KR102399037B1 - 아민화된 아진의 신규한 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4중 연속 고리 화합물의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따르면, 기존의 카르보닐기 또는 히드록시기를 보호하기 위한 단위구조로 활용된 아세탈의 신규한 반응성을 이용하여, 의약품의 핵심골격으로 알려진 4중 연속고리 약물 분자구조를 합성함으로써, 다양한 의약화학 및 제약 공정 연구에 유용하게 적용될 것으로 기대된다.

Description

아민화된 아진의 신규한 제조방법{Novel Production Method for Aminated Azine}
본 발명은 아민화된 아진의 신규한 제조방법 등에 관한 것이다.
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 화합물인 아진은 다양한 생물학적 응용에 유비쿼터스 코어 구조로 인식되어 왔다. 따라서, 치환된 아진의 합성은 의약, 농약 및 기타 화학 물질의 발달을 촉진한다는 관점에서 중요하다. 특히, 아민화된 아진은 현저한 치료 효과가 있을 가능성으로 인해 약물 개발 분야에서 관심있게 보고 있다 (도 2 참조).
피리딘의 C2-아민화에 대한 연구는 1914년 Chichibabin에 의해 보고되었다. 그러나, 친핵성 방향족 치환 (SNAr)에서 아진의 매우 낮은 반응성으로 인해, 오르토-할로겐화 아진이 통상적으로 C2-아민화 반응에 사용되었다. 아진 고유의 낮은 반응성을 극복하기 위해, 외부 화학량론적 시약과 아진-N-옥 사이드의 반응이 보고되어왔다. N-산화물의 활성화를 위해 전이 금속 촉매 화된 CH 아민화 반응의 사용 또한 최근에 보고되었다.
1,2-쌍극성 N-O 결합을 갖는 아진-N-옥사이드는 방향족 고리의 오르쏘 위치에 양전하를 비편재화하여 친핵성 첨가에 영향을 줄 수 있다. 그러나, [3 + 2] 쌍극성 고리 첨가 반응을 통한 아진-N-옥사이드의 C2-관능화 반응은 지금까지 거의 보고되지 않았다. 예를 들어, Ocone과 Makosza는 독립적으로 [3 + 2] 고리 첨가 반응을 통해 전자 결함이 높은 알켄을 갖는 피리딘-N-옥사이드의 C2-알킬화에 이어 레트로 알돌 단편화 (반응식 1)를 보고하였다.
최근에, Murakami는 [3 + 2]-타입 첨가환화(cycloadduct) 중간체를 통해 피리딘 N-옥사이드가 광촉매화된 오르토-알킬화를 보고하였다. 또한, 본 발명자들은 C2-알킬화된 아진을 수득하기 위해 아진-N-옥사이드의 [3 + 2] 쌍극성 고리 첨가 반응에 포스포늄 일라이드(phosphonium ylides)를 사용하였다. 아실 아자이드는 열 및 광화학 조건 하에서 Curtius 자리옮김을 통해 상응하는 이소시아네이트에 대한 합성 전구체로서 작용하였다.
이에, 본 발명자들은 [3 + 2] 쌍극성 첨가환화 반응을 통해 아실아자이드를 사용하여 다양한 아진-N-옥사이드의 전이금속-프리-위치 선택적 C2 아민화 반응을 확인함으로써, 아진의 형성을 초래하는 복잡한 생물 활성 화합물의 아민화를 통해 아민화된 아진을 효과적으로 제공할 수 있을 것이라고 가정하고 본 발명을 완성하였다.
Nakao, Y. Transition-Metal-Catalyzed C-H Functionalization for the Synthesis of Substituted Pyridines. Synthesis 2011, 2011, 3209-3219
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020001086911-pat00001
[화학식 2]
Figure 112020001086911-pat00002
[화학식 3]
Figure 112020001086911-pat00003
상기 화학식 1 내지 화학식 3에 있어서,
상기 R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아다만테인-1-일, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시,
Figure 112020001086911-pat00004
,
Figure 112020001086911-pat00005
, 또는
Figure 112020001086911-pat00006
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소, 수소, 질소, 산소, 황, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 염기 조건 하에서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112020001086911-pat00007
[화학식 5]
Figure 112020001086911-pat00008
상기 화학식 4 내지 화학식 5에 있어서,
상기 R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아다만테인-1-일, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시,
Figure 112020001086911-pat00009
,
Figure 112020001086911-pat00010
, 또는
Figure 112020001086911-pat00011
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소, 수소, 질소, 산소, 황, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 R1은 톨릴, 벤질, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 부틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 디메톡시페닐, 브로모메틸페닐, 나프탈렌일, 피리딘일, 또는 아다만테인일일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 R2는 페닐, 피리딜 또는
Figure 112020001086911-pat00012
일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시,
Figure 112020001086911-pat00013
,
Figure 112020001086911-pat00014
, 또는
Figure 112020001086911-pat00015
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 벤질, 페닐 또는 피리딘을 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 질소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이거나, 서로 결합하여 벤질고리를 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다 :
N-(p-Tol일)퀴놀린-2-아민 (3a);
6-메톡시-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3b);
6-클로로-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3c);
6-플루오로-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3d);
5-플루오로-8-메톡시-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3e);
4-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3f);
4-클로로-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3g);
3-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3h);
8-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3i);
7-브로모-8-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3j);
6-클로로-8-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3k);
N-(p-톨릴)벤조[f]퀴놀린-3-아민 (3l);
N-(p-톨릴)페난트리딘-6-아민 (3m);
N-(p-톨릴)-9-(트리플루오로메틸)-1,10-페난트롤린-2-아민 (3n);
4-페닐-N-(p-톨릴)피리딘-2-아민 (3o);
N-(p-톨릴)-[2,2'-비피리딘]-6-아민 (3p);
4,4'-디메틸-N-(p-톨릴)-[2,2'-비피리딘]-6-아민 (3q);
N-(p-톨릴)퀴녹살린-2-아민 (3r);
N-(p-톨릴)이소퀴놀린-1-아민 (3s);
N-(p-톨릴)프탈라진-1-아민 (3t);
6-메톡시-N-페닐퀴놀린-2-아민 (4b);
N-(4-(tert-부틸)페닐)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4c);
6-메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-2-아민 (4d);
6-메톡시-N-(m-톨릴)퀴놀린-2-아민 (4e);
N-(3,4-디메톡시페닐)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4f);
N-(3-브로모-4-메틸페닐)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4g);
6-메톡시-N-(나프탈렌-2-일)퀴놀린-2-아민 (4h);
6-메톡시-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-아민 (4i);
N-((3S,5S,7S)-아다만테인-1-일)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4j);
6-메톡시-4-((1S)-메톡시((1S,4S,5R)-5-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (6a);
벤조일 4-((1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)설포닐)-1,4-디아제페인-1-카복실레이트 (6b);
8-((4-메틸페닐)설폰아미도)퀴놀린 N-옥사이드 (7a);
4-메틸-N-(2-(p-톨릴아미노)퀴놀린-8-일)벤젠설폰아마이드 (7b);
6-메톡시-2-(5-메틸-2,3-디페닐-1H-인돌-1-일)퀴놀린 (8a);
3-메톡시-10-메틸벤조[4,5]이미다조[1,2-a]퀴놀린 (8b); 및
3-메톡시-10-메틸-12H-퀴놀리노[2,1-b]퀴나졸린-12-원 (8c).
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 염기는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu), 소듐터트-부톡사이드(NaO t Bu), 탄산칼륨(K2CO3), 메톡사이드나트륨(NaOMe), 수산화나트륨(NaOH), 트리에틸아민(Et3N), 및 실버 테트라플루오로보레이트(AgBF4)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 반응은 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어지는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 아진-N-옥사이드와 아실 아자이드를 활용하여 단일단계 반응을 통해 목적하는 아민화된 아진 화합물을 합성함으로써, 다단계의 합성 단계가 필요하고 금속 부산물이 생성되는 기존 문제점을 해결하면서, 아민화된 아진 계열의 의약품을 효과적으로 합성할 수 있다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따르면, 아진 내 2번 위치로의 선택적 아민화 반응을 통해 현재 의약품으로 개발 중에 있는 화합물의 효과적인 합성 및 추가적인 유도체 합성함으로써, 다양한 의약화학 및 제약 공정 연구에 유용하게 적용될 것으로 기대된다.
도 1은 아진-N-옥사이드와 아실 아자이드를 염기 조건 하에서 반응하여 아민화된 아진 화합물을 합성하는 반응식으로서, 아실 아자이드는 반응 용기 내에서 Curtius 자리옮김 반응을 통해 이소시아네이트로 변환되고 아진-N-옥사이드와 [3+2] 고리화 첨가반응 및 탈탄산 반응을 통해 아민화된 아진으로 변환됨을 제시하는 것이다.
도 2는 현재 의약품으로 개발되어 있은 아민화된 아진 약물 분자구조를 나타낸 것이다.
도 3은 [3+2] 고리화 첨가반응을 주요 반응 메커니즘으로 하는 합성법에 관한 기존 문헌과 본 발명의 차별성 및 신규성을 나타낸 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 3은 다음과 같다.
[화학식 1]
Figure 112020001086911-pat00016
[화학식 2]
Figure 112020001086911-pat00017
[화학식 3]
Figure 112020001086911-pat00018
상기 화학식 1 내지 화학식 3에 있어서,
상기 R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아다만테인-1-일, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시,
Figure 112020001086911-pat00019
,
Figure 112020001086911-pat00020
, 또는
Figure 112020001086911-pat00021
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소, 수소, 질소, 산소, 황, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성한다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알킬”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 치환기는 제한되지는 않으나, 할로겐, N, O, S 등을 포함한다. 예를 들어 치환된 C1-C6 알킬은 트리플로오로메틸(-CF3)일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알코올”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알코올기(-R-OH)를 의미한다. 여기서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 여기서 치환된 C1-C6알킬은 트리플로오로메틸(-CF3)일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐”은 플루오로(F), 클로로(Cl), 및 브로모(Br), 요오드(I) 를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알콕시”는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C2-C6 알콕시알킬"은 2-메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “상기 “C6-C20 헤테로아릴”은 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 아릴기로서, 다이옥솔일, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 및 트리아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "C7-C20 아릴알킬"은 -(CH2)n-R로 표시되는 것으로, 여기서 R은 아릴기를 의미하는 것이며, 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, "C6-C20아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
본 발명의 일실시예에서, 상기 R1은 톨릴, 벤질, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 부틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 디메톡시페닐, 브로모메틸페닐, 나프탈렌일, 피리딘일, 또는 아다만테인일일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 R2는 페닐, 피리딜 또는
Figure 112020001086911-pat00022
일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시,
Figure 112020001086911-pat00023
,
Figure 112020001086911-pat00024
, 또는
Figure 112020001086911-pat00025
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 벤질, 페닐 또는 피리딘을 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 질소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이거나, 서로 결합하여 벤질고리를 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 제조방법은 염기 조건 하에서 아진-N-옥사이드와 아실 아자이드를 반응시켜 아민화된 아진 화합물을 합성하는 것으로, 화합물의 합성 단계를 단축시킬 뿐만 아니라 금속 부산물 생성 문제점을 개선한 것이다.
따라서, 본 발명은 염기 조건 하에서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112020001086911-pat00026
[화학식 5]
Figure 112020001086911-pat00027
상기 화학식 4 내지 화학식 5에 있어서,
상기 R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아다만테인-1-일, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R2는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴이며;
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시,
Figure 112020001086911-pat00028
,
Figure 112020001086911-pat00029
, 또는
Figure 112020001086911-pat00030
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소, 수소, 질소, 산소, 황, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 염기는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu), 소듐터트-부톡사이드(NaO t Bu), 탄산칼륨(K2CO3), 메톡사이드나트륨(NaOMe), 수산화나트륨(NaOH), 트리에틸아민(Et3N), 및 실버 테트라플루오로보레이트(AgBF4)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 반응 온도는 이에 제한되지 않으나, 바람직하게 실온 내지 200 ℃의 범위 일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 반응 시간은 1시간 내지 48시간일 수 있고, 바람직하게 10 내지 25시간의 범위 일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제없이 사용하였다. 밀폐된 튜브(13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였으며, 박층 크로마토그래피는 Kieselgel 60F254(Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60(230-400 메쉬)을 사용 하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C 1H NMR)을 CDCl3, CD3OD 및 DMSO-d6 용액에서 브루커유니티 400, 500, 700 분광계에서 기록하고 화학적 이동은 ppm (parts per million)으로 기재하였다.
공명 패턴은 다음 표기법으로 기재하였다 : s (singlet), d (doublet), dd (doublet of doublets), td (triplet of doublets), t (triplet), q (quartet), and m (multiplet). 또한, 표시 br은 넓은 신호를 나타내는 데 사용하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 기재하였다.
IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.
실시예 1. 아실 아자이드 (3a-3n, 3r, 3s, 4b-4h, 6a 및 6b)를 사용한 아진-N-옥사이드의 아민화의 일반적인 절차
실온에서 공기 중에 4-메틸벤조일아자이드 (2a) (96.7 mg, 0.6 mmol, 300 mol %) 및 t-부틸 메틸 에테르 (1 mL)로 충전된 건조된 밀봉 튜브에, 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 퀴놀린 N-옥사이드 (1a) (29.0 mg, 0.2 mmol, 100 mol %) 및 KOtBu (44.9 mg, 0.4 mmol, 200 mol %)를 실온에서 공기중에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 44.5 mg의 3a를 95 % 수율로 수득하였다. 3b-3m, 3s 및 4b-4h의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 3 : 1)로 정제 하였다. 3n, 3r, 6a 및 6b의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 1 : 1)로 정제하였다. t-부틸 메틸 에테르 (MTBE) 대신 DMF (1 mL) 용매를 사용하여 화합물 6b를 합성하였다.
실시예 2. 아실 아자이드 (3o-3q, 3t, 4i 및 4j)를 사용한 아진 -N- 옥사이드의 아민화의 일반적인 절차
실온에서 공기 중에 아실 아자이드 (0.6mmol, 300mol %) 및 THF (1mL)가 충전된 건조된 밀봉 튜브에, 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 아진 N-옥사이드 (0.2 mmol, 100 mol %)를 반응 혼합물에 첨가하고 130 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, THF (0.25 mL) 중 KOtBu (0.25 mmol, 125 mol %)의 용액을 0 ℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 3o-3q, 3t 및 4i의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc = 1 : 1)로 정제하였다. 4j의 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc = 3 : 1)로 정제하였다.
실시예 3. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석
3-1. N-(p- Tolyl ) quinolin -2-amine (3a)
44.5 mg (95%); 노란색 고체; mp = 102.5-103.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.6, 146.7, 138.1, 137.0, 133.4, 130.0, 129.8, 127.4, 125.8, 123.8, 123.1, 121.5, 111.2, 20.8; IR (KBr) υ 3359, 2925, 2835, 1606, 1512, 1321, 1248, 1154, 956, 788, 757 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H15N2 [M+H]+ 235.1235, found 235.1232.
3-2. 6- Methoxy -N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3b)
447.5 mg (90%); 노란색 고체; mp = 111.2-113.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.5, 153.3, 142.6, 137.5, 137.0, 132.9, 129.8, 127.5, 124.4, 121.5, 121.0, 111.5, 106.3, 55.5, 20.8; IR (KBr) υ 3401, 3196, 2998, 2918, 2850, 2731, 1601, 1572, 1509, 1459, 1394, 1348, 1317, 1262, 1226, 1159, 1112, 1030, 826, 807 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H17N2O [M+H]+ 265.1341, found 265.13382.
3-3. 6- Chloro -N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3c)
39.2 mg (73%); 갈색 고체; mp = 108.1-110.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 146.0, 137.0, 136.7, 133.4, 130.3, 129.8, 128.0, 127.9, 126.1, 124.5, 121.4, 112.2, 20.8; IR (KBr) υ 3241, 3026, 2919, 2855, 1671, 1617, 1509, 1489, 1369, 1348, 1243, 1191, 1076, 932, 878, 826, 807 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H14ClN2 [M+H]+ 269.0845, found 269.0841.
3-4. 6- Fluoro -N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3d)
25.7 mg (51%); 노란색 고체; mp = 105.5-107.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.4 (d, JC-F = 241.2 Hz), 154.3 (d, JC-F = 1.3 Hz), 144.3, 137.2, 137.0 (d, JC-F = 4.5 Hz), 133.2, 129.8, 128.2 (d, JC-F = 8.4 Hz), 124.0 (d, JC-F = 9.4 Hz), 121.2, 119.2 (d, JC-F = 24.8 Hz), 112.3, 110.8 (d, JC-F = 21.7 Hz), 20.8; IR (KBr) υ 3367, 2926, 1665, 1622, 1608, 1571, 1512, 1401, 1356, 1319, 1245, 1137, 1107, 812 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H14FN2 [M+H]+ 253.1141, found 253.1135.
3-5. 5-Fluoro-8-methoxy-N-(p-tolyl)quinolin-2-amine (3e)
31.0 mg (55%); 노란색 고체; mp = 122.5-123.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.2, 152.5 (d, JC-F = 244.3 Hz), 149.7 (d, JC-F = 2.9 Hz), 139.5, 136.8, 134.0, 131.2 (d, JC-F = 4.0 Hz), 130.0, 122.2, 114.8 (d, JC-F = 17.7 Hz), 110.5 (d, JC-F = 2.2 Hz), 107.4 (d, JC-F = 9.0 Hz), 105.5 (d, JC-F = 21.1 Hz), 56.1, 20.8; IR (KBr) υ 3351, 2920, 2855, 1681, 1604, 1535, 1509, 1483, 1415, 1312, 1248, 1154, 1091, 1041, 996, 945, 806 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H16FN2O [M+H]+ 283.1246, found 283.1245.
3-6. 4-Methyl-N-(p-tolyl)quinolin-2-amine (3f)
22.8 mg (46%); 갈색 고체; mp = 117.5-119.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 154.5, 147.0, 146.1, 137.2, 133.2, 129.8, 129.7, 126.5, 124.2, 123.6, 122.8, 121.6, 111.2, 20.8, 18.9; IR (KBr) υ 3405, 3059, 2919, 2853, 1605, 1511, 1474, 1447, 1394, 1327, 1246, 1193, 1130, 1034, 850, 814 cm-1; HRMS (or-bitrap, ESI) calcd for C17H17N2 [M+H]+ 249.1391, found 249.1386.
3-7. 4-Chloro-N-(p-tolyl)quinolin-2-amine (3g)
16.7 mg (31%); 노란색 고체; mp = 109.5-110.1 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (brs, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 154.6, 148.4, 143.5, 136.7, 133.9, 130.8, 130.0, 126.7, 124.0, 123.6, 122.3, 121.9, 110.7, 20.9; IR (KBr) υ 3398, 3060, 3026, 2923, 2851, 1604, 1563, 1533, 1420, 1343, 1248, 1181, 1148, 1029, 956, 869, 813, 796 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H14ClN2 [M+H]+ 269.0845, found 269.0841.
3-8. 3-Methyl-N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3h)
13.9 mg (28%); 노란색 고체; mp = 118.9-119.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (brs, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.8, 146.2, 137.7, 136.4, 131.9, 129.3, 128.5, 126.6, 126.4, 124.3, 122.9, 119.9, 119.8, 20.8, 17.7; IR (KBr) υ 3449, 3303, 3026, 2921, 2853, 1735, 1660, 1629, 1570, 1547, 1473, 1433, 1351, 1309, 1251, 1111, 1007, 900, 810 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H17N2 [M+H]+ 249.1391, found 249.1390.
3-9. 8-Methyl-N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3i)
42.2 mg (85%); 갈색 고체; mp = 127.5-129.0 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 153.3, 146.5, 137.9, 137.8, 134.5, 132.0, 129.9, 129.5, 125.2, 123.7, 122.6, 119.9, 111.5, 20.8, 18.1; IR (KBr) υ 3401, 3044, 3019, 2920, 2863, 1649, 1536, 1427, 1343, 1318, 1244, 1159, 1143, 1060, 814 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H17N2 [M+H]+ 249.1391, found 249.1389.
3-10. 7- Bromo -8-methyl-N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3j)
47.8 mg (73%); 노란색 고체; mp = 106.5-109.0 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (brs, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 153.5, 145.4, 137.5, 136.9, 136.8, 132.7, 130.4, 129.6, 127.2, 124.8, 120.1, 115.5, 112.4, 20.8, 17.9; IR (KBr) υ 3346, 3027, 2857, 2853, 1652, 1606, 1538, 1483, 1344, 1318, 1248, 1071, 862, 808, 784 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H16BrN2 [M+H]+ 327.0496, found 327.0493.
3-11. 6- Chloro -8-methyl-N-(p- tolyl ) quinolin -2-amine (3k)
47.0 mg (83%); 오렌지색 고체; mp = 137.5-139.1 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 153.4, 145.1, 137.6, 136.8, 136.7, 132.4, 130.2, 129.6, 127.6, 124.2, 123.8, 120.1, 112.4, 20.8, 17.9; IR (KBr) υ 3410, 3027, 2920, 2854, 1703, 1661, 1654, 1533, 1342, 1317, 1148, 1071, 894, 861, 806, 783 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H16ClN2 [M+H]+ 283.1002, found 283.1000.
3-12. N- (p-Tolyl)benzo[f]quinolin -3-amine (3l)
44.4 mg (78%); 갈색 고체; mp = 205.1-206.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.52 (td, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 (brs, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 155.2, 147.6, 137.5, 133.0, 132.6, 130.8, 130.2, 130.1, 129.8, 128.6, 126.9, 126.8, 125.3, 121.5, 121.2, 119.3, 109.5, 20.8; IR (KBr) υ 3411, 3053, 2907, 2838, 1617, 1606, 1573, 1509, 1467, 1402, 1321, 1240, 1180, 811 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2 [M+H]+ 285.1391, found 285.1388.
3-13. N-(p- Tolyl ) phenanthridin -6-amine (3m)
45.5 mg (80%); 갈색 고체; mp = 201.1-202.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.2, 143.4, 137.9, 134.2, 132.3, 130.4, 129.7, 129.4, 128.9, 127.2, 123.5, 122.9, 122.3, 121.8, 121.2, 120.5, 119.7, 20.8; IR (KBr) υ 3446, 3302, 3060, 2921, 2854, 1616, 1584, 1509, 1465, 1423, 1405, 1350, 1317, 1232, 1157, 1037, 815 cm-1; HRMS (or-bitrap, ESI) calcd for C20H17N2 [M+H]+ 285.1391, found 285.1389.
3-14. N-(p- Tolyl )-9-( trifluoromethyl )-1,10- phenanthrolin -2-amine (3n)
46.0 mg (65%); 노란색 고체; mp = 212.5-213.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 156.3, 146.8 (q, JC-F = 33.9 Hz), 144.2, 137.9, 137.7, 137.0, 133.8, 130.3, 130.0, 128.6, 125.8, 123.6, 122.0, 121.9 (q, JC-F = 272.8 Hz), 121.2, 118.5 (q, JC-F = 2.3 Hz), 111.3, 20.9; IR (KBr) υ 3336, 2991, 2853, 1705, 1607, 15914, 1514, 1466, 1369, 1333, 1243, 1159, 1112, 1064, 851, 815 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H15F3N3 [M+H]+ 354.1219, found 354.1218.
3-15. 4-Phenyl-N-(p- tolyl ) pyridin -2-amine (3o)
18.1 mg (35%); 백색 고체; mp = 84.1-86.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C1H NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.9, 150.5, 148.3, 138.8, 137.6, 133.1, 129.9, 128.9, 128.8, 126.9, 121.5, 113.3, 105.5, 20.8; IR (KBr) υ 3392, 2855, 2803, 1655, 1558, 1522, 1451, 1333, 1322, 1188, 1111, 1025, 851 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H17N2 [M+H]+ 261.1391, found 261.1390.
3-16. N-(p- Tolyl )-[2,2'- bipyridin ]-6-amine (3p)
26.2 mg (50%); 노란색 고체; mp = 85.0-86.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (brs, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.3, 155.8, 154.6, 149.1, 138.6, 137.8, 136.8, 132.5, 129.8, 123.4, 121.0, 120.8, 112.1, 108.3, 20.8; IR (KBr) υ 33947, 3310, 3054, 29250, 2852, 1596, 1581, 1564, 1511, 1454, 1428, 1342, 1296, 1247, 1156, 1100, 985, 812, 775 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H16N3 [M+H]+ 262.1339, found 262.1338.
3-17. 4,4'- Dimethyl -N-(p- tolyl )-[2,2'- bipyridin ]-6-amine (3q)
33.1 mg (57%); 노란색 고체; mp = 102.0-103.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19-7.18 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.65 (brs, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 156.1, 154.5, 149.7, 148.9, 147.8, 138.1, 132.5, 129.8, 124.3, 121.9, 121.1, 113.8, 108.4, 21.4, 21.3, 20.8; IR (KBr) υ 2923, 2854, 1597, 1563, 1513, 1453, 1404, 1291, 1186, 822 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H20N3 [M+H]+ 290.1657, found 290.1654.
3-18. N-(p- Tolyl ) quinoxalin -2-amine (3r)
20.3 mg (43%); 갈색 고체; mp = 167.5-170.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (brs, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 149.6, 141.3, 138.2, 137.8, 136.4, 133.5, 130.2, 129.8, 128.8, 126.7, 125.3, 120.4, 20.8; IR (KBr) υ 3376, 1211, 3061, 2922, 2850, 1601, 1527, 1398, 1316, 1229, 1159, 1108, 1064, 1031, 831 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C15H14N3 [M+H]+ 263.1187, found 263.1185.
3-19. N-(p- Tolyl ) isoquinolin -1-amine (3s)
24.4 mg (52%); 갈색 고체; mp = 94.3-95.8 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.06 (brs, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 152.6, 141.0, 137.7, 137.4, 132.4, 129.8, 129.5, 127.4, 126.3, 121.4, 120.8, 118.7, 113.0, 20.8; IR (KBr) υ 3297, 3049, 2917, 2851, 1709, 1624, 1595, 1509, 1393, 1321, 1230, 1143, 1057, 906, 862, 796 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H15N2 [M+H]+ 235.1235, found 235.1231.
3-20. N-(p- Tolyl ) phthalazin -1-amine (3t)
10.4 mg (22%); 노란색 고체; mp = 102.9-105.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CD3OD) δ 154.7, 145.9, 138.8, 134.2, 133.6, 133.4, 130.2, 129.3, 128.0, 123.2, 123.0, 120.7, 20.9; IR (KBr) υ 3077, 3059, 2915, 1854, 1622, 1602, 1514, 1455, 1408, 1271, 1155, 817 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C15H14N3 [M+H]+ 236.1183, found 236.1185.
3-21. 6- Methoxy -N- phenylquinolin -2-amine (4b)
46.1 mg (92%); 갈색 고체; mp = 97.5-100.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1, Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.0, Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.87 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 155.5, 152.9, 143.1, 140.5, 136.6, 129.1, 128.0, 124.6, 122.6, 121.3, 119.9, 111.9, 106.2, 55.4; IR (KBr) υ 3041, 3053, 3004, 2961, 1595, 1525, 1486, 1360, 1320, 1229, 1161, 1111, 1027, 996, 853, 829 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H15N2O [M+H]+ 251.1184, found 251.1186.
3-22. N-(4-( tert -Butyl)phenyl)-6- methoxyquinolin -2-amine (4c)
52.1 mg (85%); 갈색 고체; mp = 187.2-190.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.6, 153.0, 146.4, 161.8, 137.4, 137.1, 127.0, 126.1, 124.2, 121.6, 120.7, 111.6, 106.4, 55.5, 34.3, 31.4; IR (KBr) υ 3392, 2958, 2903, 2865, 1655, 1589, 1521, 1461, 1397, 1361, 1322, 1265, 1230, 1193, 1111, 1033, 831, 738 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H23N2O [M+H]+ 307.1805, found 307.1803.
3-23. 6- Methoxy -N-(4-( trifluoromethyl )phenyl) quinolin -2-amine (4d)
24.2 mg (38%); 노란색 고체; mp = 142.9-145.1 ℃ 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.1, Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4, Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4, Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 156.1, 151.6, 143.8, 142.6, 137.1, 128.3, 126.4 (q, JC-F = 3.3 Hz), 124.9, 124.4 (q, JC-F = 268.9 Hz), 123.5 (q, JC-F = 31.6 Hz), 121.8, 118.1, 112.7, 106.1, 55.5; IR (KBr) υ 3299, 3193, 3127, 3060, 2921, 2854, 1688, 1613, 1582, 1537, 1510, 1414, 1321, 1242, 1019, 813, 756 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H14F3N2O [M+H]+ 319.1058, found 319.1053.
3-24. 6- Methoxy -N-(m- tolyl ) quinolin -2-amine (4e)
50.3 mg (95%); 노란색 고체; mp = 109.9-110.2 ℃; 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 155.5, 153.0, 143.1, 140.4, 139.0, 136.7, 129.0, 128.0, 124.5, 123.6, 121.4, 120.8, 117.2, 111.9, 106.2, 55.5, 21.5; IR (KBr) υ 3394, 3046, 2995, 2922, 2853, 1697, 1571, 1538, 1331, 1263, 1113, 1031, 848, 827, 773, 687 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H17N2O [M+H]+ 265.1341, found 265.1341.
3-25. N-(3,4- Dimethoxyphenyl )-6- methoxyquinolin -2-amine (4f)
47.2 mg (76%); 노란색 고체; mp = 159.7-161.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 3H), 3.90-3.88 (m, 9H); 13C1H NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.4, 153.7, 149.3, 145.4, 142.8, 136.8, 133.8, 127.6, 124.3, 121.4, 113.4, 111.8, 111.5, 106.5, 106.3, 56.2, 55.9, 55.5; IR (KBr) υ 3372, 2996, 2928, 2853, 1641, 1462, 1401, 1362, 1227, 1161, 1132, 1113, 1027, 831, 743 cm-1; HRMS (or-bitrap, ESI) calcd for C18H19N2O3 [M+H]+ 311.1390, found 311.1389.
3-26. N-(3- Bromo -4- methylphenyl )-6- methoxyquinolin -2-amine (4g)
55.6 mg (81%); 노란색 고체; mp = 129.1-130.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (brs, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.6, 152.4, 142.9, 139.4, 136.8, 131.6, 130.8, 128.2, 124.9, 124.6, 123.3, 121.5, 118.8, 112.0, 106.1, 55.5, 22.1; IR (KBr) υ 3406, 2923, 2853, 1617, 1566, 1539, 1422, 1393, 1229, 1161, 1113, 1032, 995, 829, 807 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H16BrN2O [M+H]+ 343.0441, found 343.0441.
3-27. 6- Methoxy -N-( naphthalen -2- yl ) quinolin -2-amine (4h)
48.1 mg (80%); 갈색 고체; mp = 190.1-192.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.90 (s, 3H); 13C1H NMR (125 MHz, CDCl3) δ 152.8, 141.2, 140.8, 136.9, 134.3, 130.0, 129.0, 127.9, 127.6, 127.1, 126.4, 124.7, 124.2, 121.6, 121.2, 121.1, 115.3, 112.1, 106.2, 55.5; IR (KBr) υ 3398, 3055, 2948, 1678, 1586, 1531, 1361, 1240, 1229, 1162, 1113, 1032, 952, 848, 831, 813 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H17N2O [M+H]+ 301.1341, found 301.1338.
3-28. 6- Methoxy -N-( pyridin -3- yl ) quinolin -2-amine (4i)
17.6 mg (35%); 갈색 고체; mp = 167.5-170.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); 13C1H NMR (100 MHz, CD3OD+CDCl3) δ 156.9, 153.5, 143.3, 141.5, 140.2, 137.7, 128.7, 126.6, 125.7, 124.9, 124.8, 121.9, 114.6, 107.1, 55.8; IR (KBr) υ 3295, 3193, 2949, 2924, 2852, 1616, 1543, 1471, 1409, 1363, 1292, 1235, 1162, 1116, 1030, 830, 802 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C15H14N3O [M+H]+ 252.1136, found 252.1135.
3-29. N-(( 3S,5S,7S )- Adamantan -1- yl )-6- methoxyquinolin -2-amine (4j)
22.3 mg (36%); 노란색 고체; mp = 102.6-103.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 6H); 13C1H NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.2, 158.8, 137.1, 132.3, 125.6, 123.4, 123.1, 121.7, 105.8, 55.8, 52.2, 41.4, 36.4, 29.4; IR (KBr) υ 2899, 2842, 2107, 1665, 1618, 1545, 1457, 1376, 1244, 1185, 1026, 852 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H25N2O [M+H]+ 309.1962, found 309.1962.
3-30. 6- Methoxy -4-((1S)- methoxy((1S,4S,5R) -5- vinylquinuclidin -2- yl )methyl)-N-(p-tolyl)quinolin-2-amine (6a)
63.9 mg (72%); 갈색 고체; mp = 267.5-270.2 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (brs, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.81-2.75 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.16 (brs, 1H); 13C1H NMR (175 MHz, CDCl3) δ 155.4, 152.8, 146.0, 143.8, 140.8, 138.1, 131.9, 129.6, 129.0, 122.8, 120.7, 119.7, 114.3, 109.3, 102.4, 83.5, 59.4, 57.2, 55.6, 50.2, 49.6, 40.2, 28.3, 26.5, 21.2, 20.8; IR (KBr) υ 2923, 2867, 1714, 1641, 1577, 1528, 1404, 1348, 1263, 1236, 1171, 1120, 1035, 916, 815 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C28H34N3O2 [M+H]+ 444.2646, found 444.2646.
3-31. Benzyl 4-((1-(p- tolylamino ) isoquinolin -5- yl ) sulfonyl )-1,4- diazepane -1- carboxylate (6b)
63.9 mg (60%); 갈색 고체; mp = 187.1-190.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.09 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.53-3.37 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (brs, 2H); 13C1H NMR (175 MHz, DMSO-d6) δ 154.8, 153.6, 143.1, 138.0, 136.8, 132.8, 131.8, 129.0, 128.7, 128.4, 127.8, 127.4, 124.8, 121.3, 119.8, 119.2, 108.1, 79.1, 66.2, 47.9, 28.8, 28.5, 20.5; IR (KBr) υ 3030, 2933, 2854, 1689, 1614, 1527, 1455, 1419, 1372, 1227, 1153, 1121, 1041, 980, 905, 810 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C29H31N4O4S [M+H]+ 531.2061, found 531.2061. developed protocol.
실시예 4. 그램 규모 실험
4-메틸 벤조일 아자이드 (2a) (2.9g, 18mmol, 300mol %) 및 t-부틸 메틸 에테르 (5mL)를 실온에서 공기로 충전한 건조된 밀봉 튜브에. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 퀴놀린 N-옥사이드 (1a) (1.0 g, 6 mmol, 100 mol %) 및 KOtBu (1.35 g, 12 mmol, 200 mol %)를 실온에서 공기 중에서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로 메탄 (80 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 86 % 수율로 1.21 g의 3a를 수득하였다.
실시예 5. 8-((4- Methylphenyl ) sulfonamido ) quinoline N-oxide (7a) 합성 및 구조 분석
퀴놀린 N-옥사이드 (1a) (29.0 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)로 충전된 건조 밀봉된 튜브에, [IrCp*Cl2]2 (3.2 mg, 0.004 mmol, 2.0 mol %), AcOH (3.6 mg, 0.06 mmol, 30 mol %) 및 4-메틸 벤젠 설포닐 아자이드 (59.2 mg, 0.3 mmol, 150 mol %) 를 실온, 공기 중에서 AgNTf2 (7.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 및 DCE (0.5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 / EtOAc = 8 : 1)로 정제하여 88 % 수율로 55.4 mg의 7a를 수득하였다.
7a의 NMR 분석 결과는 다음과 같다 :
55.4 mg (88%); 갈색 고체; mp = 177.3-180.2 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ14.41 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C1HNMR (100 MHz, CDCl3)δ143.6,136.9,136.6,133.7,132.3,131.0,129.5,129.1,128.9,127.3,122.2,120.8,117.8,21.4; IR (KBr) υ 3065, 2924, 1659, 1580, 1521, 1458, 1392, 1317, 1277, 1190, 1155, 1087, 889, 814, 746 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C16H15N2O3S [M+H]+ 315.0803, found 315.0802.
실시예 6. 4-Methyl-N-(2-(p- tolylamino ) quinolin -8- yl ) benzenesulfonamide (7b) 합성 및 구조 분석
4-메틸 벤조일 아자이드 (2a) (96.7 mg, 0.6 mmol, 300 mol %) 및 t- 부틸 메틸 에테르 (1 mL)를 실온에서 공기로 충전한 오븐-건조 밀봉된 튜브에, 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 8-((4-메틸페닐)설폰아미도)퀴놀린N-옥사이드 (7a) (62.9 mg, 0.2 mmol, 100 mol %) 및 KOtBu (44.9 mg, 0.4 mmol, 200 mol %) 반응 혼합물을 실온에서 공기 중에 첨가하였다. 130 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 여액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 57 % 수율로 46.0 mg의 7b를 수득하였다.
7b의 NMR 분석 결과는 다음과 같다 :
46.0 mg (57%); 갈색 고체; mp = 136.5-139.0 oC; 1H NMR (700 MHz, CDCl3)δ8.75 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (brs, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C1HNMR (175 MHz, CDCl3)δ153.5,143.5,137.8,137.7,136.7,136.5,133.6,131.3,129.7,129.4,127.1,123.5,122.7,122.1,121.3,116.4,112.3,21.4,20.8; IR (KBr) υ 3373, 3256, 3055, 2921, 2854, 1603, 1530, 1429, 1323, 1284, 1249, 1158, 1069, 1057, 916, 811, 754 cm-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C23H22N3O2S [M+H]+ 404.1433, found 404.1433.
실시예 7. 6- Methoxy -2-(5-methyl-2,3- diphenyl -1H- indol -1- yl ) quinoline (8a) 합성 및 구조 분석
Pd(MeCN)2Cl2 (4.2 mg, 0.016 mmol, 4 mol %), CuCl2 (113.0 mg, 0.84 mmol, 210 mol %), 6-메톡시-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3b) (105.7 mg, 0.4 mmol, 100 mol %) 및 디페닐 아세틸렌 (106.9 mg, 0.6 mmol, 150 mol %)으로 충전된 오븐-건조된 밀봉 튜브에 N2 하에 실온에서 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 79 % 수율로 69.7 mg의 8a를 수득하였다.
8a의 NMR 분석 결과는 다음과 같다 :
69.7 mg (79%); 노란색 고체; mp = 146.5-148.8 oC; 1H NMR (700 MHz, CDCl3)δ8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); 13C1HNMR (175 MHz, CDCl3)δ157.9,149.2(one carbon overlap), 143.0, 136.1, 135.9, 135.6, 134.8, 131.9, 130.9, 130.8, 130.3 (one carbon overlap), 128.6, 128.2, 128.0, 127.3, 126.0, 124.9, 122.5, 120.7, 119.1, 118.0, 111.6, 105.1, 55.5, 21.5; IR (KBr) υ 3055, 2922, 2853, 1621, 1601, 1571, 1420, 1373, 1229, 1162, 1112, 1030, 921, 832, 733 cm-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C31H25N2O [M+H]+441.1967, found 441.1964.
실시예 8. 3- Methoxy -10- methylbenzo[4,5]imidazo [1,2-a] quinoline (8b) 합성 및 구조 분석
세릭(IV)암모늄나이트레이트 (219.3 mg, 0.4 mmol, 200 mol %) 및 6-메톡시-N-(p-톨릴) 퀴놀린-2-아민 (3b) (52.9 mg, 0.2 mmol, 100 mol %) 으로 채워진 오븐-건조된 밀봉 튜브에 0 ℃에서 공기 하에 H2O : MeCN (5:1, 1.2 mL)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출 였다. 결합된 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 82 % 수율로 43.1 mg의 8b를 수득하였다.
8b의 NMR 분석 결과는 다음과 같다 :
43.1 mg (82%); 갈색 고체; mp = 167.1-170.2 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 13C1HNMR (100 MHz, CDCl3)δ155.8,147.4,142.4,132.5,130.8,130.4,130.1,125.9,124.6,119.7,118.1,117.7,116.4,113.6,111.2,55.6,22.3; IR (KBr) υ 2938, 1688, 1660, 1595, 1563, 1535, 1479, 1422, 1254, 1168, 807, 750 cm-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C17H15N2O [M+H]+253.1179, found 263.1179.
실시예 9. 3- Methoxy -10-methyl-12H- quinolino[2,1-b]quinazolin -12-one (8c) 합성 및 구조 분석
Pd(OAc)2 (5.0 mg, 0.02 mmol, 10 mol %), Cu (TFA)2.xH2O(114.7 mg, 0.24 mmol, 120 mol %), 6-메톡시-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3b) (52.9 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)로 충전된 오븐-건조 밀봉 튜브에, 대기압 하에 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 후, 포름산 (60.4 μL, 1.6 mmol, 800 mol %) 및 아세트산 무수물 (151.2 μL, 1.6 mmol, 800 mol %)을 적가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층을 염수 및 포화 NH4OH 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 뒤 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 45 % 수율로 26.2 mg의 8c를 수득 하였다.
8c의 NMR 분석 결과는 다음과 같다 :
26.2 mg (45%); 노란색 고체; mp = 148.0-149.2 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); 13C1HNMR (100 MHz, CDCl3)δ162.8,157.1,147.0,144.3,136.3,136.1,134.6,129.5,126.6,126.1,125.9,125.5,123.4,119.6,116.1,110.7,55.5,21.5; IR (KBr) υ 3057, 2923, 2853, 1673, 1610, 1569, 1478, 1455, 1266, 1238, 1135, 1040, 862, 806 cm-1; HRMS (orbitrap,ESI) calcd for C18H15N2O2 [M+H]+ 291.1128, found 291.1125.
실시예 10. 반응 조건의 최적화
퀴놀린 N-옥사이드 (1a)와 4-메틸 벤조일 아자이드 (2a) 사이의 커플링 반응을 수행함으로써 표 1에 나타낸 바와 같이 초기 반응 조건의 최적화를 수행하였다. THF에서 KOtBu (2 당량 (equiv.))의 존재하에 2a (2 당량)의 처리는 36 % 수율로 C2-아민화된 퀴놀린 3a를 수득하였다 (표 1, entry 1). 3 당량으로 2a의 로딩 증가는 74 % 수율로 3a의 생성을 유의하게 증가시켰다 (표 1, entry 2). 그러나 KOtBu의 양을 2 당량에서 3 당량으로 정가시킨 것은 3a의 수율 개선에 효과적이지 않았다 (표 1, entry 3). 베이스를 스크리닝하여 KOtBu가 이 전환에서 가장 효과적임을 알 수 있었다 (표 1, entry 4-8). KOtBu를 Lewis 산으로서 AgBF4로 교체한 결과, 원하는 생성물 3a를 5 % 수율로 제공하였다 (표 1, entry 9). entry 11에 나타낸 바와 같이, 반응 용매로서 MTBE (t-부틸 메틸 에테르)를 사용한 결과, 3a의 수율 (95 %)이 극적으로 개선되었음을 확인하였다. 대조 실험은 반응 온도가 아실 아자이드 2a를 목적하는 이소시아네이트 중간체로 전환시키는 데 중추적인 것으로 나타났으며, 이는 1a와 반응하여 생성물 3a를 제공할 수 있다 (표 1, entry 14). 마지막으로, 최적의 반응 조건 하에서 p-톨릴 이소시아네이트를 3a의 형성에 사용하였다 (표 1, entry 15). 이 결과는 이소시아네이트가 이 과정에서 잠재적인 중재제라는 것을 시사하는 것이다.
[반응식 1]
Figure 112020001086911-pat00031
entry reagent (equiv.) 2a (equiv.) solvent yield(%) b
1 KO t Bu (2) 2 THF 36
2 KO t Bu (2) 3 THF 74
3 KO t Bu (3) 3 THF 73
4 NaO t Bu (2) 3 THF 6
5 K2CO3 (2) 3 THF trace
6 NaOMe (2) 3 THF 42
7 NaOH (2) 3 THF trace
8 Et3N (2) 3 THF trace
9 AgBF4 (0.5) 3 THF 5
10 KO t Bu (2) 3 1,4-dioxane trace
11 KO t Bu (2) 3 MTBE 95
12 KO t Bu (2) 3 MeCN 17
13 KO t Bu (2) 3 DMF trace
14 c KO t Bu (2) 3 MTBE 43
15 KO t Bu (2) p-tolylNCO (3) MTBE 82
a 반응 조건 : 1a (0.2mmol), 시약 (수량 표시), 2a (수량 표시), 용매 (1mL), 압력 튜브에서 20 시간 동안 130℃에서 N2 조건.
b 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 분리된 수율.
c 반응을 80 ℃에서 40 시간 동안 수행하였다.
실시예 11. 생성 화합물의 확인
실시예 11-1. 아진-N-옥사이드의 범위
[반응식 2]
Figure 112020001086911-pat00032
a 반응 조건 :1a-1t (0.2mmol), 2a (0.6mmol), KOtBu (0.4mmol), MTBE (1mL), 압력 튜브에서 20 시간 동안 130℃에서 N2 조건.
b 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 분리된 수율.
c 그램 규모 (1g, 6mmol) 반응.
d KOtBu (0.25mmol) 및 THF (1mL)를 사용.
e MTBE 대신에 반응 용매로서 DMF를 사용.
f KOtBu 및 MTBE 대신 KHMDS (0.2 mmol) 및 THF를 사용.
최적의 반응 조건으로, 2a와의 반응에 사용된 아진-N-옥사이드 1a-1t의 범위를 조사하였다 (반응식 2). 전자-풍부 그룹 및 전자-결핍 그룹 둘 다를 갖는 C6- 치환 및 C5, C8- 치환된 퀴놀린-N-옥사이드 1b-1e는 목적하는 생성물 3b-3e를 제공하는 이 커플링 반응에서 가장 효과적인 기질임을 확인하였다. 반응을 용이하게 스케일 업하고 1 g (6 mmol) 스케일로 수행하여 3a를 86 % 수율로 제공할 수 있음을 확인하였다. C4- 치환된 퀴놀린-N-옥사이드 1f 및 1g는 현재 반응 조건 하에서 비교적 반응성이 작은 것으로 나타났다. 다만, 입체적으로 구조가 혼잡한 퀴놀린-N-옥사이드 1h가 2a와 결합하여 28 % 수율로 3h를 생성한다는 것을 확인하였다.
최근에, 8-메틸 퀴놀린은 전이 금속 촉매 하에서 벤질 C (sp3)-H 관능화 반응에 널리 사용되어왔다. 8-메틸 퀴놀린의 적용가능성으로부터, 8-메틸-퀴놀린-N-옥사이드 1i-1k와 2a의 반응을 수행하여, 상응하는 C2-아민화된 8-메틸-퀴놀린 3i-3k를 높은 수율로 수득하였다.
또한, 벤조[f]퀴놀린, 페난트리딘 및 1,10-페난트롤린에서 유래한 π- 연장 퀴놀린-N-옥사이드가 형질 전환에 적합함에 따라, 65-80 % 수율로 원하는 생성물인 3l-3n을 수득하였다. 또한, 반응 조건을 약간 변경하여 피리딘-N-옥사이드 1o-1q에 적용함으로써, C2 아민화된 피리딘 3o-3q를 수득하였다. 특히 비대칭 페난트롤린 3n 및 바이피리딘 3p 및 3q가 합성되었으며, 이는 금속-촉매 반응에서 두자리(bidentate) 리간드로서 용이하게 적용될 수 있었다.
이러한 방법은 퀴놀린- 및 피리딘-N-옥사이드에만 제한되지 않는다. 퀴녹살린, 이소퀴놀린 및 프탈라진 잔기를 함유하는 다른 아진-N-옥사이드는 표준 또는 변형된 반응 조건 하에서 3r-3t를 제공하기 위해 부위-선택적 CH 아민화 반응에 참여할 수 있음을 확인하였다.
실시예 11-2. 아실 아자이드의 범위
[반응식 3]
Figure 112020001086911-pat00033
a 반응 조건 : 1b (0.2mmol), 2b-2j (0.6mmol), KOtBu (0.4mmol), MTBE (1mL), 압력 튜브에서 20 시간 동안 130℃에서 N2 조건..
b 플래시 컬럼 크로마토그래피 후 분리된 수율.
c KOtBu (0.25 mmol)를 사용.
아진-N-옥사이드의 성공적인 범위를 가짐으로써, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 1b와의 반응에 사용되는 아실 아자이드 2b-2j의 범위를 추가로 평가 하였다. 전자가 풍부한 아실 아자이드 2b, 2c 및 2e-2g는 1b와 쉽게 결합하여 높은 수율로 C2-아민형 퀴놀린 유도체를 제공함을 확인하였다.
그러나, 전자-결핍 아실 아자이드 2d는 현재 반응 조건 하에서 덜 반응성으로 나타났다. 이러한 결과는 커티우스(Curtius) 자리옮김 반응 중에 이소시아네이트 중간체의 부분적인 형성에 의해 뒷받침된다.
또한, 2-나프토일아자이드 (2h)로부터 CH 아민화 반응을 통해 80 % 수율로 4h를 수득 하였다. 또한, 이 반응은 반응성이 감소하더라도 헤테로시클릭 및 알킬 아실 아자이드 2i 및 2j에도 적합한 것으로 나타났다.
실시예 11-3. C-H 아민화의 최종 단계(Last stage)
본 발명의 방법은 상업적으로 이용 가능한 N-헤테로시클릭 약물 몰-쿨의 후기 CH 아민화 반응을 허용한다 (반응식 4). 예를 들어, 퀴놀린 스캐폴드를 함유하는 퀴니딘-N-옥사이드 5a를 2a와 매끄럽게 커플링하여 6a를 72 % 수율로 수득하였다. 또한, RhoA / Rho 키나제 (ROCK) 억제제인 파수딜(fasudil)의 N-옥사이드 유도체를 C1 위치에서 선택적으로 아민화하여 60% 수율로 6b를 수득하였다.
[반응식 4]
Figure 112020001086911-pat00034
실시예 11-4. 순차적 C-H 아민화
8-아미노퀴놀린은 약물 개발에서 유비쿼터스 프레임 워크로 인식된다
또한, 2,8-디아미노퀴놀린은 크레놀라닙과 같은 생물학적으로 관련된 분자에서 발견되는 중추 코어로도 알려져 있다. 개발된 프로토콜의 유용성을 강조하기 위해 퀴놀린-N-옥사이드 (1a)의 순차 CH 아민화 반응을 수행하였다. 아실 아자이드 2a를 사용하여 이리듐 (III)-촉매된 산화 환원-중성 C8-아미 네이션 및 후속적인 환원성 C2-아미네이션으로 2,8-디아미노 퀴놀린 유도체 7b를 수득하였다 (반응식 5).
[반응식 5]
Figure 112020001086911-pat00035
실시예 11-5. C2-아민화된 퀴놀린의 합성 변환
C2-아민화된 퀴놀린의 합성 유용성을 설명하기 위해, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 다양한 N-헤테로 사이클의 형성에 대한 분자 간 및 분자 내 반응을 수행하였다. C2-아미노 퀴놀린 3b와 1,3-디페닐 아세틸렌 사이의 Pd (II)-촉매된 산화적 공동-결합 반응으로부터 79 % 수율로 2-(1H-인돌-1-일)퀴놀린 8a를 수득하였다.
흥미롭게도, 3b의 CAN-매개 분자 내 고리화에 의해 항종양제에서 발견되는 유망한 구조적 코어인 벤즈이미다조[1,2-a] 퀴놀린 8b가 82 % 수율로 수득될 수 있었다. 한편, 3b의 Pd(II)-촉매된 환형 카르보닐화를 사용하여 퀴놀리노-퀴나졸리논 유도체 8c를 45 % 수율로 수득하였다.
[반응식 6]
Figure 112020001086911-pat00036
결론적으로, 본 발명자들은 아진-N-옥사이드와 아실 아자이드의 전이 금속이 없는 환원성 C2-아민화 반응을 개시하였다. 메카니즘 경로의 관점에서, Curtius 자리옮김 반응을 통한 아실 아자이드로부터 유도된 이소시아네이트는 극성 N-옥사이드와의 [3 + 2] 쌍극성 고리화 첨가 반응을 거쳐 아민화된 아진을 제공한다. 특히, 이 공정의 유용성은 퀴니딘 및 파수딜과 같은 복잡한 생물 활성 화합물의 최종 및 순차적 아미노화 반응을 사용하여 입증되었다. 합성된 제품을 생물 활성 N-헤테로 사이클로 직접 변환하는 것은 새로 개발된 프로토콜의 중요성을 나타내었다.
결론적으로, 본 발명자들은 아진-N-옥사이드와 아실 아자이드의 전이 금속이 없는 환원성 C2-아민화 반응을 개시하였다. 메카니즘 경로의 관점에서, Curtius 재배열을 통한 아실 아자이드로부터 유도된 이소시아네이트는 극성 N-옥사이드와의 [3 + 2] 쌍극성 고리화 첨가 반응을 거쳐 아민화된 아진을 제공한다.
이 공정의 유용성은 퀴니딘 (quinidine) 및 파수딜 (fasudil)과 같은 복잡한 생물 활성 화합물의 후기 및 순차적 아미노화 반응을 사용하여 입증되었다. 합성된 제품을 생물 활성 N-헤테로 사이클로 직접 변환하는 것은 새로 개발된 프로토콜의 중요성을 시사한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (6)

  1. 염기 조건 하에서, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 아민화된 아진 화합물의 제조방법으로서,
    상기 아민화된 아진 화합물은 하기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3s, 화학식 3t, 및 화학식 6b로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112022011229924-pat00055

    [화학식 5]
    Figure 112022011229924-pat00056

    [화학식 1]
    Figure 112022011229924-pat00057

    [화학식 2]
    Figure 112022011229924-pat00058

    [화합물 3s]
    Figure 112022011229924-pat00059

    [화합물 3t]
    Figure 112022011229924-pat00060

    [화합물 6b]
    Figure 112022011229924-pat00061

    상기 화학식 1, 2, 4 및 5에 있어서,
    상기 R1은 톨릴, 벤질, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 부틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 디메톡시페닐, 브로모메틸페닐, 나프탈렌일, 피리딘일, 또는 아다만테인일이며;
    상기 R2는 페닐, 피리딜 또는
    Figure 112022011229924-pat00062
    이며;
    상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시,
    Figure 112022011229924-pat00063
    , 또는
    Figure 112022011229924-pat00064
    이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 벤질, 페닐 또는 피리딘을 형성하며;
    상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 탄소-메틸, 또는 탄소-클로로이거나, 서로 결합하여 벤질 또는 페닐 고리를 형성하며;
    상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아민화된 아진 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 제조방법:
    N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3a);
    6-메톡시-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3b);
    6-클로로-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3c);
    6-플루오로-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3d);
    5-플루오로-8-메톡시-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3e);
    4-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3f);
    4-클로로-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3g);
    3-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3h);
    8-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3i);
    7-브로모-8-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3j);
    6-클로로-8-메틸-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (3k);
    N-(p-톨릴)벤조[f]퀴놀린-3-아민 (3l);
    N-(p-톨릴)페난트리딘-6-아민 (3m);
    N-(p-톨릴)-9-(트리플루오로메틸)-1,10-페난트롤린-2-아민 (3n);
    4-페닐-N-(p-톨릴)피리딘-2-아민 (3o);
    N-(p-톨릴)-[2,2'-비피리딘]-6-아민 (3p);
    4,4'-디메틸-N-(p-톨릴)-[2,2'-비피리딘]-6-아민 (3q);
    N-(p-톨릴)퀴녹살린-2-아민 (3r);
    N-(p-톨릴)이소퀴놀린-1-아민 (3s);
    N-(p-톨릴)프탈라진-1-아민 (3t);
    6-메톡시-N-페닐퀴놀린-2-아민 (4b);
    N-(4-(tert-부틸)페닐)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4c);
    6-메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-2-아민 (4d);
    6-메톡시-N-(m-톨릴)퀴놀린-2-아민 (4e);
    N-(3,4-디메톡시페닐)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4f);
    N-(3-브로모-4-메틸페닐)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4g);
    6-메톡시-N-(나프탈렌-2-일)퀴놀린-2-아민 (4h);
    6-메톡시-N-(피리딘-3-일)퀴놀린-2-아민 (4i);
    N-((3S,5S,7S)-아다만테인-1-일)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 (4j);
    6-메톡시-4-((1S)-메톡시((1S,4S,5R)-5-비닐퀴누클리딘-2-일)메틸)-N-(p-톨릴)퀴놀린-2-아민 (6a);
    벤조일 4-((1-(p-톨릴아미노)이소퀴놀린-5-일)설포닐)-1,4-디아제페인-1-카복실레이트 (6b); 및
    4-메틸-N-(2-(p-톨릴아미노)퀴놀린-8-일)벤젠설폰아마이드 (7b).
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu), 소듐터트-부톡사이드(NaO t Bu), 탄산칼륨(K2CO3), 메톡사이드나트륨(NaOMe), 수산화나트륨(NaOH), 트리에틸아민(Et3N), 및 실버 테트라플루오로보레이트(AgBF4)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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