CN111039915B - 一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述化合物是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物。本发明的上述化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制Raf激酶活性达到治疗肿瘤的目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种本发明化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。式I的结构为：
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗有药物治疗、手术治疗、放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以肿瘤细胞为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低不良反应率。
Ras/Raf/MAPK信号通路可以促进癌细胞的生存和生长，它是进化保守的丝裂原活化蛋白激酶通路的一种，在促进细胞增殖和抑制凋亡的过程中发挥重要作用，在被生长因子等活化后，ERK可以磷酸化并调节许多底物，例如细胞骨架蛋白，激酶和转录因子等，而这些反应会改变基因的表达和细胞增殖、分化和存活过程。Raf激酶作为Ras下游的关键蛋白之一，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是MARK级联反应的第一个分子，Raf在Ras/Raf/MAPK信号转导通路中扮演重要的角色，它以一种GTP依赖的方式被上游的Ras激活，活化的Raf可以激活下游的MARK激酶(MEK1/2),进而激活MARK(ERK1/2)，构成MARK级联反应，MARK激活后可以入核激活多种转录因子和激酶，进而影响基因的转录，调节细胞的功能。Raf有三种亚型，A-Raf、B-Raf、C-Raf，其中，A-Raf、C-Raf分别需要N-端保守的丝氨酸和酪氨酸磷酸化来激活，但B-Raf的N端丝氨酸能持续磷酸化，因此B-Raf比A-Raf、C-Raf更易被激活。目前已确定的B-Raf被激活的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50-70％，卵巢癌中达到35％，甲状腺癌达41％，因此，B-Raf成为开发抗肿瘤药物理想的靶点。
本发明旨在提高对Raf激酶的抑制作用，从而解决现有抗癌药物的耐药性能，提高靶向作用。
发明内容
本发明的研究者发现结构式I所示的衍生物具有提高免疫系统能力而增强抗肿瘤活性。因此，本发明的目的是为了提供一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。
本发明的目的之一是为了提供具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：
其中，其中，R1代表甲氧基、氰基、氨基羰基、甲基磺酰基氨基、乙酰基氨基；R2代表单取代或多取代的苯环或芳杂环。
所述具有式I结构的化合物可以是但不限于以下式(1)-(35)的化合物：
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，药物组合物包含具有式I结构的化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物、、药用载体、稀释剂。
本发明第三个目的是是通过抑制Raf激酶活性达到治疗肿瘤目的，提供一种具有式I结构的化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为Raf激酶抑制剂用于治疗肿瘤。
所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明第四个目的是提供所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
中间体V的合成：
在缩合剂的作用下，化合物VII与化合物VI发生反应，得到所述中间体V；反应温度为20～100℃；所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚中的至少一种。
中间体IV的合成：
在酸的作用下，所述中间体V发生反应，得到所述中间体IV；反应温度为20～100℃；所述碱包括三氟乙酸和盐酸中的至少一种；反应溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙腈的至少一种。
中间体II的合成：
在碱催化的作用下，所述中间体IV与化合物III发生成脲反应，得到所述中间体II；反应温度为20～100℃；所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；成脲试剂包括N'N-羰基二咪唑、碳酸二甲酯和三光气中的至少一种；反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的至少一种。
化合物I的合成：
所述中间体II发生分子内偶联反应，得到所述化合物I；反应温度为20～120℃；催化剂包括醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物中的至少一种；配体包括三苯基膦和三丁基膦中的至少一种；反应溶剂包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。
定义
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(亦即，共享相邻碳原子对的环)基团。优选地，芳基在环中具有6到12个碳原子。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，NewYork，1992)。因此，本发明亦涵盖具有抑制RAF激酶的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
将化合物1a(23.0g，100.0mmol)、化合物1b(20.9g，100.0mmol)、DMAP(610mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入DCC(24.8g，120.0mmol)，保温反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(200ml)淬灭反应，静置、分层，有机层干燥，浓缩后柱层析分离得到类白色固体38.2g，所述类白色固体为化合物1c，收率90.7％；
第二步：
将化合物1c(38.0g，90.3mmol)溶于二氯甲烷中(250ml),室温下加入三氟乙酸(25ml)，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，静置、分层，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体22.5g，所述淡黄色固体为化合物1d，收率77.7％；
第三步：
将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、化合物1e(1.0g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.6g，所述类白色固体为中间体1f，收率59.0％；
第四步：
将中间体1f(1.6g，3.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)、三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体830mg，所述类白色固体为1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，收率62.0％，ESI(+)m/z＝463.1。
实施例2
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
第一步:
参考实施例1的方法，将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、4-三氟甲基苯胺(805mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.7g；
第二步：
将第一步中得到的固体(1.7g，3.3mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体920mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，两步总收率43.0％，ESI(+)m/z＝429.1。
实施例3
1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(980mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.0g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.0g，3.7mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1120mg，所述类白色固体为1-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率65.8％，ESI(+)m/z＝464.1。
实施例4
1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、3-氟-4-氯苯胺(725mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.9g；
第二步：
将第一步中得到的固体(1.9g，3.8mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1050mg，所述类白色固体为1-(4-氯-3-氟苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率51.0％，ESI(+)m/z＝413.1。
实施例5
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、3-甲氧基-4-氯苯胺(785mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.6g；
第二步：
将第一步中得到的固体(1.6g，3.2mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体890mg，所述类白色固体为1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率43.6％，ESI(+)m/z＝425.1。
实施例6
N-(3-(3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲基)苯基)乙酰胺
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、3-乙酰氨基苯胺(750mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.2g；
第二步：
将上述得到固体(2.2g，4.4mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1080mg，所述类白色固体为N-(3-(3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲基)苯基)乙酰胺，两步总收率51.7％，ESI(+)m/z＝418.1。
实施例7
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、3-甲氧基苯胺(615mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.7g；
第二步：
将第一步中得到的固体(1.7g，3.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体970mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲，两步总收率49.7％，ESI(+)m/z＝391.1。
实施例8
1-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲基
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、2-(4-氨基苯基)丙烷-2-醇(755mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.0g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.0g，4.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)、三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1140mg，两步总收率54.5％，ESI(+)m/z＝419.1。
实施例9
3-(3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲基)苯甲酰胺
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、3-氨基苯甲酰胺(680mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.3g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.3g，4.8mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1070mg，所述类白色固体为3-(3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲基)苯甲酰胺，两步总收率53.1％，ESI(+)m/z＝404.1。
实施例10
1-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、4-氨基-2-甲氧基苯甲腈(680mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.0g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.0g，4.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体990mg，两步总收率47.7％，ESI(+)m/z＝416.1。
实施例11
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-3-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、3-氨基吡啶(470mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小孩，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.8g；
第二步：
将上述得到固体(1.8g，4.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体870mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-3-基)脲，两步总收率48.2％，ESI(+)m/z＝362.1。
实施例12
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、2-氨基吡啶(470mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.1g；
将第一步中得到的固体(2.1g，4.8mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1000mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲，两步总收率55.4％，ESI(+)m/z＝362.1。
实施例13
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、4-氨基吡啶(470mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.2g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.2g，5.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1200mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲，两步总收率66.5％，ESI(+)m/z＝362.1。
实施例14
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、2-甲氧基吡啶-4-胺(620mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.4g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.4g，5.1mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1170mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)脲，两步总收率59.8％，ESI(+)m/z＝392.1。
实施例15
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、2-甲氧基吡啶-5-胺(620mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.2g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.2g，4.7mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1150mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲，两步总收率58.8％，ESI(+)m/z＝392.1。
实施例16
1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-yl)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-胺(685mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.7g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.7g，5.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1320mg，所述类白色固体为1-(苯并[d][1,3]二氧戊烷-5-yl)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率65.3％，ESI(+)m/z＝405.1。
实施例17
1-(1H-吲唑-6-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、1H-吲唑-5-胺(665mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.5g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.5g，5.2mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1250mg，所述类白色固体为1-(1H-吲唑-6-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率62.5％，ESI(+)m/z＝401.1。
实施例18
1-(1H-吲哚-6-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、1H-吲哚-5-胺(660mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.2g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.2g，4.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1170mg，所述类白色固体为1-(1H-吲哚-6-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率58.6％，ESI(+)m/z＝400.1。
实施例19
1-(苯并[d]恶唑-6-yl)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、苯并[d]恶唑-5-胺(670mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.6g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.6g，5.4mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1310mg，所述类白色固体为1-(苯并[d]恶唑-6-yl)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率65.3％，ESI(+)m/z＝402.1。
实施例20
1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、1H-苯并[d]咪唑-5-胺(665mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.4g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.4g，5.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1240mg，所述类白色固体为1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率62.0％，ESI(+)m/z＝401.1。
实施例21
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-胺(970mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.6g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.6g，4.8mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1310mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲，两步总收率56.5％，ESI(+)m/z＝462.1。
实施例22
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑-3-胺(965mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.5g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.5g，4.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1290mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)脲，两步总收率56.1％，ESI(+)m/z＝461.1。
实施例23
1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(755mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.3g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.3g，4.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1310mg，所述类白色固体为1-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)脲，两步总收率62.7％，ESI(+)m/z＝419.1。
实施例24
1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、1H-苯并[d]咪唑-2-胺(665mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.2g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.2g，4.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1140mg，所述类白色固体为1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率57.0％，ESI(+)m/z＝401.1。
实施例25
1-(苯并[d]恶唑-2-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲
第一步：
参考实施例1的方法将化合物1d(1.6g，5.0mmol)、苯并[d]恶唑-2-胺(670mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.6g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.6g，5.4mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1270mg，所述类白色固体为1-(苯并[d]恶唑-2-基)-3-(9-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)脲，两步总收率63.3％，ESI(+)m/z＝402.1。
实施例26
N-(2-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)乙酰胺
第一步：
将化合物26a(25.8g，100.0mmol)、化合物1b(20.9g，100.0mmol)、DMAP(610mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入DCC(24.8g，120.0mmol)，保温反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(200ml)淬灭反应，静置、分层，有机层干燥，浓缩后柱层析分离得到类白色固体36.4g，所述类白色固体为化合物26b，收率81.1％；
第二步：
将化合物26b(36.0g，80.4mmol)溶于二氯甲烷中(250ml),室温下加入三氟乙酸(25ml)，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，静置、分层，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体23.2g，所述淡黄色为化合物26c，收率82.9％；
第三步：
将化合物26c(1.7g，5.0mmol)、化合物1e(1.0g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.2g，所述类白色固体为中间体26d，收率77.3％；
第四步：
将中间体26d(2.2g，3.9mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体910mg，所述类白色固体为N-(2-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)乙酰胺，收率48.2％，ESI(+)m/z＝490.1。
实施例27
N-(6-氧代-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲)-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺
第一步：
参考实施例26的方法，将化合物26c(1.7g，5.0mmol)、4-三氟甲基苯胺(805g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.9g；
第二步：
将第一步中得到的的固体(1.9g，3.6mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体930mg，所述类白色固体为N-(6-氧代-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲)-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺，两步收率40.9％，ESI(+)m/z＝456.1。
实施例28
N-(2-(3-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲)-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺
第一步：
参考实施例26的方法，将化合物26c(1.7g，5.0mmol)、5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(980g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.3g；
第二步：
将第一步中得到的固体(2.3g，4.0mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1110mg，所述类白色固体为N-(2-(3-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲)-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺，两步收率45.3％，ESI(+)m/z＝491.1。
实施例29
N-(2-(3-(4-氯-3-氟苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺
第一步：
参考实施例26的方法，将化合物26c(1.7g，5.0mmol)、3-氟-4-氯苯胺(725g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.0g；
第二步:
将上述得到的固体(2.0g，3.9mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体980mg，所述类白色固体为N-(2-(3-(4-氯-3-氟苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺，两步收率44.5％，ESI(+)m/z＝440.1。
实施例30
N-(2-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺
第一步：
参考实施例1的方法，将化合物26c(1.7g，5.0mmol)、3-甲氧基-4-氯苯胺(785g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.5g；
第二步：
将第一步中年得到的固体(2.5g，4.7mmol)、醋酸钯(112mg，0.5mmol)、醋酸钾(490mg，5.0mmol)醋酸钾(490mg，5.0mmol)三苯基膦(393mg，1.5mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1090mg，所述类白色固体为N-(2-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-基)乙酰胺，两步收率48.3％，ESI(+)m/z＝452.1。
实施例31
2-(3-(3-乙酰氨基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺
第一步：
将化合物31a(24.3g，100.0mmol)、化合物1b(20.9g，100.0mmol)、DMAP(610mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入DCC(24.8g，120.0mmol)，保温反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(200ml)淬灭反应，静置、分层，有机层干燥，浓缩后柱层析分离得到类白色固体34.3g，所述类白色固体为化合物31b，收率79.0％；
第二步：
将化合物31b(34.0g，78.3mmol)溶于二氯甲烷中(250ml),室温下加入三氟乙酸(25ml)，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，静置、分层，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体24.1g，所述淡黄色固体为化合物31c，收率91.7％。
第三步：
将化合物31c(1.7g，5.0mmol)、化合物31d(1.0g，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.4g，所述类白色固体为中间体31e；
第四步：
将中间体31e(2.4g，4.7mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1310mg，所述类白色固体为2-(3-(3-乙酰氨基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺，收率64.7％，ESI(+)m/z＝431.1。
实施例32
2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺
第一步：
参考实施例31的方法，将化合物31c(1.7g，5.0mmol)、4-甲氧基苯胺(615mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.5g；
第二步：将上述类白色固体(2.5g，5.2mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体890mg，所述类白色固体为2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺，两步总收率44.1％，ESI(+)m/z＝404.1。
实施例33
2-(3-(4-(2-羟基丙基-2-基)苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺
第一步:
参考实施例31的方法，将化合物31c(1.7g，5.0mmol)、2-(4-氨基苯基)丙烷-2-醇(755mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.1g；
第二步：
将上述类白色固体(2.1g，4.1mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1230mg，所述类白色固体为2-(3-(4-(2-羟基丙基-2-基)苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺，两步总收率57.1％，ESI(+)m/z＝432.1。
实施例34
2-(3-(3-氨基羰基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺
第一步：
参考实施例31的方法，将化合物31c(1.7g，5.0mmol)、3-氨基苯甲酰胺(680mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.0g；
第二步：
将上述类白色固体(2.0g，4.0mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1170mg，所述类白色固体为2-(3-(3-氨基羰基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺，两步总收率56.3％，ESI(+)m/z＝417.1。
实施例35
2-(3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺
第一步：
参考实施例31的方法，将化合物31c(1.7g，5.0mmol)、4-氨基-2-甲氧基苯甲腈(740mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.9g；
第二步：
将类白色固体(1.9g，3.7mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1030mg，所述类白色固体为2-(3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)脲基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-9-甲酰胺，两步总收率48.1％，ESI(+)m/z＝429.1。
实施例36
1-(9-氰基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-3-基)脲
第一步：
将化合物36a(22.5g，100.0mmol)、化合物1b(20.9g，100.0mmol)、DMAP(610mg，5.0mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，室温下加入DCC(24.8g，120.0mmol)，保温反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(200ml)淬灭反应，静置、分层，有机层干燥，浓缩后柱层析分离得到类白色固体32.9g，所述类白色固体为化合物36b，收率79.1％；
第二步：
将化合物36b(32.5g，78.1mmol)溶于二氯甲烷中(250ml),室温下加入三氟乙酸(25ml)，室温搅拌反应2小时，TLC检测反应，反应完毕后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，静置、分层，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体22.6g，所述淡黄色固体为化合物36c，收率91.9％；
第三步：
将化合物36c(1.7g，5.0mmol)、化合物36d(470mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体1.9g，所述类白色固体为中间体36e；
第四步：
将中间体36e(1.9g，4.4mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1090mg，所述类白色固体为1-(9-氰基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-3-基)脲，收率69.6％，ESI(+)m/z＝357.1。
实施例37
1-(9-氰基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲
第一步：
参考实施例36的方法将化合物36c(1.7g，5.0mmol)、2-氨基吡啶(470mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.1g，所述类白色固体为中间体36e；
第二步：
将中间体36e(2.1g，4.8mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1020mg，所述类白色固体为1-(9-氰基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲，两步收率57.3％，ESI(+)m/z＝357.1。
实施例38
1-(9-氰基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲
第一步：
参考实施例36的方法将化合物36c(1.7g，5.0mmol)、4-氨基吡啶(470mg，5.0mmol)、三光气(593mg，68.5mmol)溶于二氯甲烷(1000ml)中，室温下滴加三乙胺(606mg，6.0mmol)，滴加完毕室温反应3小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，静置，分层，有机层干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体2.0g，所述类白色固体为中间体36e；
第二步：
将中间体36e(2.0g，4.6mmol)、醋酸钯(67mg，0.3mmol)、三苯基膦(314mg，1.2mmol)溶于DMF(50ml)中，升温至回流反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭反应，有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1140mg，所述类白色固体为1-(9-氰基-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-2-基)-3-(吡啶-4-基)脲，两步收率64.0％，ESI(+)m/z＝357.1。
实施例39
生物学评价
Raf活性测试
实验方法：
往离心管中加入20μL Magnesium/ATP Cocktail和1μL B-Raf，然后加入待筛选化合物2μL；加入0.84μl MEK1，再加入14.6μL assay稀释缓冲液；离心后，在30℃摇床上摇动30分钟，再加入40μL样品缓冲液，沸水煮5分钟；每孔10μL，SDS-PAGE电泳，转模，蒸馏水洗膜2次；含5％脱脂奶粉的TBST封闭，室温下于摇床摇动30分钟，孵-抗Anti-phospho-MEK1/MEK2，4℃过夜，三蒸孵Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG二抗，蒸馏水洗膜2次；用含有0.05％Tween-20的TBS缓冲液洗膜约5分钟，蒸馏水洗膜4-5次，通过化学发光检测，计算得到IC50。
A＜100nM，100nM≤B≤1000nM，1000nM＜C
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一类具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自具有如下化合物结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
中间体V的合成：
在缩合剂的作用下，化合物VII与化合物VI发生反应，得到所述中间体V；
中间体IV的合成：
在酸的作用下，所述中间体V发生反应，得到所述中间体IV；
中间体II的合成：
在碱催化的作用下，所述中间体IV与化合物III发生成脲反应，得到所述中间体II；
化合物I的合成：
所述中间体II发生分子内偶联反应，得到所述化合物I。
3.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体V的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺和双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；
和/或，碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚中的至少一种。
4.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述碱包括三氟乙酸和盐酸中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙腈的至少一种。
5.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉和4-二甲氨基吡啶中的至少一种；
和/或，成脲试剂包括N'N-羰基二咪唑、碳酸二甲酯和三光气中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的至少一种。
6.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～120℃；
和/或，催化剂包括醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物中的至少一种；
和/或，配体包括三苯基膦和三丁基膦中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、药用载体、稀释剂。
8.根据权利要求1的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为Raf激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
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