KR101778938B1 - 신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101778938B1 KR101778938B1 KR1020160075019A KR20160075019A KR101778938B1 KR 101778938 B1 KR101778938 B1 KR 101778938B1 KR 1020160075019 A KR1020160075019 A KR 1020160075019A KR 20160075019 A KR20160075019 A KR 20160075019A KR 101778938 B1 KR101778938 B1 KR 101778938B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- quinolin
- oxy
- cancer
- methylpicolinamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 암세포에 대한 우수한 항 증식 효능을 나타내는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 또는 치료용 의약 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 우수한 암세포 억제 활성과 단백질 키나아제 및 돌연변이 키나아제의 억제 활성을 나타내고 있으므로, 부작용이 적은 새로운 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물, 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화 반응을 촉매하는 효소이다. 이러한 단백질 키나아제는 유전자 발현과 세포의 대사, 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장인자 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다.
인간 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 2% 정도이며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 또한, 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90종 이상은 타이로신 키나아제이며, 타이로신 키나아제는 다시 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 비정상적으로 조절되는 대표적인 단백질 키나아제로는 Raf, EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN, FMS, TIE2, RET, AKT, MAP, FAK, DDR, FLT3, 그리고 FES 등이 있다. 특히 수용체 타이로신 키나아제는 세포 성장에 대한 외부 신호와 내부 반응에 대한 신호전달 경로에 주로 관여하므로, 이를 억제하여 암세포 성장의 억제 및 사멸도 일으킬 수 있다.
이와 같은 특징으로 키나아제의 활성 억제는 항암제 개발을 위한 주요 타겟으로 주목받고 있으며, 다양한 키나아제를 표적으로 저분자 유기화합물의 개발 연구가 활발히 진행되었다.
키나아제 억제제로는 Raf, VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B 및 FLT-3 저해제인 넥사바 (Nexavar™: sorafenib, bayer), BRAF 저해제인 젤보라프 (Zelboraf™: vemurafenib, Roche), Bcr-Abl 및 PDGFR 타이로신 키나아제 저해제인 글리벡 (Gleevec™: imatinib, Novartis), Her-2 항체인 허셉틴 (Herceptin™: trastuzumab, Genentech), EGFR 항체인 어비툭스 (Erbitux™: cetuximab, Imclone), EGFR 저해제인 이레사 (Iressa™: gefitinib, AstraZeneca), EGFR 저해제인 타세바 (Tarceva™: erlotinib, Genentech/ Roche), 그리고 KDR 저해제인 수텐트 (Sutent™: sunitinib, Pfizer) 등이 있다. 이들은 백혈병, 유방암, 비소세포성 폐암, 간암, 악성 흑색종, 대장암 등의 항암치료제로 FDA 승인을 받아 탁월한 치료효능으로 1차 표준요법으로 널리 사용되고 있다. 이외에도, 여러 화합물들이 임상 실험 중에 있다.
Raf 키나아제는 핵인자-kB (NF-kB) 신호 전달 체계에도 관여하는데, 이는 면역반응, 염증에 중요한 역할을 한다. 즉 Raf는 비활성화된 IkB 단백질을 인산화시키고, NFkB 단백질을 핵 내로 위치변경을 유도해서 궁극적으로 세포사멸을 억제하는 전사인자를 촉진한다.
Raf 단백질은 A-Raf, B-Raf, C-Raf/Raf-1의 세 가지 아류형이 존재하며, 이들은 각기 발현되는 조직이 다르다. C-Raf는 거의 모든 조직에서 발현되는데 반하여, A-Raf는 주로 비뇨생식기 조직 (신장, 자궁, 전립선)에서 발현되고, B-Raf는 신경, 비장, 조혈 조직에서 주로 발현된다.
B-Raf의 돌연변이는 인간 암 전체의 약 7% 정도로 연관이 있다. B-Raf의 돌연변이종으로서 약 40개가 보고되어 있는데, 그 중에서 엑손 15번에 위치한 발린600번이 글루타민산으로 점돌연변이된 B-Raf-V600E 돌연변이종의 발생 빈도가 현저하게 높다. B-Raf-V600E 돌연변이종은 흑색종, 소돌기성 갑상선암 (papillary thyroid cancer), 결장암, 자궁암, 유방암 유발과 밀접한 연관이 있다. 이와 같은 점돌연변이를 가진 세포는 이들 약물에 의해 더 이상 세포증식이 조절되지 않으며, 용량을 증가시켜도 치료효과가 전혀 개선되지 않는 것으로 알려져 있다.
한편 종양유전적인 돌연변이종의 발현 없이, C-Raf의 과활성화는 신장암 (renal cell carcinoma) 및 간암 (HCC)에서 발견된다.
Bayer와 Onyx 회사가 공동으로 개발한 소라페닙(Sorafenib) (BAY 43-9006, 상표명 Nexavar)은 C-Raf와 야생형 혹은 돌연변이종 B-Raf 모두를 강하게 억제한다. 또한, 소라페닙(Sorafenib)은 진행성 신장암 (advanced renal cell carcinoma), 간세포암 (HCC, Hepatocellular Carcinoma), 갑상선암, 호르몬 난치성 전립선암, 유방암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다. 하지만, 소라페닙은 손발의 피부가 벗겨지고 홍진, 부종 증상의 손발증후군 (hand-foot syndrome)과 같은 부작용이 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이 암세포의 억제 효력 증대, 부작용의 감소, 그리고 내성을 치료할 수 있는 2세대 항암제가 개발되고 있지만, 돌연변이종을 저해하는 능력은 매우 미약한 것으로 밝혀지고 있어, 이의 약물 개발에 대한 연구가 더욱 활발하게 진행되고 있다. 따라서, 약물의 부작용 및 내성을 방지하거나 치료할 수 있는 새로운 차세대 항암제 개발이 필요한 시점이다.
본 발명의 목적은 퀴놀린 모핵의 C2 위치 및 C5 위치에 동시에 치환체를 갖는 신규의 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 신규의 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
R1은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기; 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로아릴기; 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클릴기이고,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
또한, 상기한 과제 해결을 위하여 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 상기한 과제 해결을 위하여 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 B-RAFV600E와 C-RAF 단백질 키나아제에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서의 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환은 예를 들면 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생식기관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 및 화농성 육아종 등의 암 질환이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 명세서에서의 '할로겐원자' 또는 '할로'는 구체적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 6개의 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 '포화 알킬 (saturated alkyl)' 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 '불포화 알킬 (unsaturated alkyl)' 일 수 있다. '알케닐 (alkenyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, '알키닐 (alkynyl)'은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 상기 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다. 직쇄형 및 분지형 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, 노말프로필, 아이소프로필, 노말부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸 이성체, 헥실 이성체가 포함될 수 있다. 고리형 알킬은 구체적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실이 포함될 수 있다.
본 명세서에서의 '할로알킬'은 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 알킬기를 의미한다. 상기 할로알킬은 구체적으로 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-다이클로로에틸 등이 포함될 수 있다.
본 명세서에서의 '아릴'은 탄소수 6 내지 10개의 방향족 탄화수소 라디칼이거나, 또는 방향족 탄화수소 고리에 사이클로알킬 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이 축합된 방향족 탄화수소를 의미한다. 상기 아릴은 구체적으로 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
본 명세서에서의 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴은 구체적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 인돌일, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아이속사졸릴, 옥사졸일, 싸이아졸릴, 피롤릴 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서의 '헤테로사이클'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 비 방향족 사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클은 구체적으로 피롤리디닐, 퓨라닐, 몰폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 이때 치환기는 할로겐원자, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개일 수 있다.
본 발명의 일예는 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
R1은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기; 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로아릴기; 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클릴기이고,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 의하면, 상기 화학식 1에서
상기 X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
상기 R1은 페닐기 및 나프탈레닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기이고,
상기 아릴기는 할로겐원자; C1-C6 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 페닐기; 페녹시기; 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5각 내지 6각의 헤테로싸이클릴기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 일 구현예에 의하면, 상기 화학식 1에서
상기 X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
상기 R1은 피리디닐기 및 퀴놀리닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고,
상기 헤테로아릴기는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 일 구현예에 의하면, 상기 화학식 1에서
상기 X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
상기 R1은 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신닐기일 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물일 수 있다.
[화학식 1a]
상기 화학식 1a에서,
R1은 할로겐원자 및 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기; 1 내지 3개의 할로겐원자에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 1 내지 3개의 할로겐원자에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 퀴놀리닐기; 또는 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신닐기이다.
또한, 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1b로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물일 수 있다.
[화학식 1b]
상기 화학식 1b에서,
R1은 할로겐원자 및 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기; 또는 할로겐원자 및 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 나프탈레닐기이다.
또한, 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1c로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물일 수 있다.
[화학식 1c]
상기 화학식 1c에서,
R1은 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기, 페닐기, 페녹시기 및 몰포리노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기이다.
또한, 본 발명의 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다.
4-((2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 1);
4-((2-(3,5-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 2);
4-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 3);
4-((2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 4);
6-클로로-N-(5-((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)옥시)퀴놀린-2-일)피콜린아마이드 (화합물번호 5);
N-(5-((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)옥시)퀴놀린-2-일)퀴놀린-6-카복스아마이드 (화합물번호 6);
4-((2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카복스아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 7);
4-((2-(3-(2,4-다이클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 8);
4-((2-(3-(2,4-다이플루오로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 9);
4-((2-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 10);
4-((2-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 11);
4-((2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 12);
4-((2-(3-(3,4-다이클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 13);
4-((2-(3-(4-클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 14);
4-((2-(3-(4-브로모페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 15);
4-((2-(3-(4-플루오로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 16);
N-메틸-4-((2-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 17);
N-메틸-4-((2-(3-(나프탈인-1-일)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 18);
4-((2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 19);
N-메틸-4-((2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 20);
4-((2-((3-클로로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 21);
4-((2-((3-(tert-부틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 22);
4-((2-((4-이소프로필페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 23);
4-((2-((4-에틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 24);
N-메틸-4-((2-((4-페녹시페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 25);
4-((2-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 26);
N-메틸-4-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 27);
4-((2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 28);
4-((2-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 29);
4-((2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 30);
4-((2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 31);
4-((2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 32);
4-((2-((3,4-다이메틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 33);
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 산은 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물의 수화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물은 단백질 키나아제에 대한 저해 활성을 가지고 있으므로, 다양한 암 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 활성성분으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 각종 암의 예방 및 치료제를 제공한다.
본 발명에서의 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 질환으로서, 구체적으로는 ABL, ABLT315I, B-RAF, C-RAF, FLT1/VEGFR1, KDR/BEGFR2, LCK, 및 LYN 으로부터 선택된 하나 이상의 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 질환일 수 있다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서 '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 그리고 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생식기관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 및 화농성 육아종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 활성성분으로서 포함하며, 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 상기 활성성분은 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 활성성분으로서 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec™, imatinib), 수텐트 (Sutent™, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin™, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade™, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar™, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의"치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미한다. 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 구체적으로 치료학적 유효량은 1일 투여량을 기준으로 할 때, 0.001 내지 100 ㎎/㎏-체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏-체중의 양일 수 있으며, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물의 제조방법은 X가 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH-일 때로 구분하여 나뉘어질 수 있다.
하기 반응식 1은, 상기 화학식 1의 퀴놀린 화합물에 있어서 X가 -NHC(O)-인 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1의 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 카르복시산 화합물을 반응시켜 아마이드 결합을 형성함으로써, 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 결합반응은 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등의 반응용매 하에서, 첨가제 존재하에서 또는 첨가제가 존재하지 않는 조건에서 수행할 수 있다. 이때, 첨가제로는 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 또는 Cs2CO3, K2CO3, NaHCO3와 같은 알칼리금속 탄산염의 무기염기가 사용될 수 있다. 또는 결합반응을 촉진시키기 위하여 첨가제로서 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (EDC), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등의 촉매를 사용할 수 있다. 또한 상기 결합반응은 -78℃ 내지 100℃에서 1시간 내지 200시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
하기 반응식 2는, 상기 화학식 1의 퀴놀린 화합물에 있어서 X가 -NHC(O)NH-인 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 2의 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 이소시아네이트 화합물을 반응시켜 우레아 결합을 형성함으로써, 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 결합반응은 다이클로로메탄, 클로로포름 등의 반응용매 하에서, -20℃ 내지 40℃ 온도에서 교반하여 줌으로써 수행할 수 있다.
하기 반응식 3은, 상기 화학식 1의 퀴놀린 화합물에 있어서 X가 -NH-인 화합물의 제조방법에 대한 일례이다.
[반응식 3]
(상기 반응식 3에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 3의 제조방법에 의하면, 상기 화학식 5로 표시되는 2-아미노퀴놀린-5-올 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 3에 따른 반응은 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 등의 반응용매 하에서, 첨가제 존재하에서 또는 첨가제가 존재하지 않는 조건에서 수행할 수 있다. 이때, 첨가제로는 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 또는 Cs2CO3, K2CO3, NaHCO3와 같은 알칼리금속 탄산염의 무기염기가 사용될 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 150℃에서 1시간 내지 200시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1과 반응식 2에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물은 5-니트로퀴놀린 화합물을 출발물질로 사용하여 하기 반응식 4에 예시된 합성방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 4]
또한, 상기 반응식 3에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 5로 표시되는 2-아미노퀴놀린-5-올 화합물은 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 화합물을 출발물질로 사용하여 하기 반응식 5에 예시된 합성방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 5]
(상기 반응식 5에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다)
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 4-((2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 1)의 제조
단계 (1) 5-아미노퀴놀린의 제조
아르곤 대기 하에서 5-나이트로퀴놀린 (20.0 g, 114.8 mmol)을 에탄올 (400 mL) 용매에 녹인 후 틴 클로로 디하이드레이트 (SnCl2 2H2O; 145.6 g, 678.0 mmol)를 넣었다. 1시간 동안 60 ℃ 에서 환류 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (0.3 g, 7.7 mmol)을 반응 용액에 넣은 후, 30분 동안 환류 교반하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 후, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물 (300 mL)에 녹였으며, 혼합액을 40%의 수산화나트륨 용액 (79 mL)에 넣은 후 에틸 아세테이트 (5 X 400 mL)로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물 (16.0 g, 96% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.89 (br. s, 2H).
단계 (2) 5-하이드록시퀴놀린의 제조
아르곤 대기 하에서 5-아미노퀴놀린 (15.0 g, 104.0 mmol)를 아세트산/물/황산 (8:1:1, v/v/v, 130 mL) 용매에 녹인 후, 0 ℃에서 물 (15 mL)에 녹아있는 아질산 나트륨 (8.6 g, 124.8 mmol) 용액을 넣었다. 반응 혼합액을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 10%의 황산 용액 (780 mL)을 끓여 반응 용액에 천천히 넣은 후, 5시간 동안 환류 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 (250 mL)을 넣은 후, 에틸 아세테이트 (10 X 400 mL)로 추출하였다. 유기 용매 층은 염화나트륨 포화 용액 (100 mL)으로 세척한 후에 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (8.5 g, 56% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (brs, 1H), 8.86-8.85 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52-8.50 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 (3) 5-메톡시퀴놀린의 제조
아르곤 대기 하에서 5-하이드록시퀴놀린 (4.0 g, 27.6 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (60 mL) 용매에 녹인 후 0 ℃에서 수소화 나트륨 (1.3 g, 33.1 mmol)을 천천히 넣었다. 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (4.7 g, 33.1 mmol)을 천천히 반응 용액에 넣은 후, 상온에서 30분 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 물 (300 mL)에 넣은 후, 다이에틸 에테르 (6 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (600 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물 (4.0 g, 92% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.17, 150.66, 148.70, 130.81, 129.37, 121.58, 120.85, 120.19, 104.22, 55.76.
단계 (4) 5-메톡시퀴놀린-N-옥사이드의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (3)에서 제조한 5-메톡시퀴놀린 (4.0 g, 25.3 mmol)을 다이클로로메탄 (40 mL) 용매에 녹인 후, 0 ℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (6.6 g, 38.0 mmol)을 반응물에 가한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 물 (100 mL)에 넣은 후, 탄산나트륨 포화용액 (60 mL)으로 pH가 10이 되도록 하였다. 반응 혼합액을 다이클로로메탄 (3 X 150 mL)으로 추출하고, 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물 (4.1 g, 92% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (dd, J = 6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.60, 142.14, 136.48, 130.89, 123.31, 121.92, 119.74, 111.40, 106.59, 56.12;
LC/MS (ESI+) m/z = 175 (M+).
단계 (5) 5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (4)에서 제조한 5-메톡시퀴놀린-N-옥사이드 (4.1 g, 23.3 mmol)를 10% 탄산칼륨 용액 (60 mL)과 다이클로로메탄 (60 mL) 용매에 녹인 후, p-염화톨루엔술포닐 (5.6 g, 29.1 mmol)을 천천히 넣었다. 상온에서 18시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2)로 확인하였다. 반응 혼합액에 다이에틸 에테르를 넣은 후, 형성된 침전물을 다이에틸 에테르로 세척한 후 오븐 (65 ℃)에 2시간 동안 건조시켜 목적 화합물 (2.7 g, 65% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.15 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.61, 156.09, 139.72, 135.74, 131.40, 119.67, 110.91, 108.66, 102.78, 55.73.
단계 (6) 2-클로로-5-메톡시퀴놀린의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (5)에서 제조한 5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (2.7 g, 15.2 mmol)에 옥시염화인 (25.0 mL, 268.0 mmol)을 넣은 후 1시간 동안 환류 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 얼음물 (300 mL)에 넣은 후, 암모니아수 (65 mL)로 중화시킨 후, 다이클로로메탄 (3 X 150 mL)으로 추출하였다. 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (450 mL)으로 다시 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물 (2.5 g, 86% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 10.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.17, 151.03, 148.61, 133.97, 130.80, 121.07, 120.37, 119.20, 104.81, 55.77.
단계 (7) 5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
밀폐 관에 상기 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (1.0 g, 5.2 mmol), 아세트아마이드 (6.1 g, 103.3 mnol), 그리고 탄산칼륨 (3.6 g, 25.9 mmol)을 넣고 200 ℃에서 15시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 후, 물 (15 mL)에 넣었으며, 에틸 아세테이트 (3 X 35 mL)로 추출하였다. 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (110 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (420 mg, 47% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (br. s, 2H), 3.96 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.30, 155.55, 147.88, 133.10, 130.04, 117.85, 115.11, 110.52, 101.73, 55.59.
단계 (8) 5-하이드록시퀴놀린-2-아민의 제조
방법 1
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (7)에서 제조한 5-메톡시퀴놀린-2-아민 (1.0 g, 5.7 mmol)을 48% 브롬화 수소 용액 (45 mL)에 녹인 후, 8시간 동안 환류 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 후, 물 (150 mL)에 넣은 후, 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)으로 중화시켰으며, 에틸 아세테이트 (5 X 100 mL)로 추출하였다. 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (500 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물 (806 mg, 88% 수율)을 얻었다.
방법 2
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (7)에서 제조한 5-메톡시퀴놀린-2-아민 (160 mg, 0.9 mmol)을 다이클로로메탄 (5 mL) 용매에 녹인 후, 0 ℃에서 다이클로로메탄에 녹아 있는 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (7.1 mL, 6.8 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 18시간 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 물 (100 mL)에 넣은 후, 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰으며, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (200 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하여 목적 화합물 (73 mg, 51% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.40 (br. s + d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.31 (br. s, 2H);
13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6 ) δ 158.36, 154.09, 148.55, 133.01, 130.05, 115.81, 114.51, 110.65, 105.67.
단계 (9) 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (8)에서 제조한 5-하이드록시퀴놀린-2-아민 (1.0 g, 6.3 mmol)을 다이메틸 술폭사이드 (25 mL) 용매에 녹인 후, 탄산 세슘 (5.1 g, 15.6 mmol)과 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (1.1 g, 6.3 mmol)을 넣었다. 반응 용액을 상온에서 15분 동안 교반한 후, 135 ℃에서 5시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 다음, 물 (150 mL)에 넣은 후 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (200 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:3, 에틸 아세테이트 100%)로 분리 정제하여 목적 화합물 (1.4 g, 74% 수율)을 얻었다.
mp 189-191 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (br. s, 1H, exchangeable with D2O), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94 (br. s, 2H, exchangeable with D2O), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.61, 164.49, 162.33, 157.43, 152.52, 149.84, 149.47, 131.91, 129.68, 124.03, 117.15, 113.75, 113.53, 112.15, 110.46, 26.13.
단계 (10) 4-((2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol)과 2,4-다이클로로벤조산 (39 mg, 0.2 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (1 mL) 용매에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 0.3 mmol)을 넣었다. 반응 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 물 (30 mL)에 넣은 후, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (60 mL)으로 다시 세척한 후 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 100%, 다이클로로메탄: 메탄올 = 32:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (48 mg, 60% 수율)을 얻었다.
mp 239-241 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.58 (s, 1H), 8.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 5.6 Hz, 0.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.20, 166.00, 164.13, 153.13, 152.46, 151.14, 149.26, 148.22, 135.60, 135.53, 132.96, 131.99, 131.73, 130.94, 129.57, 127.80, 125.73, 119.88, 116.83, 115.82, 114.67, 109.55, 26.47.
실시예 2. 4-((2-(3,5-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 2)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (10)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 3,5-다이클로로벤조산 (39 mg, 0.2 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.5 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 0.3 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (19 mg, 23% 수율)을 얻었다.
mp 273-275 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (br. s, 1H), 8.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38-8.30 (m, 2H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.90-7.81 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.18, 164.51, 164.12, 153.14, 152.79, 152.68, 151.14, 149.28, 148.23, 137.54, 134.71, 132.69, 131.91, 130.88, 127.55, 126.30, 125.71, 119.89, 116.90, 116.48, 114.67, 109.56, 26.47.
실시예 3. 4-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 3)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (10)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (44 mg, 0.2 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 1.0 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (84 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (52 mg, 57% 수율)을 얻었다.
mp 259-260 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (br. s, 1H), 8.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 3H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.17, 164.12, 153.11, 152.95, 152.75, 151.11, 149.27, 146.89, 141.21, 133.22, 131.45, 131.12, 131.07, 125.30, 125.09, 122.38, 119.79, 118.50, 116.40, 116.14, 114.81, 114.66, 109.51, 26.46.
실시예 4. 4-((2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 4)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (10)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (76 mg, 0.3 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 1.0 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (168 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (72 mg, 85% 수율)을 얻었다.
mp 223-225 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (br. s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.22, 164.35, 152.65, 150.02, 149.46, 136.86, 134.14, 133.16, 132.83, 132.17, 131.48, 130.20, 129.45, 129.13, 126.96, 126.42, 125.24, 124.36, 123.71, 115.96, 114.71, 114.31, 110.23, 26.15.;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C24H16ClF3N4O3Na [M+Na]+ : 523.0761, found: 523.0759.
실시예 5. 6-클로로- N -(5-((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)옥시)퀴놀린-2-일)피콜린아마이드 (화합물번호 5)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (10)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 6-클로로피콜린산 (54 mg, 0.3 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 1.0 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (168 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (68 mg, 92% 수율)을 얻었다.
mp 242-243 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.17, 164.16, 161.84, 153.14, 151.29, 151.17, 149.80, 149.74, 149.32, 148.27, 142.52, 133.44, 131.14, 128.93, 125.80, 122.34, 120.09, 116.91, 115.04, 114.66, 109.74, 26.31.
실시예 6. N -(5-((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)옥시)퀴놀린-2-일)퀴놀린-6-카복스아마이드 (화합물번호 6)의 제조
상기 실시예 1의 단계 (10)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 퀴놀린-6-카르복실산 (59 mg, 0.34 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 1.0 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (168 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (50 mg, 66% 수율)을 얻었다.
mp 187-190 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 5.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.69, 166.21, 164.15, 153.15, 152.99, 151.14, 149.50, 149.31, 148.34, 137.85, 132.60, 131.99, 130.80, 130.04, 129.52, 128.72, 127.46, 125.65, 122.76, 119.81, 116.49, 114.67, 109.58, 26.48.
실시예 7. 4-((2-(2,3-다이하이드로벤조[ b ][1,4]다이옥신-6-카복스아미도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 7)의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 g, 0.2 mmol)과 1,4-벤조다이옥산-6-카르복실산 (61 mg, 0.3 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (2 mL) 용매에 녹인 후, N,N-다이이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 1.0 mmol)과 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (167 mg, 0.4 mmol)을 넣었다. 반응 용액을 80 ℃에서 6시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 물 (30 mL)에 넣은 후, 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (60 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1, 1:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (28 mg, 36% 수율)을 얻었다.
mp 107-110 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br. s, 1H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75-7.75 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.34, 165.23, 164.40, 152.61, 152.05, 149.98, 149.41, 148.14, 147.50, 143.72, 132.75, 129.90, 127.10, 125.19, 120.90, 120.15, 117.59, 117.12, 115.61, 114.91, 114.15, 110.35, 64.65, 64.21, 26.16.
실시예 8. 4-((2-(3-(2,4-다이클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 8)의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 g, 0.2 mmol)을 다이클로로메탄 (4 mL) 용매에 녹인 후, 0 ℃ 에서 다이클로로메탄 (2 mL)에 녹아 있는 2,4-다이클로로페닐 이소시아네이트 (32 mg, 0.2 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)로 확인하였다. 반응 후 형성된 침전물을 다이클로로메탄으로 여과하여 목적 화합물 (82 mg, quant. 수율)을 얻었다.
mp 246-248 ℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (br. s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.22 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.65, 163.62, 152.60, 151.92, 150.62, 148.97, 146.12, 135.01, 132.89, 131.00, 128.66, 127.80, 126.83, 123.89, 122.92, 122.31, 117.85, 115.88, 114.37, 114.15, 109.13, 25.97;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H17Cl2N5O3Na [M+Na]+ : 504.0606, found: 504.0596.
실시예 9. 4-((2-(3-(2,4-다이플루오로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 9)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 2,4-다이플루오로페닐 이소시아네이트 (53 mg, 0.3 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (73 mg, 96% 수율)을 얻었다.
mp 253-255 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (br. s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.79 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.37-8.30 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.6 Hz, 2.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.14, 164.15, 153.33, 153.13, 152.54, 151.16, 149.49, 146.56, 133.23, 131.39, 124.36, 124.16, 122.10, 118.28, 116.30, 114.79, 111.93, 111.63, 109.66, 104.72, 104.31, 104.11, 26.49;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H17F2N5O3Na [M+Na]+ : 472.1197, found: 472.1200.
실시예 10. 4-((2-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 10)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (43 mg, 0.17 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (83 mg, 89% 수율)을 얻었다.
mp 258-260 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.98 (br. s, 1H), 10.43 (br. s, 1H), 8.80 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.19, 164.12, 153.11, 152.97, 152.77, 151.12, 149.27, 146.92, 141.22, 133.26, 131.45, 131.13, 125.35, 125.10, 122.39, 119.86, 118.52, 116.45, 114.84, 114.68, 109.50, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C25H17F6N5O3Na [M+Na]+ : 572.1134, found: 572.1145.
실시예 11. 4-((2-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 11)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (41 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (80 mg, 88% 수율)을 얻었다.
mp 240-242 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (br. s, 1H), 10.39 (br. s, 1H), 8.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.16, 164.12, 153.12, 153.07, 152.59, 151.10, 149.33, 146.84, 138.74, 133.18, 132.56, 131.07, 125.07, 124.79, 124.05, 118.43, 118.17, 116.31, 114.82, 114.66, 109.55, 26.46;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C24H17ClF3N5O3Na [M+Na]+ : 538.0870, found: 538.0862.
실시예 12. 4-((2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 12)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (45 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (79 mg, 90% 수율)을 얻었다.
mp 283-285 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (br. s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.12, 164.16, 153.24, 153.06, 152.58, 151.09, 149.59, 146.66, 137.29, 133.40, 131.43, 130.92, 129.03, 128.72, 126.49, 124.35, 120.62, 118.45, 117.91, 116.28, 114.90, 114.65, 109.75, 26.42;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C24H17ClF3N5O3Na [M+Na]+ : 538.0870, found: 538.0867.
실시예 13. 4-((2-(3-(3,4-다이클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N - 메틸피콜린아마이드 (화합물번호 13)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 3,4-다이클로로페닐 이소시아네이트 (32 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (75 mg, 92% 수율)을 얻었다.
mp 234-236 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.8 Hz, 0.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.1 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.18, 164.12, 153.12, 152.51, 151.12, 149.32, 146.82, 139.35, 133.23, 131.70, 131.18, 131.12, 125.15, 124.84, 120.82, 119.98, 118.40, 116.37, 114.83, 114.67, 109.54, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H16Cl2N5O3 [M-H]+ : 480.0636, found: 480.0627.
실시예 14. 4-((2-(3-(4-클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 14)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 4-클로로페닐 이소시아네이트 (29 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (67 mg, 85% 수율)을 얻었다.
mp 248-250 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.17, 164.13, 153.28, 153.11, 152.47, 151.10, 149.35, 146.85, 138.18, 133.08, 131.07, 129.27, 129.07, 126.95, 124.95, 121.18, 120.29, 118.31, 116.21, 114.83, 114.65, 109.58, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H18ClN5O3Na [M+Na]+ : 470.0996, found: 470.0985.
실시예 15. 4-((2-(3-(4-브로모페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 15)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 4-브로모페닐 이소시아네이트 (34 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (78 mg, 93% 수율)을 얻었다.
mp 261-264 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.18, 164.12, 153.28, 153.13, 152.46, 151.12, 149.37, 146.87, 138.62, 132.18, 131.10, 124.97, 121.59, 118.34, 116.25, 114.89, 114.85, 114.66, 109.58, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H18BrN5O3Na [M+Na]+ : 514.0491, found: 514.0490.
실시예 16. 4-((2-(3-(4-플루오로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 16)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (26 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (65 mg, 86% 수율)을 얻었다.
mp 241-243 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.75 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 3H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.20, 164.13, 158.42, 153.39, 153.12, 152.58, 151.12, 149.36, 146.90, 135.54, 133.07, 131.09, 124.99, 121.46, 118.28, 116.23, 116.09, 115.86, 114.77, 109.56, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H18FN5O3Na [M+Na]+ : 454.1292, found: 454.1277.
실시예 17. N -메틸-4-((2-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 17)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (38 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (78 mg, 96% 수율)을 얻었다.
mp 271-273 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.17, 164.15, 153.19, 153.12, 152.48, 151.12, 149.38, 142.90, 133.22, 131.15, 126.70, 126.65, 124.98, 123.61, 123.57, 123.26, 119.52, 118.43, 116.33, 114.84, 114.67, 109.58, 26.46;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C24H18F3N5O3Na [M+Na]+ : 504.1260, found: 504.1258.
실시예 18. N -메틸-4-((2-(3-(나프탈인-1-일)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 18)의 제조
상기 실시예 8과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (9)에서 제조한 4-((2-아미노퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드 (500 mg, 0.2 mmol), 1-나프틸 이소시아네이트 (29 mg, 0.2 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (36 mg, 46% 수율)을 얻었다.
mp 256-257 ℃;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.35 (br. s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.82 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.19, 164.14, 153.73, 153.14, 152.88, 151.15, 149.58, 146.90, 134.28, 134.21, 133.31, 131.60, 129.23, 126.84, 126.62, 126.50, 126.10, 124.15, 123.98, 121.43, 118.35, 117.87, 116.31, 115.09, 114.70, 109.61, 26.48;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C27H21N5O3Na [M+Na]+ : 486.1542, found: 486.1538.
실시예 19. 4-((2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 19)의 제조
단계 (1) N-(3-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)과 3-플루오로아닐린 (0.15 mL, 1.6 mmol)을 160 ℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 반응의 완결을 TLC (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 확인하였다. 반응 혼합액을 상온으로 식힌 후, 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)으로 추출하였다. 추출한 유기 용매 층을 염화나트륨 포화용액 (40 mL)으로 세척한 후 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)로 분리 정제하여 목적 화합물 (236 mg, 85% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.17 (br. s, 1H), 8.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.89 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.86, 161.56, 156.05, 152.77, 139.57, 137.17, 134.72, 131.49, 120.51, 114.99, 113.53, 112.07, 110.36, 108.07, 105.27, 56.20.
단계 (2) 2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
아르곤 대기 하에서 상기 실시예 1의 단계 (8) 방법 2와 같이 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(3-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.4 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (1.9 mL, 1.9 mmol)를 사용하여 목적 화합물 (65 mg, 69% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 9.10 (br. s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 12.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.6 Hz, 0.7 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H).
단계 (3) 4-((2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (50 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (33 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (160 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (8.1 mg, 11% 수율)을 얻었다.
mp 265-266 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3393, 3327 (2NH), 1668 (C=O);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 4.0 Hz, 12.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.41, 164.18, 154.88, 153.08, 151.07, 149.20, 148.83, 143.35, 143.24, 131.23, 130.60, 130.40, 125.07, 117.31, 115.55, 114.95, 114.81, 114.42, 109.36, 105.72, 105.46, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C22H16FN4O2 [M-H]+: 387.1264, found: 387.1255.
실시예 20. N -메틸-4-((2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 20)의 제조
단계 (1) 5-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (100 mg, 0.5 mmol)와 3-트리플루오로메틸아닐린 (0.1 mL, 0.8 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (119 mg, 73% 수율)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 (2) 2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 5-메톡시-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.4 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)로부터 목적 화합물 (103 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 9.01 (br. s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.5 Hz, 0.6 Hz, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.18, 153.24, 148.47, 142.52, 132.04, 129.81, 129.36, 121.62, 118.30, 117.06, 115.06, 114.70, 112.11, 106.48.
단계 (3) N-메틸-4-((2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (50 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (28 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (134 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (15 mg, 20% 수율)을 얻었다.
mp 235-236 ℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (br. s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.00 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 5.1 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.56, 164.48, 153.88, 152.50, 149.90, 148.91, 131.79, 129.82, 129.54, 125.09, 122.58, 119.24, 117.75, 116.35, 114.39, 113.85, 112.90, 110.33, 26.15.
실시예 21. 4-((2-((3-클로로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 21)의 제조
단계 (1) N-(3-클로로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 3-클로로아닐린 (0.1 mL, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (326 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.91, 152.82, 138.63, 138.50, 137.09, 135.34, 133.99, 130.88, 127.00, 124.03, 122.12, 113.82, 111.52, 108.64, 104.84, 56.11.
단계 (2) 2-((3-클로로페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(3-클로로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (150 mg, 0.5 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (2.7 mL, 2.6 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (134 mg, 94% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.90 (br. s, 2H), 8.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.21, 153.24, 148.57, 143.22, 133.78, 131.96, 129.85, 129.78, 120.64, 118.33, 118.12, 116.74, 115.04, 112.14, 106.45.
단계 (3) 4-((2-((3-클로로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3-클로로페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (65 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (41 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (196 mg, 0.6 mmol)으로부터 목적 화합물 (27 mg, 28% 수율)을 얻었다.
mp 246-247 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3360, 3323 (2NH), 1667 (C=O);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.55 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dq, J = 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.40, 164.17, 154.83, 153.09, 151.07, 149.22, 148.80, 142.99, 133.53, 131.28, 130.73, 130.43, 125.01, 121.34, 118.28, 117.40, 117.34, 115.55, 114.97, 114.42, 109.37, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C22H17ClN4O2Na [M+Na]+ : 427.0938, found: 427.0937.
실시예 22. 4-((2-((3-( tert- 부틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 22)의 제조
단계 (1) N-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 3-t-부틸아닐린 (154 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (289 mg, 91% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 9.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.18 (dt, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.39 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.50, 155.09, 152.46, 148.75, 139.92, 132.45, 129.79, 128.82, 120.32, 119.21, 118.25, 117.98, 115.86, 110.23, 101.81, 55.60, 34.80, 31.36.
단계 (2) 2-((3-(tert-부틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(3-(tert-부틸)페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (193 mg, 0.6 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (3.2 mL, 3.2 mmol)로부터 목적 화합물 (200 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.55 (br. s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.0 Hz, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dq, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.07 (dq, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H );
13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6 ) δ 154.76, 153.19, 151.44, 148.99, 141.47, 131.46, 129.40, 128.08, 118.33, 118.25, 116.35, 116.12, 114.85, 111.89, 106.01, 34.41, 30.83.
단계 (3) 4-((2-((3-(tert-부틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3-(tert-부틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (100 mg, 0.3 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (58 mg, 0.3 mmol)과 탄산세슘 (279 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (48 mg, 33% 수율)을 얻었다.
mp 92-95 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3380, 3323 (2NH), 1668 (C=O);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.2 Hz, 0.5 Hz, 1H ), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H ), 7.39 (dq, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H ), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H ), 7.20 (dt, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1H ), 7.00-6.96 (m, 3H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.52, 164.48, 155.07, 152.60, 149.89, 149.41, 139.09, 131.92, 129.96, 128.91, 123.96, 121.03, 118.66, 118.46, 117.33, 113.87, 113.80, 112.17, 110.48, 34.81, 31.33, 26.16;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C26H25N4O2 [M-H]+ : 425.1984, found: 425.1977.
실시예 23. 4-((2-((4-이소프로필페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 23)의 제조
단계 (1) N-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 4-이소프로필아닐린 (140 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (342 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.53, 155.19, 148.80, 144.13, 137.76, 132.46, 129.78, 127.19, 121.29, 119.10, 115.86, 109.93, 101.75, 55.60, 33.62, 24.13.
단계 (2) 2-((4-이소프로필페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(4-이소프로필페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (170 mg, 0.6 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (3.0 mL, 2.9 mmol)로부터 목적 화합물 (131 mg, 81% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.43 (br. s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6 ) δ 154.78, 153.26, 149.02, 141.74, 139.45, 131.56, 129.51, 126.35, 119.12, 118.16, 114.77, 111.86, 105.92, 33.37, 23.66.
단계 (3) 4-((2-((4-이소프로필페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-이소프로필페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (100 mg, 0.4 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (61 mg, 0.4 mmol)과 탄산세슘 (293 mg, 0.9 mmol)으로부터 목적 화합물 (54 mg, 36% 수율)을 얻었다.
mp 165-166 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3392, 3332 (2NH), 1672 (C=O);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1 Hz, 0.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (br. s, 1H), 6.98-6.93 (m, 3H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.62, 164.53, 155.31, 152.46, 149.86, 149.44, 149.33, 144.45, 137.32, 131.45, 129.61, 127.18, 124.57, 121.38, 117.47, 113.73, 113.67, 112.10, 110.47, 33.61, 26.16, 24.09.
실시예 24. 4-((2-((4-에틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 24)의 제조
단계 (1) N-(4-에틸페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 4-에틸아닐린 (125 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (275 mg, 95% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (br. s, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.0 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.51, 155.15, 148.79, 139.53, 137.67, 132.47, 129.80, 128.65, 121.33, 119.11, 115.84, 109.88, 101.74, 55.61, 28.35, 15.77.
단계 (2) 2-((4-에틸페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(4-에틸페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (275 mg, 1.0 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (5.0 mL, 5.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (203 mg, 77% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.76 (br. s, 2H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 7.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6 ) δ 154.86, 153.35, 149.05, 139.33, 137.25, 131.72, 129.62, 127.93, 119.33, 118.15, 114.87, 111.84, 106.03, 28.04, 15.53.
단계 (3) 4-((2-((4-에틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-에틸페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (163 mg, 0.6 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (105 mg, 0.6 mmol)과 탄산세슘 (501 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (137 mg, 56% 수율)을 얻었다.
mp 158-159 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3394, 3336 (2NH), 1674 (C=O);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H ), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.33 (br. s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96-6.91 (m, 3H), 3.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.62, 164.56, 155.37, 152.46, 149.87, 149.46, 149.31, 139.68, 137.37, 131.36, 129.56, 128.58, 124.58, 121.36, 117.43, 113.72, 113.61, 112.24, 110.47, 28.33, 26.18, 15.72.
실시예 25. N -메틸-4-((2-((4-페녹시페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 25)의 제조
단계 (1) 5-메톡시-N-(4-페녹시페닐)퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 4-페녹시아닐린 (191 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (251 mg, 71% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.52-7.26 (m, 6H), 7.07-6.82 (m, 6H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.78, 155.55, 154.78, 153.00, 147.14, 135.32, 133.22, 130.39, 129.79, 123.03, 122.96, 121.16, 119.96, 118.43, 118.01, 117.27, 115.43, 110.23, 102.26, 55.66.
단계 (2) 2-((4-페녹시페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 5-메톡시-N-(4-페녹시페닐)퀴놀린-2-아민 (201 mg, 0.6 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (3.0 mL, 3.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (74 mg, 38% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.80 (br. s, 2H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.10-6.98 (m, 6H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H);
13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6 ) δ 158.51, 154.61, 153.25, 150.87, 148.88, 137.84, 131.69, 129.72, 129.59, 122.50, 120.34, 119.72, 118.21, 117.70, 114.84, 111.92, 106.06.
단계 (3) N-메틸-4-((2-((4-페녹시페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-페녹시페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (55 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (29 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (137 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (35 mg, 44% 수율)을 얻었다.
mp 190-191 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3383, 3334 (2NH), 1671 (C=O);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.61, 164.53, 157.74, 155.11, 152.98, 152.47, 149.87, 149.34, 149.32, 135.38, 131.51, 129.73, 129.67, 124.65, 122.99, 122.96, 119.96, 118.39, 117.49, 113.80, 113.78, 112.27, 110.41, 26.17.
실시예 26. 4-((2-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 26)의 제조
단계 (1) N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (100 mg, 0.5 mmol)와 4-페닐아닐린 (87 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (175 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.64 (br. s, 1H), 8.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 7H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.01, 153.02, 147.39, 146.10, 140.65, 139.71, 138.86, 137.70, 134.36, 128.98, 128.59, 127.83, 127.01, 125.17, 115.38, 113.42, 110.74, 108.50, 104.97, 56.13.
단계 (2) 2-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (113 mg, 0.4 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (1.8 mL, 1.7 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (98 mg, 91% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.88 (br. s, 2H), 8.36 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.50, 153.23, 148.88, 141.29, 140.89, 133.60, 131.67, 129.60, 128.76, 126.94, 126.50, 126.26, 118.97, 118.31, 114.87, 112.15, 106.12.
단계 (3) 4-((2-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)퀴놀린-5-올 (50 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (27 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (130 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (30 mg, 41% 수율)을 얻었다.
mp 224-226 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3397, 3330 (2NH), 1670 (C=O);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.82 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 6H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 6.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.45, 164.17, 155.05, 153.07, 151.07, 149.18, 149.13, 141.03, 140.46, 133.48, 130.97, 130.30, 129.36, 127.34, 127.16, 126.53, 124.97, 119.42, 117.19, 115.64, 114.66, 114.42, 109.31, 26.48.
실시예 27. N -메틸-4-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드 (화합물번호 27)의 제조
단계 (1) 5-메톡시-N-(4-몰폴리노페닐)퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (100 mg, 0.5 mmol)와 4-몰폴리노아닐린 (92 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (104 mg, 60% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.12 (s, 4H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.77, 155.52, 148.85, 148.03, 132.71, 132.39, 129.77, 123.46, 118.99, 116.77, 115.68, 109.64, 101.58, 66.98, 55.59, 49.91.
단계 (2) 2-((4-몰폴리노페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 5-메톡시-N-(4-몰폴리노페닐)퀴놀린-2-아민 (90 mg, 0.3 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (3.0 mL, 1.9 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (58 mg, 67% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.90 (br. s, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
단계 (3) N-메틸-4-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-몰폴리노페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (50 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (26 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (127 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (46 mg, 65% 수율)을 얻었다.
mp 112-115 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3318 (NH), 1668 (C=O);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 6.94-6.92 (m, 4H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.64, 164.53, 155.88, 152.45, 149.86, 149.49, 149.37, 148.32, 132.36, 132.09, 131.51, 129.68, 124.38, 123.66, 123.53, 117.39, 116.70, 113.56, 111.56, 110.43, 66.94, 49.81, 26.18.
실시예 28. 4-((2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 28)의 제조
단계 (1) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 (202 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (412 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 11.31 (br. s, 1H), 8.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.07, 152.56, 140.05, 137.23, 134.99, 134.23, 133.23, 131.05, 128.97, 123.89, 123.84, 120.67, 113.80, 110.41, 107.68, 105.45, 56.21.
단계 (2) 2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (200 mg, 0.6 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (3.0 mL, 2.8 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (213 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 9.10 (br. s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.41(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54-7.32 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H);
13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6 ) δ 153.89, 153.30, 148.17, 141.06, 132.32, 131.57, 129.99, 125.16, 122.67, 121.91, 118.21, 117.28, 117.21, 115.19, 112.09, 106.76.
단계 (3) 4-((2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (100 mg, 0.3 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (50 mg, 0.3 mmol)과 탄산세슘 (240 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (60 mg, 43% 수율)을 얻었다.
mp 220-223 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3392, 3316 (2NH), 1665 (C=O);
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz, 1H ), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H ), 7.23-7.21(m, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.37, 164.15, 154.57, 153.09, 151.07, 149.23, 148.53, 140.98, 132.34, 131.59, 130.61, 127.21, 126.90, 125.00, 123.40, 121.80, 117.50, 117.36, 115.50, 115.28, 114.43, 109.36, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C23H15ClF3N4O2 [M-H]+ : 471.0842, found: 471.0832.
실시예 29. 4-((2-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 29)의 제조
단계 (1) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 3-클로로-4-플루오로아닐린 (150 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70-6.50 (m, 2H), 3.97 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.47, 153.97, 148.29, 137.07, 132.84, 130.05, 122.05, 119.74, 119.65, 119.35, 116.83, 116.54, 116.05, 110.49, 102.32, 55.65.
단계 (2) 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (251 mg, 0.8 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (7.0 mL, 7.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (95 mg, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.92 (br. s, 2H), 8.57 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.82 (dq, J = 4.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 47.6 Hz, 0.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6 ) δ 153.98, 154.12, 153.26, 148.48, 138.95, 132.01, 129.80, 119.92, 118.44, 118.38, 118.24, 116.36, 116.14, 115.04, 111.99, 106.44.
단계 (3) 4-((2-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (79 mg, 0.3 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (47 mg, 0.3 mmol)과 탄산세슘 (223 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (39 mg, 33% 수율)을 얻었다.
mp 259-260 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3380, 3317 (2NH), 1667 (C=O);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (br. s, 1H), 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.41 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.4 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.40, 164.15, 154.7, 153.09, 151.07, 149.21, 148.73, 138.80, 131.32, 130.45, 124.95, 120.00, 119.6, 119.07, 117.34, 117.10, 115.41, 114.95, 114.42, 109.33, 26.46.
실시예 30. 4-((2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 30)의 제조
단계 (1) N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 4-클로로-3-플루오로아닐린 (150 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83-6.68 (m, 3H), 3.97 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.42, 153.43, 148.25, 140.55, 132.78, 130.37, 130.07, 119.58, 116.13, 115.36, 115.32, 111.06, 107.83, 107.48, 102.51, 55.66.
단계 (2) 2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (237 mg, 0.8 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (7.0 mL, 7.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (121 mg, 54% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 9.02 (br. s, 2H), 8.57 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.58 (dq, J = 8.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6 ) δ 153.98, 153.24, 148.42, 142.42, 142.31, 132.09, 129.96, 129.86, 118.35, 115.10, 115.08, 115.05, 112.13, 106.60, 106.32.
단계 (3) 4-((2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (66 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (39 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (186 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (31 mg, 32% 수율)을 얻었다.
mp 278-280 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3367, 3320 (2NH), 1665 (C=O);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (br. s, 1H), 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.40 (br. s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.38, 164.15, 155.93, 154.62, 153.09, 151.07, 149.19, 148.66, 142.19, 142.04, 131.44, 130.69, 130.49, 125.12, 117.43, 115.89, 115.51, 115.17, 114.43, 110.98, 110.75, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C22H16ClFN4O2Na [M+Na]+: 445.0844, found: 445.0841.
실시예 31. 4-((2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 31)의 제조
단계 (1) N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 4-브로모-3-플루오로아닐린 (196 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (170 mg, 47% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz, 2H), 6.83-6.68 (m, 3H), 3.97 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.42, 153.39, 148.23, 141.47, 133.16, 132.79, 130.08, 119.57, 116.14, 115.78, 111.11, 107.68, 107.31, 102.54, 100.30, 55.66.
단계 (2) 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.3 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (2.5 mL, 2.4 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (107 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 9.05 (br. s, 1H), 8.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
단계 (3) 4-((2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (69 mg, 0.2 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (35 mg, 0.2 mmol)과 탄산세슘 (169 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (17 mg, 18% 수율)을 얻었다.
mp 283-285 ℃;
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.80 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 12.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.9 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.40, 164.16, 154.64, 153.18, 151.17, 149.19, 148.59, 142.64, 133.48, 131.57, 130.51, 125.19, 117.24, 116.46, 116.39, 115.54, 115.00, 114.44, 109.35, 106.83, 106.04, 26.47;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C22H15BrFN4O2 [M-H]+: 465.0369, found: 465.0370.
실시예 32. 4-((2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 32)의 제조
단계 (1) N-(3,4-다이플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 3,4-다이플루오로아닐린 (200 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (dq, J = 7.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.46, 153.81, 151.59, 147.58, 133.15, 130.30, 118.83, 117.38, 117.20, 115.84, 115.69, 110.50, 109.74, 109.53, 102.48, 55.66.
단계 (2) 2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(3,4-다이플루오로페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (223 mg, 0.8 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (10.0 mL, 10.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (86 mg, 40% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.95 (br. s, 2H), 8.54 (dq, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, Acetone-d 6 ) δ 154.14, 153.25, 148.49, 131.97, 129.79, 118.26, 116.86, 116.67, 115.02, 114.26, 114.24, 112.00, 107.52, 107.29, 106.43.
단계 (3) 4-((2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (73 mg, 0.3 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (45 mg, 0.3 mmol)과 탄산세슘 (217 mg, 0.7 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (45 mg, 40% 수율)을 얻었다.
mp 248-251 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3381, 3325 (2NH), 1667 (C=O);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (brs, 1H), 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dq, J = 7.4 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.52 (brs, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.40, 164.16, 154.72, 153.09, 151.06, 149.19, 148.75, 138.76, 138.61, 131.29, 130.41, 125.02, 117.85, 117.61, 117.33, 115.41, 114.95, 114.42, 109.33, 107.80, 107.80, 107.50, 26.46;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C22H16F2N4O2Na [M+Na]+ : 429.1139, found: 429.1142.
실시예 33. 4-((2-((3,4-다이메틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)- N -메틸피콜린아마이드 (화합물번호 33)의 제조
단계 (1) N-(3,4-다이메틸페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민의 제조
상기 실시예 19의 단계 (1)과 같은 방법으로 실시하되, 상기 실시예 1의 단계 (6)에서 제조한 2-클로로-5-메톡시퀴놀린 (200 mg, 1.0 mmol)와 3,4-다이메틸아닐린 (200 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (317 mg, quant. 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.81 (br. s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.26 (s, 6H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.84, 152.85, 138.68, 138.52, 136.95, 136.46, 134.18, 132.26, 130.81, 125.83, 122.00, 112.90, 109.80, 108.41, 104.96, 56.12, 19.66, 19.27.
단계 (2) 2-((3,4-다이메틸페닐)아미노)퀴놀린-5-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 (8)에서 방법 2와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (1)에서 제조한 N-(3,4-다이메틸페닐)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 (300 mg, 1.1 mmol)와 1 M 보론 트리브로마이드 용액 (5.5 mL, 5.4 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (157 mg, 55% 수율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 ) δ 8.61 (br. s, 2H), 8.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H );
13C NMR (75 MHz, Acetone-d 6 ) δ 154.89, 153.36, 148.71, 139.17, 136.42, 131.84, 129.70, 129.59, 120.84, 117.80, 117.11, 114.72, 111.74, 106.06, 19.32, 18.32.
단계 (3) 4-((2-((3,4-다이메틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 (9)와 같은 방법으로 실시하되, 상기 단계 (2)에서 제조한 2-((3,4-다이메틸페닐)아미노)퀴놀린-5-올 (157 mg, 0.6 mmol), 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 (101 mg, 0.6 mmol)과 탄산세슘 (485 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 목적 화합물 (123 mg, 52% 수율)을 얻었다.
mp 207-208 ℃;
IR (KBr) ν/cm-1: 3390, 3338 (2NH), 1672 (C=O);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s,1H), 8.79 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H ), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H ), 7.20 (q, J = 2.6 Hz, 1H ), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.46, 164.18, 155.30, 153.07, 151.02, 149.31, 149.19, 139.20, 136.57, 130.66, 130.09, 130.05, 129.65, 124.83, 120.65, 116.96, 116.90, 115.41, 114.38, 114.25, 109.32, 26.46, 20.27, 19.21;
HRMS (ESI-TOF) m/z calcd for C24H22N4O2Na [M+Na]+ : 421.1641, found: 421.1634.
[실험예]
본 발명의 실시예에서 합성한 화합물번호 1 내지 33의 화합물에 대해서는 하기 실험예 1에 의해 암세포에 대한 항암 활성을 확인하였고, 또한 몇몇 항암활성이 우수한 화합물에 대해서는 하기 실험예 2에 의해 단백질 키나아제의 억제 활성을검증하였다.
실험예 1. 암세포 억제제의 항암 효과 검증 (HCT116, MCF-7, SK-BR-3)
MTT assay에 사용한 세포주들은 HCT-116 (Human colon carcinoma cancer), MCF-7 (Human breast cancer), 그리고 SK-BR-3 (Human breast cancer)이며 모두 한국세포주은행에서 분양 받아 배양하였다. 배양액은 10 % 소태아혈청 (fetal bovine serum)을 포함한 RPMI 1640 배지를 사용하였으며 37 ℃ 항온 항습 5 % CO2 배양기 (incubator)에서 배양하였다. 배양 중인 세포를 96 웰 마이크로플레이트에 각 웰(well)당 세포수가 3X103이 되도록 분주하여 CO2 배양기에서 24시간 배양한 후 배지를 제거하고 농도 별로 희석한 저해제 (inhibitor) 용액들을 100 ㎕씩 넣어서 72시간 배양하였다. MTT 용액 (Promega, CellTiter 96)을 15 ㎕씩을 가하여 4시간 배양한 후. 스톱 용액 (Promega, CellTiter 96)을 100 ㎕씩 가하여 블루 포르마잔 (blue formazan)을 녹였다. 18 시간이상 방치한 후, 570 nm에서 흡광도를 측정하여 GI50 (암세포를 50% 저해하는 농도)를 구하였다. 상기 실시예에서 합성한 화합물번호 1 내지 33의 화합물을 각각 10 μM 농도 또는 농도 별로 처리하거나 처리하지 않고 72 시간 경과한 시점에서 암세포에 대한 % 저해 활성 및 GI50를 각각 측정하여 첨가된 화합물 별로 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1은 화합물을 처리하지 않은 경우 (음성 대조군)의 암세포 활성을 100%로 하여, 화합물의 첨가 농도 별 암세포의 활성을 정량화하여 나타낸 것이다. 양성 대조군으로 소라페닙 (Sorafenib; 화합물명 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페녹시-N-메틸-피리딘-2-카복사미드, 항암제)을 사용하였다. 상기, 소라페닙 (Sorafenib)은 시판되고 있는 항암제이며, LC Laboratroies™에서 구매하였다.
| 화합물 | % Growth Inhibition | |||||
| HCT116 | MCF-7 | SK-BR-3 | ||||
| 100 μM | 10 μM | 100 μM | 10 μM | 100 μM | 10 μM | |
| 4 | 78 | 56 | 57 | 42 | 65 | 26 |
| 5 | 65 | 37 | 33 | 15 | 53 | 30 |
| 6 | 72 | 58 | 39 | 35 | 68 | 41 |
| 8 | 88 | 64 | 69 | 38 | 81 | 35 |
| 9 | 90 | 60 | - | - | 93 | 82 |
| 10 | 92 | 57 | 65 | 39 | 92 | 63 |
| 11 | 91 | 75 | 67 | 44 | 81 | 59 |
| 12 | 79 | 58 | - | - | 84 | 74 |
| 13 | 77 | 60 | 48 | 27 | 59 | 37 |
| 14 | 63 | 53 | 32 | 13 | 41 | 11 |
| 16 | 64 | 60 | 39 | 24 | 47 | 25 |
| 17 | 76 | 63 | - | - | 76 | 54 |
| 18 | 92 | 68 | 78 | 36 | 95 | 29 |
| 19 | 69 | 31 | 52 | 21 | 71 | 18 |
| 20 | 71 | 60 | 33 | 39 | 58 | 46 |
| 22 | 86 | 9 | 83 | -2 | 87 | 7 |
| 28 | 91 | 58 | 78 | 25 | 76 | 25 |
| 29 | 56 | 22 | 46 | 34 | 65 | 56 |
| 30 | 68 | 25 | 59 | 50 | 79 | 70 |
| 31 | 76 | 53 | 37 | 33 | 60 | 36 |
| 32 | 72 | 31 | 56 | 50 | 69 | 62 |
| Sorafenib | 97 | 48 | 96 | 40 | 93 | 49 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물번호 1 내지 33의 화합물은 10 μM의 농도에서 HCT116 암세포는 최대 75%까지 저해되었고, MCF-7 암세포는 최대 50% 정도에 이르기까지 억제된 것으로 나타났다. 그리고, 10 μM의 농도에서 SK-BR-3 암세포는 최대 82%까지 억제되었다.
구체적으로, HCT116 암세포에서 화합물번호 8, 9, 11, 13, 16, 17, 18, 및 20의 화합물은 대조 물질 (Sorafenib) 보다 약 1.3배에서 2배 정도 높은 억제 활성을 나타내었다. MCF-7 암세포에서 화합물번호 30과 32의 화합물은 50% 억제활성을 나타내었고, 이로써 양성 대조군 보다 약 1.3배 높은 저해 효과를 나타냈다. SK-BR-3 암세포에서 화합물번호 9, 12 및 30의 화합물은 약 70%에서 82%의 저해 효과를 보였으며, 이는 대조 물질 보다 약 1.4배에서 2배 정도 높은 억제 효과를 나타냈다.
특히, 화합물번호 9의 화합물은 SK-BR-3 암세포에서 82%의 가장 높은 활성 억제 효과를 나타내었다. 화합물번호 11의 화합물은 세 가지 암세포에 대해 대조 물질 (Sorafenib)과 비슷하거나 높은 항암 효과를 나타냈으며, 특히 HCT116에서 75%로 가장 높은 활성 억제 효과를 나타냈다.
실험예 2. 키나아제 활성 억제 효과 검증
상기 실험예 1에서 가장 약효가 우수한 것으로 판단된 화합물번호 9와 11의 화합물에 대해 키나아제 억제 효과를 측정하였다. 키나아제 분석은 "Hot Spot" 분석 플랫폼 방식으로 진행하였다. 특정한 키나아제/기질 쌍과 보조 인자는 반응 버퍼 (20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT and 1% DMSO)에서 준비하였다. 10 μM 농도의 실험 화합물을 반응에 첨가한 후, 20분 후에 ATP (Sigma)와 33P ATP (Perkin Elmer)의 혼합물을 첨가하였다. 반응은 25 ℃에서 120분 동안 진행되었고, 반응의 스팟팅 (spotting)은 P81 이온 교환 여과지 (Whatman # 3698-915)를 사용하여 여과되었으며, 결합되지 않은 인산염은 필터를 사용하여 0.1% 인산으로 씻어서 제거하였다.
하기 표 2는 음성 대조군(화합물을 처리하지 않고 DMSO를 처리한 키나아제)의 키나아제의 활성을 100%로 하여, 각 실험 화합물의 첨가 농도 별 키나아제의 활성을 정량화하여 나타낸 것이다. 양성 대조군으로는 소라페닙 (Sorafenib)을 사용하였다. 상기, 소라페닙 (Sorafenib)은 시판되고 있는 항암제이며, LC Laboratroies™에서 구매하였다.
| 화합물 반호 |
B-RAFV600E | C-RAF | ||
| % 저해율, 10 μM | IC50, nM | % 저해율 10 μM |
IC50, nM | |
| 9 | 10 | - | 64 | 807 |
| 11 | 82 | 316 | 96 | 61 |
| Sorafenib | - | 38 | - | 6 |
상기 표 2에 의하면, 화합물번호 9와 11의 화합물은 B-RAFV600E 키나아제 활성에 대해 10 μM 농도에서 약 10%와 82% 정도에 이르는 억제 효과를 나타내었다. B-RAFV600E 키나아제 억제활성이 우수한 화합물번호 11의 화합물에 대해 IC50를 측정한 결과, 316 nM 농도의 값을 보였다.
또한, 화합물번호 9와 11의 화합물은 C-RAF 키나아제 활성에 대해 약 64%와 96%의 활성 저해 효과를 보였으며, 두 화합물의 IC50 측정 결과, 각각 807 nM과 61 nM 농도를 나타냈다.
상기 실험예 1과 2의 실험결과에 의하면, 화합물번호 11의 화합물은 세 가지 암세포 (HCT116, MCF-7과 SK-BR-3)에 모두 높은 항암 효과를 나타냈으며, B-RAFV600E와 C-RAF 키나아제에 대해서도 활성 억제 효과를 보였다.
이상의 실험 결과에 의하면, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물은 키나아제 및 돌연변이 키나아제 활성 억제제로서 유효하므로, 부작용이 적은 항암제로서 개발될 가능성을 확인할 수 있다.
Claims (18)
- 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
R1은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기; 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로아릴기; 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클릴기이고,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기, C6-C10 아릴기, C6-C10 아릴옥시기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1 ~ 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
- 제 1 항에 있어서,
상기 X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
상기 R1은 페닐기 및 나프탈레닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴기이고,
상기 아릴기는 할로겐원자; C1-C6 알킬기; 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기; 페닐기; 페녹시기; 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5각 내지 6각의 헤테로싸이클릴기; 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
상기 R1은 피리디닐기 및 퀴놀리닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴기이고,
상기 헤테로아릴기는 할로겐원자가 1 내지 3개 치환 또는 비치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 X는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NH- 이고,
상기 R1은 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 하기 화학식 1a로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
[화학식 1a]
상기 화학식 1a에서,
R1은 할로겐원자 및 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기; 1 내지 3개의 할로겐원자에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 1 내지 3개의 할로겐원자에 의해 치환 또는 비치환된 피리디닐기; 퀴놀리닐기; 또는 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신닐기이다.
- 하기 화학식 1b로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
[화학식 1b]
상기 화학식 1b에서,
R1은 할로겐원자 및 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기; 또는 할로겐원자 및 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 나프탈레닐기이다.
- 하기 화학식 1c로 표시되는 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
[화학식 1c]
상기 화학식 1c에서,
R1은 할로겐원자, C1-C6 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 C1-C6 할로알킬기, 페닐기, 페녹시기 및 몰포리노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐기이다.
- 제 1 항에 있어서,
하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 퀴놀린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물:
4-((2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3,5-다이클로로벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
6-클로로-N-(5-((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)옥시)퀴놀린-2-일)피콜린아마이드;
N-(5-((2-(메틸카바모일)피리딘-4-일)옥시)퀴놀린-2-일)퀴놀린-6-카복스아마이드;
4-((2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카복스아미도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(2,4-다이클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(2,4-다이플루오로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(3,4-다이클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(4-클로로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(4-브로모페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-(3-(4-플루오로페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
N-메틸-4-((2-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드;
N-메틸-4-((2-(3-(나프탈인-1-일)유레이도)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드;
4-((2-((3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
N-메틸-4-((2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드;
4-((2-((3-클로로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((3-(tert-부틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((4-이소프로필페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((4-에틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
N-메틸-4-((2-((4-페녹시페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드;
4-((2-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
N-메틸-4-((2-((4-몰폴리노페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)피콜린아마이드;
4-((2-((4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드;
4-((2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드; 및
4-((2-((3,4-다이메틸페닐)아미노)퀴놀린-5-일)옥시)-N-메틸피콜린아마이드.
- 제 1 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성 성분으로 포함되어 있는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 암이 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서,
상기 단백질 키나아제는 B-RAF 및 C-RAF로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생식기관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 및 화농성 육아종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,
약학 조성물의 총 중량을 기준으로 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 9 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 0.1 내지 10 중량％의 함량으로 포함된 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기와 HATU 촉매 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
(상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
- 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
(상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
- 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 4-클로로-N-메틸피콜린아마이드 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
(상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
- 제 17 항에 있어서,
상기 염기는 알칼리금속 탄산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160075019A KR101778938B1 (ko) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160075019A KR101778938B1 (ko) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101778938B1 true KR101778938B1 (ko) | 2017-09-18 |
Family
ID=60034221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160075019A KR101778938B1 (ko) | 2016-06-16 | 2016-06-16 | 신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101778938B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210088789A (ko) * | 2020-01-06 | 2021-07-15 | 성균관대학교산학협력단 | 아민화된 아진의 신규한 제조방법 |
-
2016
- 2016-06-16 KR KR1020160075019A patent/KR101778938B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemical Biology & Drug Design, Vol. 89, NO.1, pp. 98-113 (2017) |
| European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.101, pp. 754-768 (2015) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210088789A (ko) * | 2020-01-06 | 2021-07-15 | 성균관대학교산학협력단 | 아민화된 아진의 신규한 제조방법 |
| KR102399037B1 (ko) * | 2020-01-06 | 2022-05-17 | 성균관대학교산학협력단 | 아민화된 아진의 신규한 제조방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5797345B2 (ja) | プロテインキナーゼに対する阻害活性を有するチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| AU2013339167B2 (en) | Novel amine derivative or salt thereof | |
| US11040979B2 (en) | Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR | |
| CA2799146C (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound having inhibitory effect on production of kynurenine | |
| CN106883213B (zh) | 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂 | |
| CA2958503A1 (en) | Indazole compounds as fgfr kinase inhibitor, preparation and use thereof | |
| WO2013078771A1 (zh) | 一种多聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂 | |
| CN107922386B (zh) | 1,4-二取代的咪唑衍生物 | |
| CN113646307A (zh) | 具有蛋白激酶抑制活性的新的吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮衍生物和包含所述衍生物的用于预防、减轻或治疗癌症的药物组合物 | |
| AU2018226922A1 (en) | Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof | |
| US20220242861A1 (en) | Imidazopyridinyl compounds and use thereof for treatment of proliferative disorders | |
| CN112839937B (zh) | 异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN110563697A (zh) | 2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用 | |
| CA2958741C (en) | Quinazoline derivatives | |
| US11427559B2 (en) | Substituted quinolines useful as kinase inhibitors | |
| KR101778938B1 (ko) | 신규 퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN112236422B (zh) | 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用 | |
| CN115322158B (zh) | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 | |
| CN110835334A (zh) | 吲哚取代唑类化合物及其用途 | |
| CN114630819B (zh) | 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物 | |
| KR102205619B1 (ko) | 신규한 인다졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 | |
| CN106957303A (zh) | 选择性AuroraA激酶抑制活性的喹唑啉衍生物及其制备方法以及应用 | |
| KR101721128B1 (ko) | 우레이도벤조티아졸 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JP2024511514A (ja) | タンパク質キナーゼに対する阻害活性を有するピリミジン誘導体及びそれを含む治療用医薬組成物 | |
| CN117120424A (zh) | 具有抑制蛋白激酶活性的嘧啶衍生物和包括其的治疗药物组合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |