、独立して、二価Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であり、Ｒ４が、各出現において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０ハロアルキル基、Ｃ３〜１４シクロアルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、３員〜１４員シクロへテロアルキル基および５員〜１４員ヘテロアリール基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されている、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  12. −Ｙ−Ｒ４基および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基および−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基から選択され、３員〜１４員シクロへテロアルキル基はそれぞれ、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており、ｎが、各出現において、独立して、０、１、２、３または４である、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  13. −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基および−（ＣＨ２）ｎ−３員〜１４員シクロへテロアルキル基の３員〜１４員シクロへテロアルキル基が、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基およびチオモルホリニル基から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  14. −Ｙ−Ｒ４基および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４基が、
    Figure 2009539998
     であり、Ｒ８が、各出現において、独立して、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、Ｃ６〜１４アリール基および５員〜１４員ヘテロアリール基から選択され、Ｃ６〜１４アリール基および５員〜１４員ヘテロアリール基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ１２基で置換されており、ｎが、各出現において、独立して、０、１、２、３または４である、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  15. Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｙ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、Ｃ１〜１０アルキル基およびＣ１〜１０ハロアルキル基から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  16. Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つが、Ｃ６〜１４アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であり、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されている、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  17. Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のうち少なくとも１つが、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基およびチエニル基から選択され、それぞれの基が、必要に応じて、１個〜４個の−Ｙ−Ｒ８基で置換されており、Ｙが、各出現において、独立して、Ｃ１〜４アルキル基または共有結合であり、Ｒ８が、各出現において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｙ−Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−Ｙ−Ｒ１１、および必要に応じてＣ１〜４アルキル基で置換された３員〜１４員シクロへテロアルキル基から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  18. Ｒ２が、Ｃ８〜１４二環アリール基または５員〜１４員ヘテロアリール基であり、それぞれの基が、必要に応じて、−Ｙ−Ｒ４および−Ｏ−Ｙ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  19. Ｒ２が、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキサニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、ベンゾインドリル基、インダニル基、インデニル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラヒドロナフチル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基、ナフチル基、イミダゾリル基およびピロリル基から選択され、それぞれの基が、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４および−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４から独立して選択される１個〜４個の基で置換されており、ｎが、各出現において、独立して、０、１、２、３または４であり、Ｒ４が、各出現において、独立して、−ＮＲ６−Ｙ−Ｒ７、または必要に応じて−Ｙ−Ｒ８基で置換された３員〜１４員シクロへテロアルキル基である、請求項１８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  20. 以下の化合物：
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（イソキノリン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（キノリン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−ナフチルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（２−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３’−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４’−シアノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４’−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    Ｎ−｛３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ピリジン−４−イルフェニル）ニコチノニトリル、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルビフェニル−４−カルボキサミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（２−ブロモフェニル）−４−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（２−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３’−メチルビフェニル−３−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４’−メチルビフェニル−３−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（２’−クロロビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３’−シアノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボン酸
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−（２−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ピリミジン−２−イルフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−（４−メチル−２−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（５−アセチル−２−チエニル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−（３−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（３−フリル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（２’−クロロビフェニル−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３’−クロロビフェニル−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［２−（３−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルビフェニル−４−カルボキサミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
    Ｎ−｛３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセトアミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−チエニル］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛３−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−チエニル］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（４’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５’［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチル−２’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド、
    ５−（２’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ブチル−３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−エチルプロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシルビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ベンジル−３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛４’−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−３−イル｝ニコチノニトリル、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロペンチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    Ｎ−ブチル−３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［１Ｈ−インドール−５−イル（メチル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−チオモルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（シクロペンチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３−｛２−［（２−フリルメチル）アミノ］エトキシ｝−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（３−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−４−メトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    Ｎ−｛３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−フェニルニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−チエニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ５−（３−フリル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−ピリミジン−５−イルニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（２−チエニル）ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−｛５−［（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ブチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（５−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（５−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（５−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３−ブロモフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−クロロエトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［３−（２−チエニル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ３’−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３’−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−シアノフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
    ３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
    ５−［３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−チエニル｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ２−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−｛４−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    ３−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］安息香酸、
    ５−［３−（アミノメチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝エトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝エトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−｛［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］アミノ｝エトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（４−メトキシ−３−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３−メトキシ−４−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３−ブロモフェニル）−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−フェニルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（３−フェニルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ６’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ６’−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］ニコチノニトリル、
    Ｎ−（｛２−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝メチル）−ｂ−アラニンアミド、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ５−｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−｛２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝エトキシ）−４−メトキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［３−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−［５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）−３−メトキシフェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−メトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛３−メトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−［５−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−フリル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−フリル］ニコチノニトリル、
    ５−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−フリル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−フリル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ジブチルアミノ）メチル］−２−フリル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−フリル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−｛［（３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−２−フリル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−フリル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（チオモルホリン−４−イルメチル）−２−フリル］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛２−［（２−エトキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（ベンジルアミノ）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル｝ピペラジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝エトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−（５−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−フリル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ニコチノニトリル、
    ４−（｛［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−｛［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−５−［３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（｛［ｃｉｓ−３−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］アミノ｝ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アミノ｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２’−｛モルホリン−４−イルメチル）−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−｛２−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−２−チエニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−チエニル｝ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝ニコチノニトリル、
    ２’−クロロ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ５−｛２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ２’−クロロ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−フリル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−２−フリル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−２−フリル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（４−クロロブトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−５［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル｝−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（４−クロロブトキシ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−フリル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６’−モルホリン−４−イル−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−６’−ピペリジン−１−イル−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−ピリミジン−５−イルニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）ニコチノニトリル、
    ５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−３−チエニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−ホルミル−２−フリル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］３−チエニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、
    １−ブチル−３−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）尿素、
    メチル（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）カルバメート、
    ベンジル（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバメート、
    ４−メトキシベンジル（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）カルバメート、
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−ホルミル−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
    ５−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（５−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−２−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛１−メチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１，３−チアゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２−｛４−［（７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−シアノピリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（５−ホルミル−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛２−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝安息香酸、
    ５−（２−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（４−メトキシフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−フェニルニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−チエニル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（３−チエニル）ニコチノニトリル、
    ５−（３−フリル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４’−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    １−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−３−シクロプロピル尿素、
    １−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−３−メチル尿素、
    ３−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−１，１−ジメチル尿素、
    Ｎ−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（４−ニトロフェニル）ニコチノニトリル、
    ５−（４−アミノフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（３−アミノフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（２−アミノフェニル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    Ｎ−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（３−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド、
    ４−｛５−シアノ−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１−ナフチル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（２−ナフチル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−キノリン−３−イルニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−キノリン−８−イルニコチノニトリル、
    ５−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（キノリン−５−イル）ニコチノニトリル、
    ５−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン−３−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル、
    ４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−［５−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾフラン−２−イル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛６−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［（ピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ニコチノニトリル、
    ４−［（２，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−［（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−５−｛４−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ニコチノニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２’−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（モルホリノメチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４’−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３’−ビピリジン−５’−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５’−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５’−（モルホリノメチル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６’−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６’−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−６’−（モルホリノメチル）−３，３’−ビピリジン−５−カルボニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）ニコチノニトリル、
    ４−（｛［ｃｉｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ニコチノニトリル、および
    ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ニコチノニトリル １−オキシド、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 前記化合物がエナンチオマーの形態である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  23. 有効量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルを哺乳動物に与える工程を含む、哺乳動物においてプロテインキナーゼによって媒介される病理学的な状態または障害を処置または抑制する方法。
  24. 前記プロテインキナーゼがプロテインキナーゼＣである、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記病理学的な状態または障害が、喘息、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症および関節の炎症から選択される炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. 医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
  27. 哺乳動物においてプロテインキナーゼによって媒介される病理学的な状態または障害を処置または抑制するための医薬の調製における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはエステルの使用。
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