JPS62501632A

JPS62501632A - ４−置換−６−アリ−ルピリミジン化合物

Info

Publication number: JPS62501632A
Application number: JP61500778A
Authority: JP
Inventors: スクルニツク，ハーベイ・アイ; ウイーレンガ，ウエルデル
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニ−
Priority date: 1985-02-05
Filing date: 1986-01-23
Publication date: 1987-07-02
Also published as: EP0210228A1; WO1986004583A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】４−置換−６−アリールピリミジン化合物発明の背景伝統的な癌の治療は外科手術、照射および化学治療法を利用しできた。新しい一群の化合物が化学治療剤としての用途に開発されている。５−フルオロウラシルはよく知られ、かつ、広く用いられでいる抗腫瘍薬である。ライ−レンガら（Ｗｉｅｒｅｎｇａ　ｅｔ　ａｌ、　）はベルギー特許第８８２３１５号および英国特許第２０４８２５０号においで、インターフェロン誘導物質、抗ウィルス薬としで、また、癌の治療用としての２−アミノ−６−アリール−５−置換−４−ピリミジノール（ピリミジン）の使用を開示しでいる。

２−アミノ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノンをオキシ塩化リンで塩素化することによる４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの調製はライ−レンガら（Ｗｉｅｒｅｎｇａ　ｅｔ　ａｌ　）によってシンセシス・オブ・２−アミノ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ビー５−　ｐｈｅｎｙｌ−４（３Ｈ） −ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ　−１−ｏｘｉｄｅ）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　）、１６　（４）、５６３〜７１（１９８１）およびケミカル・アブストラクッ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　９５　（５）　：　４３０２５　ｒに記載されでいる。

４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミンは、また、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　）、８．２９９〜３０５（１９７７）、ケミカル・アブストラクッ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　８８（１５）　：　１０５２５５　ｇおよびイズベステイヤ・アカデミ−・ナウク（Ｉ　ｚ　ｖ　、　Ａｋａｄ。

Ｎａｕｋ　）％ニス・ニス・ニス・アール（ＳＳＳＲ）、セリャ・キミチェスカヤ（５６１，Ｋｈｉｍ、）、１０．２１７３〜６、（１９７１）、ケミカル・アブストラフ７　（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ　）　７６（９）：　４５３３０　Ｌ　Ｋ開示されテイル。

トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｈｉｏ　−ＴＥＰＡ　）　、アジリジルベンゾキノン、マイトマイシンおよび１−（２，３，５− トリベンゾイル−β−１）・リボフラノシル）−４−アジリジル−２−ピリミジノンを包含するアジリジン含有制癌剤の多くの例がある。概論として、ダブりニー・ビー・プラットおよびアール・ダブリュー・ルドン（Ｗ、Ｂ。

Ｐｒａｔｔ　ａｎｄ　ＲｏＷ、　Ｒｕｄｄｏｎ　）、ジー　７”／９　イー−１ −？ンサー・ドラツクズ（Ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇｓ　）　、オックスフォード大学版、ニューヨーク州、１９７９およびニス・ケイ・チャーターら（Ｓ、　Ｋ、Ｃｈａｒｔｅｒ、　ｅｔ　ａｌ）編、リースント・リザルツ・イン・キャンサー・リサーチ（Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅｒｃｈ　）、シュプリンゲルーフエアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　−Ｖｅｒｌａｇ　）、ベルリン、１９７７　を参照。

発明の要約本出願は式１（式中、Ｒ４はクロロ、ブロモ、アジリジルまたは２−（１−アジリジル）エチルアミノであってｋ　およびＲ６は以下で定義するのと同じ）で表わされる４−置換−５−置換／非置換−６−アリール−ピリミジン化合物、および動物またはヒトを宿主とする腫瘍病を治療するその用途に関する。

発明の詳細な説明式ＩＡで表わされる４−アジリジル−６−アリール−ピリミジン化合物および式１Ｂで表わされるＮ′−〔２−（１−アジリジル）エチル〕−６−アリール−２゜４−ピリミジンジアミン化合物を包含する、式■で表わされる４−置換−６− アリール−ピリミジン化合物〔式中、Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモマタはヨードであっでに６は［ａｌフェニル。

（ｂ）基Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、ｘ３またはＸ４のうち１つが水素でなく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形も含め、炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形も含め、炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形も含め、炭素原子１〜３個のジアルキルアミノである弐Ａのモノ置換フェニル、および（ｃ）　Ｘ、　Ｘ　１、Ｘ２、Ｘ３オヨびＸ４ノウチノイスレカの２つが水素でなく、同一または異なるものであってフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形も含め、炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形も含め、炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体も含め、炭素原子１〜３個のジアルキルアミノである式Ａのジ置換フェニルから成る群から選択された基である〕はチャートＡに示した方法によって６−アリール−ピリミジノール化合物から調製される。

しかしながら、該６−アリール−ピリミジノール化合物は互変異性体であり、従って、インシトシン（式ＩＢ）として構造式を書きおよび／または命名することもでき、例えば、２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−４−ピリミジノールは５−ブロモ−６−フェニル−インシトシンとしで命名することもできる。

式■の６−アリール−ピリミジノール化合物はベルギー特許第８８２３１５号または英国特許第２０４８２５０号に開示される方法によって得られる。

出発の６−アリール−ピリミジノール（式■）を加熱下でオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンと反応させでｚがクロロまたはブロモである式■の化合物を得る。

好ましくは、２がクロロである式■の化合物を非プロトン性塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下でアジリジンと反応させ、００〜５０°　で行なう。

式■の化合物が５位においで非置換の場合、式１Ａまたはよりの化合物は、所望により、よく知られた方法によってハロゲン化できる。調製■または■およびチャートＢ参照。

定義以下の定義および説明は明細書および請求の範囲を含め、本特許出願全体を通じで用いる語句についでのものである。

−すべでの温度は摂氏度単位である。

＋　Ｔｉ、ｃ　は薄層クロマトグラフィーをいう。

−ＴＨＦ　はテトラヒドロフランをいう。

＋ＴＨＰ　はテトラヒドロピラニルをいう。

−ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドをいう。

−５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂはヘキサンの異性体の混合物をいう。

−ＤＭＡはジメチルアセトアミドをいう。

−ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいう。

−ＮＣ５はＮ−クロロスクシンイミドをいう。

−ＴＥＡはトリエチルアミンをいう。

−サリーンは水性飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液をいう。

−ＩＲは赤外吸収分光検査をいう。

＋　ＣＭＲは１３Ｃ磁気共鳴分光検査をいい、化学シフトはＴＭＳ　から低磁場へのｐｐｍ（δ）で示す。

−ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴分光検査をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場へのＰＰｍ（δ）で示す。

−ＴＭＳはトリメチルシリルをいう。

−ＭＳはｍ　／　ｅすなわち質量／単位電荷で示すマススペクトル分析をいう。

一エーテルはジエチルエーテルをいう。

−アルコールはエチルアルコールをいう。

−「医薬上許容される」は組成物、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用性に関し、薬理学−毒物学的見地から患者に対しで許容される、および物理 −化学的見地から医薬製造化学者に対して許容されるそれらの性質および／または物質をいう。

−溶媒対を用いる場合、用いた溶媒の比は容量／容皿（ｖ／ｖ）である。

−「炭素原子１〜５個のアルキル」なる語句を用いる場合、異性体が存在する場合、その語句は異性体も意味しかつ異性体も包含する。

以下の調製例および実施例は式１の化合物および該化合物を調製する方法を単に例示するものであって開示の残余を制限するものではないと理解されるべきである。

実施例１４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン；２−アミノ−４−クロロ− ６−フェニルピリミジンの合成６−フェニルインシトシン１０．０ｇ（５３ミリモル）にオキシ塩化リン８ｏｒｎｌを加える。混合物を加熱還流し、溶液となるまで（約３０分）還流する。次いで、溶液を冷却し、４５℃で真空下にで蒸発乾固する。得られた油を激しく攪拌しながら氷水３００−に注ぎ、残存する油をさらに水Ｚｏｏ−と共に水性混合物中に洗い込む。全水性混合物を濃水酸化アンモニウムで中和してＰＨ８とし、沖過し、次いで洗浄水が中性となるまで固形物を水で十分洗浄する。真空オーブン中で６０℃にで乾燥しで４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン９．２ｇを得る。

実施例２４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン；２−アミノ− ４−（１−アジリジル）−６−フェニルピリミジン４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１０．０ｇ（４８，７ミリモ／ｌ／　）　ＩＩＣ７ジリジン５０．０　ｍ／　（９６５ミリモル）中のトリエチルアミン１０．２５ｒｎ！（７３ミリモル）の溶液を加える。混合物を２０’ で２４時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させで乾固する（ドライアイス／アセトン浴で冷却したトラップ中で留出物を集め、次いで慎重に捨てる）。残渣を最少量のメタノール中に溶解し、酢酸エチル１５００ｒｎ！中に注ぐ。

固形物を沖過し、有機性溶液を真空下で蒸発させて乾固する。残渣を酢酸エチル５０．Ｏｉ中に溶解し、シリカゲル５００ｇの頂部上に置き、酢酸エチルで溶出して５０．０−づつのフラクションを取る。所望するフラクションをプールしく酢酸エチルでのＲＥ値は０．５）、蒸発乾固させ、４−（１−アジリジル）−６ −フェニル−２−ピリミジンアミン２．３ｇを得る。融点１４６〜１４７゜元素分析値Ｃ１□Ｈ１゜Ｈ４として計算値（％）：Ｃ，６７，９０：Ｈ，５，７０：Ｎ、２６．４０実測値（％）　：　Ｃ，６７，７２：　Ｈ，５，８５：　Ｎ　、２６．２９Ｈ″ＮＭＲ（ｄ６　アセトン）：　８．１６−７．９６　７．６３−７．３６゜６．７８．２．２６４−（１−アジリジル）−５−ブロモ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン＝２−アミノ−４−（，１−アジリジル）−５−ブロモ−６−フェニルピリミジン４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１０６１ｒ９（０，５ミリモル）に乾燥したＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｒｄ、続いてＮ−ブロモ−９６時間保持する。混合物を高真空下で蒸発しで乾固させ、９５％エタノール２ｒｎｌを加える。混合物を２０゜で１時間保持し、沖過し、次いで結晶を９５％エタノールで洗浄しで４ −（１−アジリジル）−５−ブロモ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン３０ ■を得る。

融点１６０．５〜１６１゜元素分析値Ｃ１゜Ｈ１□Ｂ　ｒ　Ｎ　４として計算値（Ｘ）　：　Ｃ，４９，５０；　Ｈ，３，８１：　Ｎ、１９．１４　；　Ｂｒ　、２７．４５実測値（％）　：　Ｃ，４９，６０；　Ｈ，４，０８；　Ｎ、１８．９８　：　Ｂｒ　、２７．５３Ｈ’　ＮＭＲ（Ｄ６ＭＳＯ）　：　７．６５−７．３　、６．７０　、２．３５５−フルオロ−６−フェニルインシトシンの合成Ａ、エチルーα−フルオローベンゾイル−アセテートの調製ＮａＨ／油８．８８ｇにジエチルエーテル−洗液Ｚｏ。

−を加え、デカンテーションを２回行う。さらにジエチルエーテル１００−を加える。攪拌しながらエチルフルオロアセテート２０ｇ（１８８ミリモル）を滴下し、滴下が終了したら、反応物を室温で４５分間攪拌する。

一５０°まで冷却し、慎重に温度制御を行いながら塩化ベンゾイル１３．３９ｇ（９５ミリモル）をゆっくり添加する。添加が終了したら、水浴を取り除き１反応混合物をさらに４５分間攪拌する。反応混合物を水冷した氷／硫酸４００．．Ｉｌ中に注ぎ、ジエチルエーテル１００−を加え、有機層を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで２回、水で２回洗浄し、硫酸マグネ′シウム（無水物）上で乾燥する。沖過し、蒸発させ、残渣を３．５　ｍｍＨｇで蒸留してフルオロβ−ケトエステル３．３ｇ（１６％）を得る。３．５　ｍｍＨｇにおける沸点９４〜１００°。

Ｂ１表記の化合物の合成炭酸グアニジン５７５１１ｖ（３，２ミリモル）に無水エタノール４０ｍ１とトルエン２ｒｎｌを加える。加熱還流し、共沸させて溶媒１３ｒｎ！を除去し、冷却し、次いでエチル−α−フルオロ−ベンジル−アセテートｘ、３ｓｇ（４ミリモル）を加える。維続的に攪拌しながら、還流下で１８時間加熱する。

水２５．０−を加え、冷却し、ドライアイス片を加えることによって中和する。

固形物を沖過し、次いで水、続いてジエチルエーテルで十分洗浄する。粗製の表記化合物を９５％エタノールから再結晶して融点２７６〜８°　の２−アミノ− ５−フルオロ−６−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；５−フルオロ−６− フェニルイソシトシン２６０■ヲ得ル。

／寸−ト■ ４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン；２−アミノ −４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニルピリミジンの合成５−フルオロ−６−フエニルイツシトシン２００■にオキシ塩化リン１２ｒｎｌを加える。混合物を加熱還流し、次いで１０分間還流する。次いで溶液を冷却し、真空下で蒸発させで乾固し、氷−水を加え、溶液が塩基性（ｐＨ〜９）にとどまるまで濃水酸化アンモニウムを滴下しで中和し、３０分間攪拌し、固形物を沖過し、水で洗浄し、真空オーブン中で５０℃にて乾燥しｒ４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン５６１ｎｙを得る。

元素分析値Ｃ１ｏＨ７ＣｊＦＮ３　として計算値（％）：　Ｃ，５３，７０；Ｈ，３，１５；Ｎ、１８．７９実測値（％）：　Ｃ，５０，７７：　Ｈ，３，６３：　Ｎ、１８．６８実施例５Ｎ’−（２−（１−アジリジル）エチル〕−５−フルオロ−６−フェニル−２，４−ピリミジンジアミンの合成４−クロロ−５−フルオロ−６−フェニルー２−ピリミジン５０■（０，２２４ミリモル）にアジリジン４゜〇−およびトリエチルアミン１．０１ｒｎｌを加える。反応混合物を室温で４８時間攪拌する。高真空下、２０’で溶液を蒸発させて乾固し、残渣を酢酸エチルの最少量中に溶解し、溶出液として１５％インプロパツール／ＣＨＣｌ３　を用いてシリカゲル２０ｇ上のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ（１５％メタノール／ＣＨＣ／３）でＲｆ値が０．３５の物質を含有するフラクションを集め、蒸発させで乾固し、Ｎ’−（２−（１−アジリジル）エチル〕−５−フルオロ−６−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン１８．０ＩＮｉを得る。

ＧＣ／ＭＳ（２’　−ＬＸ　５ｆ３０　：　１２０’　、２５０’　＠　１５° ／分）２７３　でのｍ／ｅ；Ｍ−５５高分解能マススペクトルＭＷ計算値：　２７３．１３８９実測値：　２７３．１３８５Ｈ′−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ８．５−７゜８ｏおよび７．５０−７．３０：５．７０−５．５０　：　４．７８　：　３．６５　：２．４８　：１．９０− １．７５および１．３０−１．１０実施例６５−ブロモ−４−１０ロー６−フェニル−２−ヒｌＪミジンアミン；２−アミノ −５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルピリミジンの合成４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１．５ｇ（７，３ミリモル）に氷酢酸７５−を加える。この混合物を攪拌しで溶解させ、次いで臭素０．４４ｍ１を加える。反応混合物を室温で２４時間攪拌する。真空下で溶液を蒸発させで乾燥しで５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１．７５ｇを得る。

元素分析値Ｃ１ｏＨ７ＢｒＣｊＮ３　として計算値（Ｘ）　：　Ｃ，４２，２０：　Ｈ，２，４８；　Ｎ、　１４．７７　；Ｂｒ、２８．１０；Ｃ／、１２．４６実測値（％）：　Ｃ，４２，０９：Ｈ，２，５９；Ｎ、１４．６８：Ｂｒ　、　２９．９０　：　Ｃ／　、　１１．０５ＮＭＲＨ’　＝　７．５３４．５−ジクロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの合成４・−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１．５ｇ（７−３ミリモル）に氷酢酸４ｏｒｎ！およびＮ・−クロロスクシンイミド１．０５ｇを加える。

反応物を室温（〜２０℃）で１８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させで乾固し、アセトン中に溶解し、シリカゲル１０．０ｇを加え、混合物を真空下で蒸発させて粉末とする。

該粉末をシリカゲル５０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する。３５％酢酸エチル／ヘキサンでのｒ　Ｌ、　Ｃ０Ｒｆ値が０．７の物質を含有するフラクションを集め、蒸発させて乾固し、アセトン／　Ｓｋｅ口ｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　（１：　１０）から再結晶し、蒸発させで乾燥して４，５−ジクロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン０．９０ｇを得る。

元素分析値Ｃ１ｏＨ７Ｃ１２Ｎ３として計算値（％）　：　Ｃ，５０，０３；　Ｈ，２，９３；　Ｎ、１７．５０　：　Ｃ／、２９．５４実測値（％）　：　Ｃ，５０，１９：　Ｈ，２，９８；　Ｎ、１７．７８；　Ｃｌ、２９．５ＯＮ’− ＮＭＲ：　７．８３−７．３６　；　５．８−５．５５４−クロロ−５−ヨード −６−フェニル−２−ピリミジンアミン：２−アミ／−４−クロロ−５−ヨード −６−フェニルピリミジンの合成５−ヨー　ビー６−フェニルイソシトシン３．１２ｇ（１０ミリモル）にオキシ塩化リン３０−を加える。混合物を加熱して溶解さぜ、室温まで冷却し、真空下、４５℃で蒸発させで乾燥する。得られた油を水２００ｄに加え１、濃水酸化アンモニウムの添加により混合物を中和する。固形物を沖過し、水で洗浄し、真空オーブン中で５０℃にて１．８時間乾燥し、次いでアセトン中に溶解し、沖過し、シリカゲル１０．０ｇを加え、混合物を真空下で蒸発させて粉末とする。該粉末をシリカゲル５０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出しで、アセトン／５ｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ　Ｂ　（１：　１５　）からの晶出後に４−クロロ−５−ヨード−６−フェニル−２−ピリミジンアミン０．６ｇを得る。

元素分析値Ｃ１ｏＨ７ＩＣＩ！Ｎ３として計算値（％）：　Ｃ，３６，２５：　Ｈ，２，ｘ２；Ｎ、１２．６８；Ｃ１、１０，７０；　Ｉ　、　３８．３１実測値（％）：　Ｃ：３６．３８：　Ｈ，２，１７；　Ｎ、１２．９１：Ｃ／、１０．９１：　Ｉ、３８．１１抗白血病活性第工表に示すように、４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン、４−（１−アジリジル）−５−ブロモ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン、Ｎ’−（２−（１−アジリジル）エチル〕−５−フルオロ−６−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン、４−９０ロー５−フルオロ−６−フェニル− ２−ピリミジンアミン、４，５−ジクロロ−６−フェニルーα−ピリミジンアミン、４−クロロ−５−ヨード−６−フェニル−２−ピリミジンアミン、５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミンおよび４−クロロ−６− フェニル−２−ピリミジンアミンはＬ−１２１０マウスのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける白血病細胞の増殖を抑制することが示された。該Ｌ−１２１０の試験管希釈検定はエル・エイチ・ジーら（Ｌ、Ｈ，Ｌｉ。

ｅｔａｌ）、キャンジー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）３９　：　４８１６　（１９７９）による出版物中に詳細に記載されている。１Ｄ５ｏおよびＩＤ９ｏは細胞増殖を各々５０および９０％抑制するのに必要な化合物濃度をいうものとする。

４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンは、また、マウスにおいＵＰ３８８　およびＬ−１２１０白血病に対し７−　ｉｎ　ｖｉｖｏ　で活性を示すが、マウスにおいでＢ−１６黒色腫に対しで１ｎｖｉｖｏ　で活性を示さない。該Ｐ−３８８マウス白血病テストはジー・エル・ネイルら（Ｇ、Ｌ、　Ｎｅ１ｌ　、　ｅｔ　ａｌ　）、キャンジー・トリートメント・レポーツ（ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　）　６３　、１９７１〜１９７８（１９７９）による出版物中に詳細に記載されでいる。異なる投与量スケジュールを用いてｉｎ　ｖｉｖｏでテストした結果を第■表に示す。

本発明の化合物（式１）またはＲ４がクロロまたはブロモであるその薬理学上許容される塩は、医薬担体と合しで、動物またはヒトを宿主とする腫瘍病、例えば急性肺腺癌、神経芽腫、肺の小胞痛、乳癌、リンパ腫、白血病、大腸癌、卵巣癌、膀胱癌などを治療するのに用いることができる。適当な薬理学上許容される酸付加塩としては１例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩。

硝酸塩などがある。これらの塩は塩基化合物と同様の方法で使用できる。

投与する用量は腫瘍病の種類、関係する宿主のタイプ、その年令、健康、体重、現在行なっている治療の種類、もしあれば治療の頻度および治療比に依存する。

例示すると、投与活性成分の用量レベルは静脈内投与または腹腔内投与で１０〜約１００　ｍｙ／に９／日、腹腔内投与または経口投与で１０〜約１０００■／に７／日とすることができる。

ヒトについでは、例示すると、投与活性成分の用量レベルは、経口投与で１０〜約１００　ｏ”／　Ｋｙ／日、または好ましくは静脈内投与で１〜約１００■／　Ｋ？　／日とすることができる。なお前記用量は１日のうちに投与されるべきものである。治療の過程で、該用量を３〜１０日間、１日おきに再投与することができる。一連の治療は例えば４週間ごとの間隔でくり返すことができる。

濃度についで言うと、活性成分は本発明の組成物中に、組成物の約０．１〜約９０％ｗ　／　ｗ、好ましくは組成物の約１〜約２０％Ｗ／　Ｗの濃度で、および非経口用途では組成物の約０．５〜約５０％ｗ／ｖおよび好ましくは約５〜約２０％Ｗ／■の濃度で存在することができる。

本発明の組成物は、好ましくは、活性成分の適当量を含有する錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、座薬、滅菌した非経口用溶液または懸濁液、滅菌した非経口用でない溶液または懸濁液、および経口用溶液または懸濁液などのような単位投与形態でヒトおよび動物への投与用に供される。

経口投与についでは、固体または液体のいずれかの単位投与形態が調製できる。

活性成分を適当な細かいサイズに粉砕し、同様に粉砕した乳糖または澱粉と混合することによって、粉末は非常に簡単に調製される。有利には、甘味剤または砂糖並びにフレーバ・−ゲルを配合する。

カプセルは、前記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチン被覆中に充填することにより製造される。有利には、充填操作に対する補助剤としで、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウｋ　ｆ、にでのような減摩剤を充填操作前に粉末混合物に加える。

ソフトゼラチンカプセルは、活性成分を許容される植物油、軽い液状ワセリンまたは他の不活性油またはトリグリセリドと一緒にしたスラリーの機械によるカプセル化によって調製される。

錠剤は、粉末混合物を調製し、顆粒化しまたはスラグ化し、滑剤を加え、プレスして錠剤とすることによつでつくられる。粉末混合物は、適当に粉砕した活性成分を澱粉、乳糖、カオリン、リン酸二カルシウムなどのような希釈剤またはベースと混合することによって調製される。粉末混合物は、コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液またはアカシア副剤のような結合剤と共に湿潤化し、次いで力をかけてスクリーンを通すことによって顆粒化することができる。

顆粒化の別法としで、粉末混合物はスラグ化、すなわち錠剤機を通して、得られた不完全な成形錠剤を細片（スラグ）に砕くことができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、該スラグは潤滑化されて錠剤成形用ダイスに粘着するのを防止できる。該潤滑化された混合物は、次いで、圧縮されて錠剤きされる。

有利には、該錠剤はシーリングコートまたはセラックの腸溶コートより成る保護コーティング、砂糖およびメチルセルロースのコーティングおよびカルナウバ・ワックスのつやだしコーティングを施すことができる。

シロップ、エリキシル剤および懸濁剤のような経口投与用の流動性単位投与形態は各条さじ分の組成物が投与に対する所定量の活性成分を含有するように調製剤と一緒に水性ビヒクル中に溶解してシロップを形成へすることができる。エリキシル−剤は、フレーバー剤と一緒にした適当なせ味料と共にヒドロアルコール性ビヒクルを用いることによって調製することができる。

懸濁液は、アカシア、トラがカント、メチルセルロースなどの助けをかりて適当なビヒクルと共に不溶性形態に調製することができる。

非経口投与についでは、流動性単位投与形態は、活性成分および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用しで調製することができる。用いる形態および濃度に応じで、該活性成分はビヒクル中に懸濁するかまたは溶解するかいずれかできる。溶液を調製するにおいで、水溶性活性成分は注射用に水中に溶解し、および適当な薬びんまたはアンプルへの充填およびシーリング前に濾過滅菌することができる。

有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のような補助剤をビヒクル中に溶解することができる。非経口用懸濁液は、活性成分をＶ解する代りにビヒクル中に懸濁し、滅菌が濾過によって達成できない以外は実質的に同様の方法で調製される。活性成分は滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含されて活性成分の均一な分散を容易にする。

活性成分は、また、動物の飼料中に混合することができる。活性成分は、都合よくは、食品プレミックスの形態で調製することができる。該食品プレミックスは澱粉、オートミール、小麦粉、炭酸カルシウム、タルク、乾燥魚粉および同様の無毒性で、経口的に許容される医薬希釈剤のような食べることができる医薬希釈剤と共に混合物中に活性成分を含有することができる。調製したプレミックスは、次いで、都合よくは通常の飼料に添加される。

明細書および請求の範囲で用いる「単位投与形態」なる語はヒトおよび動物の患者用の単位投与器として適当な物理的に区分された単位をいうものであり、各単位は計算された、活性物質の所定量を含有しで要求される医薬希釈剤、担体またはビヒクルと合しで所望する治療効果を生みだす。本発明の新規な単位投与形態の明細は、（ａ）活性物質の特異な性質および達成されるべき特定の治療効果、および（ｂ）本明細書中で開示したような、ヒトにおける治療用途用で活性物質を調合する技術に固有な制限によって指示されかつこれらに直接依存し、これらは本発明の特徴である。本発明による適当な単位投与形態の例は、本明細書で記載した如く錠剤、カプセル、トローチ、座薬、粉末パケット、ウェーハー、シャセット（ｃｈａｃｈｅｔ　）　、茶さじ、食さし、滴びん、アンプル、薬用びん、前記のいずれがの分離した複数体、および他の形態である。

用いるべき活性成分は、それ自体当該分野で入手可能でありかつ確立された方法によって調製できる医薬材料を用いて容易に単位投与形態に調製できる。以下の調製例は本発明の単位投与形態の調製を例示するものであり、限定する意図のものではない。

実施例エ　ハードゼラチンカプセル各カプセルが４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１００■を含有する経口用のゼラチンカプセル１００２個を以下の種類および量の成分から調製する。

微粉化した４−（１−アジリジル）　１００　ｇｍ−６−フェニル−２−ピリミジンアミン乳糖　１００ｍｇコーンスターチ　２０ｇｍタルク　２０ｇｍステアリン酸マグネシウム　２ｇｍエア・マイクロナイザーによって細かく分けた４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンを他の細かく粉末化した成分に加え、十分に混合し、次いで常法によりカプセル化する。

前記のカプセルは１日に１〜４回、１または２個のカプセルを経口投与することによって、肺癌の治療に対しで有用である。

前記の方法を用い、前記の１００　ｇｍの代りに４−・（１−アジリジル）−６ −フェニル−２−ピリミジンアミンの５０ｇｍ、２５０ｇｍおよび５００ｇｍで置き換えることによって４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの５０．２５０ｍｇおよびｓｏｏｍｇを含有するカプセルを同様に調製する。

実施例■　ンフトゼラチンカプセル各々がエア・マイクロナイザーによって細かく分けられた４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン２５０ｍｇ　を含有する経口用ワンピース・ソフトゼラチンカプセルを、まずコーン油０．５し、次いで前記の方法でカプセル化することにより調製する。

前記のカプセルは、１日に１〜４回、１または２個のカプセルを経口投与することによって肺癌の治療に対して有用である。

各々カ４−　（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン５００＃ｖを含有する錠剤１０００個を以下の種類および量の成分から調製する。

微粉化した４−（１−アジリジル）　−６−５００ｇｍフェニル−２−ピリミジンアミン乳糖　７５ｇｍコーンスターチ　５０ｇｍステアリン酸マグネシウム　４ｇｍ軽質の液状ワセリン　５ｇｍエア・マイクロナイザーによって細かく分けた４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンを他の成分に加え、次いで十分混合し、スラグ化する。該スラグを力をかけてナンバー１６の篩を通すことによっで細粒化する。

次いで得られた顆粒を圧縮しで、各錠剤が４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２″−ピリミジンアミン５００■を含有するように錠剤化する。

前記の錠剤は１日に１〜４回、１または２個の錠剤を経口投与することによって肺癌の治療に対して有用である。

前記の方法を用い、前記で用いた５　００　ｇｍの代りに４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの２５０■および１００・ｇｍで置き換えることによって４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンを２５０ｍ９および１００　Ｑの量含有する錠剤を同様に調製する。

４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンｓ　ｏ　ｏ　ｍｙを各条さじ（５−）薬量分中に含有する。経口用途用水性懸濁液１０００　ｍｌ　を以下の種類および量の成分から調製する。

微粉化した４−（１−アジリジル）　１００　ｇｍ−６−フェニル−２−ピリミジンアミンクエン酸　２ｇｍ安息香酸　１ｇｍショ糖　７００ｇｍトラガカント　５ｇｍレモン・オイル　２ｇｍ脱イオン水（適＠）　１００ＯＪ該クエン酸、安息呑酸、ショ糖、トラガカントおよびレモン油を十分量の水中に分散させて懸濁液８５０−を作成する。エア・マイクロナイザーによって細がく分けた４−（ニーアジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンを均一に分散するまで攪拌してシロップとする。十分量の水を加えて１０００−作成する。

かくしで調製した組成物は１日３回、茶さじ１杯（１５ｄ）の投与量で白血病を治療するのに有用である。

４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジン３００ｍｇを含有する、非経口注射用の滅菌した水性懸濁液を以下の種類および皿の成分から調製する。

微粉化した４−（１−アジリジル）−６−３００ｇｍフェニル−２−ピリミジンアミンポリソルベート（’Ｐｏ１ｙｓｏｒｂａｔｅ　）　８Ｑ　５００ｇｍメチルパラヘ：／　（Ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｂｅｎ　）　２．５　ｇｍフＯヒ／Ｌ’ハ５　ヘン（Ｐ　ｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎ　）　０．１７　ｇｍ注射用水（適量）　１０００ｇｍ４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン以外の成分を水中に溶解し、該溶液を沖過によって滅菌する。該滅菌溶液に、エア・マイクロナイザーによって細かく分け、滅菌した４−（１−アジリジル）−６−フェニル− ２−ピリミジンアミンを加え、最終の懸濁液を滅菌した薬びんに充填し、該薬びんをシールする。

かく調製した組成物は１日３回、ｌｉ（ＩＭ）の投与量で腺癌を治療するのに対し有用である。

各カプセルが４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１００■を含有する、経口用途用ハードゼラチンカプセル１００２　個を４−（１ −アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミン１００　ｇｍから調製する。

４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンをエア・マイクロナイザーによって細かく分け、常法に従ってカプセル化する。

前記カプセルは１日４回、カプセル１または２回の経口投与により乳房の除に続く転移を予防するかまたは治療するのに有用である。

前記の方法を用い、前記で用いた該１００　ｇｍの代り１ｃ４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンのｓｏｇｍ、２５０ｇｍおよび５００ｇｍで置き換えることによって、４−（１−アジリジル）−６−フェニル−２ −ピリミジンアミンを５０　ｍｇ　。

２５０ｍｇおよび５００ｍｇ　の量含有するカプセルを同様に調製する。

実施例■　□ 前記実施例１〜６すべてを含めた方法により、該実施例の遊離塩基の代りに４− （１−アジリジル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの医薬上許容される酸付加塩の当量量で置き換えた組成物を調製する。

４−（１−アジリジニル）−６−フェニル−ピリミジンアミンの抗菌性スペクトルをｉｎ　ｖｉｔｒｏディスク・プレート・アッセイで測定した。該アッセイの方法は以下のとおりである。

４−（１−アジリジニル）−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの溶液を蒸留水中で１η／ｒｎｌにて調製する。ペーパー・アッセイ・ディスク（１／２インチ）を該溶液中にひたし、接種した寒天トレイ上にスポットする。１８時間のインキュベーション後に該ゾーンを読み取った。それを第■表に掲げる。

加えで、４−シクロ−６−フェニル−２−ピリミジンアミンの抗菌性スペクトルを前記と同一のｉｎ　ｖｉｔｒ。

ディスク・プレート・アッセイで測定し、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　）に対する抑制（２０ｍ　）のゾーンが現われた。テスト生物体に対する他の抗菌性活性は観察されなかった。

かくして、これらの化合物は標孕的な微生物学技術を用いて種々の環境における罹病性微生物の増殖を制御するのにも有用である。かかる環境はこれらの化合物の処方で清潔にすることができる微生物学研究所の研究用ベンチを包含する。

４−（ｌ−アジリジニル）−６−フェニル−２−ピリミジンの処方はストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）によって汚染された食品加工装置および／または器具を清潔にするのに使用できる。式１Ａの他の化合物の処方も同様に使用できると考えられる。

式％式％Ｌ　１２１０ＣＩＣＩＣＩ第　■　表ａｍｙ／Ｋｙ／日、毎日×９、り／Ｌ／　セル（Ｋｌｕｃｅｌ　）懸濁液として腹腔内投与５　対照動物と比較した処理動物の寿命の％増加０　腫瘍接種後第１日と第５日間のｇ／マウスこれらの３つの糸における合成剤についでの有意な活性のＮＣＩ表示の基準は：　Ｐ３３８についでは２０％ＩＬＳ　；　Ｌ１２１０およびＢ１６については２５％ＩＬＳである。

第　■　表米人＝ストレプトマイシン・アッセイ寒天培地（ＢＢＬ）Ｂ＝肉汁寒天培地（ＢＢＬ　）Ｃ＝ペン−アッセイ・シード寒天培地（ＢＢＬ）Ｄ−プレインハートインヒュジョン寒天培地（Ｄｉ　ｆｃｏ）Ｅ−合成培地（ミネラル塩−ＢＢＬ）Ｆ＝ニブレートカウント地（ＤｉｆＣＯ）Ｇ＝ニブレイ地（Ｇｒａｙ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ　）　（７、ｔリカン−タイプ・カルチャー培地＃８５５、アメリカン・タイプ・カルチャー・カタログ・オブ・ストレインズ（１）　（Ａｍ、Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌ　ｃｕｒｅ　Ｃａｔａｌｏｇ　ｏｆＳｔｒａｉｎｓ　（１）　）、（１９８２）　）Ｈ＝　’７　：ｒ−−ド５−　（５ｃｈａｅｄｌｅｒ　）寒天培地（Ｄｉｆｃｏ）国際調査報告ＡＮＮＥＸτＯ゛ムｄＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴ工０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＤ’ ＯＲτ０ＮＵＳ−Ａ−３４１２０９４Ｎｏｎｅ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ４はクロロ、ブロモ、アジリジルまたは２−（１−アジリジル）エチルアミノ；Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード；およびＲ６は（ａ）フエニル（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ（式中、基Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちただ１つが水素以外であつて、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形を含む炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形を含む炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形を含む炭素原子１〜３個のジアルキルアミノを意味する）で示されるモノ置換フエニル、および（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちのいずれかの２つが水素でなく、同一または異なるものであつてフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形を含む炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形を含む炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形を含む炭素原子１〜３個のジアルキルアミノを意味する）で示されるジ置換フエニルから成る群から選択された基を意味する。但し、Ｒ４がクロロであつてＲ６がフエニルの場合、Ｒ５は水素ではない〕で示される化合物、またはＲ４がクロロまたはブロモである場合はその薬理学上許容される酸付加塩。
（２）４−（１−アジリジル）−６−フエニル−２−ピリミジンアミン；４−（１−アジリジル）−５−ブロモ−６−フエニル−２−ピリミジンアミン；Ｎ′− 〔２−（１−アジリジル）エチル〕−５−フルオロ−６−フエニル−２，４−ピリミジンジアミン；または４−クロロ−５−フルオロ−６−フエニル−２−ピリミジンアミンまたはその薬理学上許容される酸付加塩から成る群から選択された前記第（１）項の化合物。
（３）４，５−ジクロロ−６−フエニル−２−ピリミジンアミン、４−クロロ− ５−ヨード−６−フエニル−２−ピリミジンアミン、４−クロロ−５−ブロモ− ６−フエニル−２−ピリミジンアミンまたはその薬理学上許容される酸付加塩から成る群から選択された前記第（１）項の化合物。
（４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ４はクロロ、ブロモ、アジリジルまたは２−（１−アジリジル）エチルアミン；Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード；およびＲ６は（ａ）フエニル、（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ（式中、基Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちただ１つが水素以外であつて、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形も含めた炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形も含めた炭素原子１〜３個のジアルキルアミノを意味する）で示されるモノ置換フエニル、および（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちいずれかの２つが水素でなく、同一または異なるものであつてフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形も含む炭素原子１〜３個のジアルキルアミノを意味する）で示されるジ置換フエニルから成る群から選択された基を意味する〕で示される化合物、またはＲ４がブロモまたはクロロの場合はその薬理学上許容される酸付加塩を、医薬担体と組合せて、その抗腫瘍有効量を投与することを特徴とする動物またはヒトを宿主とする腫瘍病を治療する方法。
（５）該化合物が４−（１−アジリジル）−６−フエニル−２−ピリミジンアミン；４−（１−アジリジル）−５−ブロモ−６−フエニル−２−ピリミジンアミン；Ｎ′−〔２−（１−アジリジル）エチル〕−５−フルオロ−６−フエニル− ２，４−ピリミジンジアミン；または４−クロロ−５−フルオロ−６−フエニル −２−ピリミジンまたはその薬理学上許容される酸付加塩から成る群から選択された前記第（４）項の方法。
（６）該化合物が４，５−ジクロロ−６−フエニル−２−ピリミジンアミン、４ −クロロ−５−ヨード−６−フエニル−２−ピリミジンアミン、４−クロロ−５ −ブロモ−６−フエニル−２−ピリミジンアミンまたはその薬理学上許容される塩から成る群から選択された前記第（４）項の方法。
（７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ４はクロロ、ブロモ、アジリジルまたは２−（１−アジリジル）エチルアミン：Ｒ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード：およびＲ６は（ａ）フエニル、（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ（式中、基Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちただ１つが水素以外であつて、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形も含む炭素原子１〜３個のジアルキルアミノを意味する）で示されるモノ置換フエニル、および（ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちのいずれかの２つが水素でなく、同一または異なるものであつてフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルキル、異性体形も含む炭素原子１〜５個のアルコキシ、ニトロまたは異性体形も含む炭素原子１〜３個のジアルキルアミノを意味する）で示されるジ置換フエニルから成る群から選択された基を意味する〕で示される化合物、またはＲ４がブロモまたはクロロである場合はその薬理学上許容される塩の有効量および医薬担体から成ることを特徴とする、腫瘍病治療用医薬組成物。