CN105732516A - 一种合成mth1蛋白抑制剂th287的方法 - Google Patents

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李国林
李霄
迟惠熔
刘冰
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

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Abstract

本发明公开了一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法，属于化学合成技术领域。本发明提供的一种两步法合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法，包括将2?氨基?4,6?二氯嘧啶、乙醇、40％甲胺水溶液，回流反应1?2h。减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液过柱提纯得白色固体，即化合物2。然后将化合物2、2,3?二氯苯硼酸、乙二醇二甲醚、水、碳酸钠投入圆底烧瓶中，氩气保护搅拌20?60分钟，随后立即加入四三苯基磷钯，氩气保护回流反应24?60小时。反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱液过柱，得白色粉末固体，即为TH287。采用本发明的方法合成MTH1蛋白抑制剂TH287只需要两部合成就可以得到最终产物，而且产率高，操作方法简单。

Description

一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法
技术领域
本发明涉及一种合成MTH1蛋白抑制剂的方法，尤其涉及一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法，属于化学成技术领域。
背景技术
MTH1(mut T homolog1)是Mut T的同源酶,是一种核苷酸焦磷酸酶，主要参与DNA损伤修复过程，尤其在肿瘤细胞的DNA复制过程中发挥着重要角色。最新的研究表明，MTH1可以清除肿瘤细胞中受损DNA功能结构的氧化构件，使得肿瘤细胞继续分裂与增殖，从而维持肿瘤细胞的生存，而更为重要的是正常细胞不需要MTH1，因此，MTH1有可能只与异常的细胞生长密切相关，这使得MTH1作为治疗靶点成为人们关注的焦点。
Helge Gad以及Saleh A等(MTH1inhibition eradicates cancer by preventingsanitation of the dNTP pool[J].Nature,Nature508,215–221；Saleh A,C,Warpman-Berglund U,et al.Development and validation of method for TH588 andTH287,potent MTH1inhibitors and new anti-cancer agents,for pharmacokinetic studiesin mice plasma[J].Journal of pharmaceutical and biomedical analysis,2015,104:1-11.)公开了一种TH287(CAS#:1609960-30-6)的结构和用途，其为MTH1蛋白目前最有效的抑制剂且有作为抗肿瘤药物使用的前景，但目前尚无TH287合成路线的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种通过两步法合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法，其包括以下步骤：
(1)将2-氨基-4,6-二氯嘧啶、乙醇以及40％(w/w)甲胺水溶液混合，回流反应1-2h，反应温度设定为75-85℃，反应结束后，减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色固体，即化合物2；
(2)化合物2、2,3-二氯苯硼酸、乙二醇二甲醚(DME)、水以及碳酸钠投入圆底烧瓶中，氩气保护下搅拌20-60分钟，随后立即加入四三苯基磷钯，在氩气保护下回流反应24-60小时，温度设定为85-95℃；反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色粉末固体4，即MTH1蛋白抑制剂TH287。
在本发明的一个具体实施例中，步骤(1)包括将1.0g 2-氨基-4,6-二氯嘧啶和10mL乙醇投入100mL圆底烧瓶中，再加入0.945g 40％(w/w)甲胺水溶液，回流反应1h，反应温度设定为80℃，反应结束后，减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色固体，即化合物2。
在本发明的一个具体实施例中，步骤(2)包括依次将1.0g化合物2、1.44g 2,3-二氯苯硼酸、30mL乙二醇二甲醚、10mL水以及3.35g碳酸钠投入250mL圆底烧瓶中，氩气保护搅拌30分钟，随后立即加入0.36g四三苯基磷钯，氩气保护回流反应48小时，反应温度设定为90℃；反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法得白色粉末固体4，即MTH1蛋白抑制剂TH287。
采用本发明的方法合成MTH1蛋白抑制剂TH287只需要两部合成就可以得到最终产物，而且产率高，操作方法简单。
附图说明
图1为采用本发明方法制备得到的TH287的质谱检测结果；
图2为采用本发明方法制备得到的TH287的核磁检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1MTH1蛋白抑制剂TH287的合成
(1)先将1.0g(6.097mmol)化合物1(2-氨基-4,6-二氯嘧啶)和10mL乙醇投入100mL圆底烧瓶中，再加入0.945g(12.194mmol)40％(w/w)甲胺水溶液，回流反应1h。反应温度设定为80℃。反应结束后，减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色固体，即化合物2；
(2)依次将1.0g(6.329mmol)化合物2、1.44g(7.5948mmol)化合物3(2,3-二氯苯硼酸)、30mL乙二醇二甲醚(DME)、10mL水、3.35g(31.645mmol)碳酸钠投入250mL圆底烧瓶中，氩气保护搅拌30分钟。随后立即加入0.36g四三苯基磷钯，氩气保护回流反应48小时。反应温度设定为90℃。反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得到白色粉末固体4，即为MTH1蛋白抑制剂TH287。
采用本发明方法制备得到的TH287的质谱及核磁检测结果如图1和图2所示。

Claims (3)

1.一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将2-氨基-4,6-二氯嘧啶、乙醇以及40％(w/w)甲胺水溶液混合，回流反应1-2h，反应温度设定为75-85℃，反应结束后，减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色固体，即化合物2；
(2)化合物2、2,3-二氯苯硼酸、乙二醇二甲醚(DME)、水以及碳酸钠投入圆底烧瓶中，氩气保护下搅拌20-60分钟，随后立即加入四三苯基磷钯，在氩气保护下回流反应24-60小时，温度设定为85-95℃；反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色粉末固体4，即MTH1蛋白抑制剂TH287。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)包括将1.0g 2-氨基-4,6-二氯嘧啶和10mL乙醇投入100mL圆底烧瓶中，再加入0.945g 40％(w/w)甲胺水溶液，回流反应1h，反应温度设定为80℃，反应结束后，减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色固体，即化合物2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)包括依次将1.0g化合物2、1.44g 2,3-二氯苯硼酸、30mL乙二醇二甲醚、10mL水以及3.35g碳酸钠投入250mL圆底烧瓶中，氩气保护搅拌30分钟，随后立即加入0.36g四三苯基磷钯，氩气保护回流反应48小时，反应温度设定为90℃；反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法得白色粉末固体4，即MTH1蛋白抑制剂TH287。
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