KR102418518B1 - 설퍼 일라이드를 이용한 n-헤테로고리의 선택적 알킬화 방법 - Google Patents

설퍼 일라이드를 이용한 n-헤테로고리의 선택적 알킬화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 설퍼 일라이드를 이용한 N-헤테로고리의 선택적 알킬화 방법에 관한 것으로, 본 발명자들은 N-헤테로고리의 2번 탄소 위치에 선택적으로 알킬기가 도입되는 화합물을 합성할 수 있음을 확인함으로써 항말라리아 치료제 및 항암제에 상기 반응을 적용하여 좋은 수율로 목적하는 화합물을 합성할 수 있고, Gram 단위 이상에서도 수행이 가능함을 확인하였는 바, 향후 신규 항말라리아 치료제 및 항암제 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

설퍼 일라이드를 이용한 N-헤테로고리의 선택적 알킬화 방법{N-Heterocyclic selective alkylation method using sulfur ylides}
본 발명은 설퍼 일라이드를 이용한 N-헤테로고리의 선택적 알킬화 방법 등에 관한 것이다.
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 화합물인 아진은 다양한 생물학적 응용에 유비쿼터스 코어 구조로 인식되어 왔다. 따라서, 치환된 아진의 합성은 의약, 농약 및 기타 화학 물질의 발달을 촉진한다는 관점에서 중요하다.
한편, 설퍼 일라이드는 유기 합성에서 탄소-탄소 결합 형성 반응을 위한 가장 일반적인 시약으로 알려져 있다. 1960년대 Johnson, Corey 및 Chaykovsky의 발견 이후, 설퍼 일라이드는 전자 결핍 π-불포화 화합물과의 고리화 반응에 광범위하게 사용되어 광범위한 탄소고리 및 헤테로고리 화합물을 제공하였다. 설퍼일라이드의 친핵성 첨가는 카보닐, 이민 및 α, β-불포화 모이어티와 같은 π-불포화 화합물에서 분자 내 친핵성 치환을 통해 O, N 및 C 음이온에 의해 분해되는 베타인 중간체의 형성을 초래한다.
최근에는 유기 촉매, 광촉매, 루이스 산 촉매 또는 전이 금속 촉매를 통한 옥시란(oxiranes), 아지리딘(aziridines) 및 시클로프로판(cyclopropane)의 비대칭 합성 방법의 개발이 이루어지고 있다.
그러나 설퍼 일라이드를 이용한 하나 이상의 N 원자를 포함하는 N-헤테로고리의 알킬화 방법은 알려진 바 없었다.
L. Kurti, B. Czako in Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, London, 2005, pp. 102-103.
따라서, 본 발명의 목적은 염기 조건 하에서, 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 설퍼 일라이드와 반응시켜 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 알킬화하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 염기 조건 하에서, 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 설퍼 일라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법으로 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 염기 조건 하에서, 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 설퍼 일라이드와 반응시켜 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 알킬화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 알킬화는 N-옥사이드기의 옆에 위치한 2번 탄소가 알킬화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 헤테로고리 N-옥사이드 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 1]
Figure 112020082168124-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하거나 포함하지 않으며;
상기 A환은 벤젠이며;
상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
Figure 112020082168124-pat00002
, 또는
Figure 112020082168124-pat00003
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하며;
상기 A환은 벤젠이며;
상기 R1은 하나 이상의 수소, 하이드록시, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
Figure 112020082168124-pat00004
이거나, 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성하며;
상기 R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는
Figure 112020082168124-pat00005
이거나, 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성하며;
상기 R4는 치환된 C5-8 시클로알킬이며;
상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 설퍼 일라이드는 설포늄 할라이드 또는 디페닐사이클로프로필설포늄 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 설포늄 할라이드는 트리메틸설포늄 요오다이드(trimethylsulfonium iodide)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염기는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu), 피롤리딘, 소듐터트-부톡사이드(NaO t Bu), 리튬터트-부톡사이드(LiO t Bu), 탄산칼륨(K2CO3), 메톡사이드칼륨(KOMe), 메톡사이드나트륨(NaOMe), 수산화나트륨(NaOH), 트리에틸아민(Et3N), 실버 테트라플루오로보레이트(AgBF4), DIPA(diisopropylamine), 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 인돌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 반응은 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 반응은 0 내지 100℃에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 반응은 1 내지 48시간 동안 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 염기 조건 하에서, 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 설퍼 일라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020082168124-pat00006
상기 화학식 2에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물은 A환을 포함하거나 포함하지 않으며;
상기 A환은 벤젠이며;
상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
Figure 112020082168124-pat00007
, 또는
Figure 112020082168124-pat00008
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
상기 R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명자들은 N-헤테로고리의 2번 위치에 선택적으로 알킬기가 도입되는 화합물을 합성할 수 있음을 확인함으로써 항말라리아 치료제 및 항암제에 상기 반응을 적용하여 좋은 수율로 목적하는 화합물을 합성할 수 있고, Gram 단위 이상에서도 수행이 가능함을 확인하였는 바, 향후 신규 항말라리아 치료제 및 항암제 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 반응메커니즘 이해를 위한 DFT 계산 결과를 나타내는 실험 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 염기 조건 하에서, 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 설퍼 일라이드와 반응시켜 헤테로고리 N-옥사이드 화합물을 알킬화하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 상기 헤테로고리 N-옥사이드 화합물은 산소원자가 결합된 적어도 하나의 질소 원자를 고리에 포함하는 치환 또는 비치환된 방향족 복소환기로서, 3 내지 20원의 단환식 또는 다환식의 복소환 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 알킬화는 N-옥사이드기의 옆에 위치한 2번 탄소가 알킬화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 즉, 상기 알킬화는 2번 탄소 선택적 알킬화일 수 있다. 본 발명의 방법은 N-헤테로고리 화합물 알킬화의 선택성을 증가시켜, H기를 가지는 2차 탄소 위치를 선택적으로 알킬화시키는 것을 의미한다.
상기 알킬화 과정에서 N-옥사이드기는 환원 또는 비환원될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 헤테로고리 N-옥사이드 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1은 다음과 같다.
[화학식 1]
Figure 112020082168124-pat00009
상기 화학식 1에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하거나 포함하지 않으며;
상기 A환은 벤젠이며;
상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
Figure 112020082168124-pat00010
, 또는
Figure 112020082168124-pat00011
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물은 해당 기술분야에서 사용되는 치환기의 정의를 원용하며, 이하 제조하는 여러가지 치환기의 정의를 간략히 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알킬”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 치환기는 제한되지는 않으나, 할로겐, N, O, S 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알코올”은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알코올기(-R-OH)를 의미한다. 여기서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐”은 플루오로(F), 클로로(Cl), 및 브로모(Br), 요오드(I) 를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-C6 알콕시”는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C2-C6 알콕시알킬"은 2-메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “상기 “C6-C20 헤테로아릴”은 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 아릴기로서, 다이옥솔일, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 및 트리아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "C7-C20 아릴알킬"은 -(CH2)n-R로 표시되는 것으로, 여기서 R은 아릴기를 의미하는 것이며, 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것으로, "C6-C20아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하며;
상기 A환은 벤젠이며;
상기 R1은 하나 이상의 수소, 하이드록시, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
Figure 112020082168124-pat00012
이거나, 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성하며;
상기 R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는
Figure 112020082168124-pat00013
이거나, 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성하며;
상기 R4는 치환된 C5-8 시클로알킬이며;
상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있다.
본 발명에서, 상기 설퍼 일라이드는 설포늄 할라이드 또는 디페닐사이클로프로필설포늄 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 설포늄 할라이드는 트리메틸설포늄 요오다이드(trimethylsulfonium iodide)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 염기는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu), 피롤리딘, 소듐터트-부톡사이드(NaO t Bu), 리튬터트-부톡사이드(LiO t Bu), 탄산칼륨(K2CO3), 메톡사이드칼륨(KOMe), 메톡사이드나트륨(NaOMe), 수산화나트륨(NaOH), 트리에틸아민(Et3N), 실버 테트라플루오로보레이트(AgBF4), DIPA(diisopropylamine), 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 인돌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu) 및 피롤리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 염기로 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu) 및 피롤리딘을 사용하는 경우, KO t Bu 및 피롤리딘은 0.1 내지 10 : 1, 0.1 내지 5 : 1, 0.1 내지 3 : 1, 1 내지 3 : 1 또는 1 내지 2 : 1 당량(eq) 비로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 염기로 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu) 및 피롤리딘을 사용하는 경우, KO t Bu 및 피롤리딘은 0.1 내지 10 : 1, 0.1 내지 5 : 1, 0.1 내지 3 : 1, 1 내지 3 : 1 또는 1 내지 2 : 1 몰비로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 반응은 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 용매에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 반응은 0 내지 100℃, 0 내지 90℃, 20 내지 90℃, 30 내지 90℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 35 내지 45℃, 40 내지 100℃, 50 내지 100℃, 60 내지 100℃, 70 내지 100℃, 70 내지 90℃, 또는 75 내지 85℃에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 반응은 1 내지 48시간, 1 내지 45시간, 1 내지 40시간, 1 내지 10시간, 1 내지 5시간, 2 내지 4시간, 3시간, 8 내지 15시간, 10 내지 14시간, 11 내지 13시간, 12시간, 14 내지 20시간, 14 내지 18시간, 15 내지 18시간, 15 내지 17시간, 16시간, 17 내지 19시간, 18시간, 20 내지 28시간, 22 내지 26시간, 23 내지 25시간, 24시간, 25 내지 35시간, 27 내지 33시간, 29 내지 31시간, 또는 30시간 동안 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 염기 조건 하에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 설퍼 일라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020082168124-pat00014
상기 화학식 2에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물은 A환을 포함하거나 포함하지 않으며;
상기 A환은 벤젠이며;
상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
Figure 112020082168124-pat00015
, 또는
Figure 112020082168124-pat00016
이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
상기 R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제없이 사용하였다. 밀폐된 튜브(13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였으며, 박층 크로마토그래피는 Kieselgel 60F254(Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60(230-400 메쉬)을 사용 하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C {1H} NMR)을 CDCl3, CD3OD 및 DMSO-d6 용액에서 브루커유니티 400, 500, 700 분광계에서 기록하고 화학적 이동은 ppm (parts per million)으로 기재하였다.
공명 패턴은 다음 표기법으로 기재하였다 : s (singlet), d (doublet), dd (doublet of doublets), td (triplet of doublets), t (triplet), q (quartet), and m (multiplet). 또한, 표시 br은 넓은 신호를 나타내는 데 사용하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 기재하였다.
IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.
실시예 1. 반응 조건의 최적화
6-메톡시퀴놀린 N-옥사이드(1a)와 트리메틸술포늄 요오다이드(2a)의 커플링 반응을 수행하였다. 결과는 표 1에 나타내었다.
다양한 염기 및 용매를 스크리닝한 결과, THF에서 KO t Bu 염기의 사용이 entry 1에 표시된 것처럼 중간 정도의 선택성(1.7 : 1 비율)을 가짐에도 불구하고 1a 및 2a의 커플링을 촉진하여 산화환원-중성(redox-neutral)의 분리가능한 혼합물 및 환원성 C2-메틸화 생성물 3a 및 3aa를 우수한 수율로 제공한다는 것을 발견하였다(71%).
추가 최적화 과정 후, 추가 염기로서 피롤리딘의 사용은 3a의 생성에 대한 높은 수준의 수율(91%) 및 선택성(15 : 1 비율)을 촉진한다는 것을 발견하였다(entry 6).
대조군 entry 9로부터 KO t Bu와 피롤리딘의 병용이 1a와 2a의 결합에 필수적이라는 것을 확인하였다.
또한, entry 10에 나타낸 바와 같이, 높은 화학 선택성 (18 : 1)으로 3시간 내에 95% 수율로 3a를 형성 하였다.
만족스럽게도, 이러한 변형은 마일드한 반응 조건(40℃) 하에서 진행되어, 92% 수율로 20 : 1 비의 선택성으로 3a를 제공할 수 있었다(entry 11).
또한, 본 반응을 1g 규모로 수행한 결과, 20 : 1의 거의 동일한 화학 선택성으로 84% 수율로 3a를 수득할 수 있었다(entry 12).
Figure 112020082168124-pat00017
entry base (equiv.) solvent yield[b] ratio
(3a:3aa)
1 KO t Bu (2) THF 71 1.7:1
2 KO t Bu (2) 1,4-dioxane 25 3.1:1
3 KO t Bu (2) DMSO N.R. -
4 KO t Bu (2), DIPA (2) THF 85 3.3:1
5 KO t Bu (2), Et3N(2) THF 81 2.7:1
6 KO t Bu (2), pyrrolidine (2) THF 91 15:1
7 KO t Bu (2), pyridine (2) THF N.R. -
8 KO t Bu (2), pyrrolidine (1) THF 95 8.8:1
9 pyrrolidine (4) THF N.R. -
10[c] KO t Bu (2), pyrrolidine (2) THF 95 18:1
11[d] KO t Bu (2), pyrrolidine (2) THF 92 20:1
12[e] KO t Bu (2), pyrrolidine (2) THF 84 20:1
[a] 반응 조건 : 1a(0.4mmol), 2a(1.2mmol), 염기(수량 표시) 및 용매(2mL)를 80℃에서 16시간 동안 대기압 하에서 압력 튜브 내 반응.
[b]플래시 컬럼 크로마토 그래피로 단리된 수율.
[c]반응을 3시간 동안 수행하였다.
[d]반응은 40℃에서 수행되었다.
[e]그램 규모(1g, 5.7mmol) 실험. DIPA = 디이소프로필아민.
실시예 2. 헤테로고리 N-옥사이드의 알킬화 반응에 대한 기질 범위.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 최적화된 반응 조건 하에서 헤테로고리 N-옥사이드의 기질 범위를 조사하였다. 퀴놀린 N-옥사이드(1b)는 2a와 매끄럽게 결합되어 78% 수율로 산화환원-중성 C2-메틸화 생성물인 3b를 제공 할 수 있었다.
위치 이성질체 N-옥사이드인 이소퀴놀린 N-옥사이드(1c) 또한 80℃에서 CH 메틸화 반응에 참여하여 3c를 74% 수율로 제공하였다. 보다 친전자 성인 C1-위치에서 완전한 부위 선택성이 관찰되었다.
상기 반응은 또한 1b의 구조 이성질체인 퀴녹살린 N-옥사이드(1d)와 상용성이어서 80% 수율로 3d를 제공하였다.
입체적으로 혼잡한 3,5-이치환된 피라진 N-옥사이드의 경우, 입체 및 전자 효과로 인해 1e의 C2-선택적 메틸화가 발생하였고, 출발 물질 1e의 60 %가 회수되었다.
또한, 5,6-벤조퀴놀린 N-옥사이드(1f) 및 4-메틸퀴놀린 N-옥사이드(1g)는 2a와 성공적으로 반응하여 상응하는 부가물 3f(74%) 및 3g(67%)를 수득할 수 있었다.
3,4-벤조퀴놀린 N-옥사이드(1h)의 반응으로부터 환원성 C2-메틸화 부가물 51%와 함께 산화환원-중성 생성물 3h(46%)를 수득하였다.
3h에 대한 불완전한 화학 선택성은 베타인(betaine) 중간체의 E2 제거에 대한 경쟁적인 방향족화에 의한 것으로 이해될 수 있었다. 또한, 1i 및 1j의 할로겐-치환체도 현재 반응 조건 하에서 용인되었다.
또한, C8-치환된 퀴놀린 N-옥사이드 1k 및 1l은 그에 상응하는 생성물을 제공하기 위해 부위 선택적이고 산화환원-중성 메틸화 반응을 거쳤다.
또한, 보호되지 않은 8-아미노 및 8-히드록실퀴놀린 N-옥사이드 1m 및 1n은 이러한 형질전환을 위한 우수한 기질인 것으로 밝혀졌다.
8-아미노퀴놀린은 생물학적으로 관련된 분자 및 두자리 리간드에서 발견되는 중추적 코어이다. 따라서, 본 발명의 방법은 8-아미노퀴놀린 유도체의 C2-관능화를 통해 유기 및 의약 화학자들이 귀중한 의약 및 산업용 화합물을 제조할 수 있을 것으로 기대된다.
[반응식 1]
Figure 112020082168124-pat00018
[a] 반응 조건 : 1b-1n(0.4mmol), 2a(1.2mmol), KO t Bu(0.8mmol), 피롤리딘(0.8mmol) 및 THF(2mL)를 40℃에서 16시간 동안 대기압 하에서 압력 튜브 내 반응.
[b]플래시 컬럼 크로마토 그래피로 단리된 수율.
[c]80℃에서 3시간 동안 수행하였다.
[d]실온에서 16시간동안 t-BuOH에서 반응을 수행하였다.
실시예 3. N-헤테로고리 N-옥사이드 화합물로의 사이클로프로필화 반응
[반응식2]
Figure 112020082168124-pat00019
실시예 2에 따라 헤테로고리 N-옥사이드의 기질 범위를 확인한 후, 퀴녹살린 N-옥사이드(1d)와 디페닐시클로프로필설포늄 염 2b의 반응을 수행 하였다(반응식 2 참조).
사이클로프로필화된 퀴녹살린 N-옥사이드 3o가 높은 수율(91%)로 수득되었다.
이는 설퍼 일라이드를 이용하여 N-헤테로고리의 메틸화 뿐만 아니라 프로필화 등 다른 종류의 알킬기로 알킬화시킬 수 있음을 뒷받침하는 결과이다.
실시예 4. 퀴니딘(quinidine) 및 파수딜(fasudil)에 대한 응용 반응
[반응식 3]
Figure 112020082168124-pat00020
반응식 3에 나타난 바와 같이, 개발된 프로토콜의 응용은 생물학적으로 중요한 N-헤테로고리 분자의 후기 CH 메틸화 반응에 의해 강조된다.
예를 들어, 항부정맥성 O-메틸화된 퀴니딘 N-옥사이드(4a)를 용이하게 메틸화하여 94% 수율로 5a를 수득하였다(반응식 3; 식 1 참조).
또한, RhoA/Rho 키나아제 억제제인 파수딜 유도체는 2a와 매끄럽게 반응하여 원하는 생성물 5b를 77% 수율로 제공하였다(반응식 3; 식 2 참조).
실시예 5. gram 단위의 복합 약물 분자를 사용한 연속적인 구조 변환 반응
[반응식 4]
Figure 112020082168124-pat00021
[반응식 5]
Figure 112020082168124-pat00022
개발된 방법의 유용성을 입증하기 위해, 반응식 4에 나타난 바와 같이, 하이드로퀴니딘(6a, hydroquinidine)의 순차적 형질 전환을 수행하였다. m-CPBA로 6a를 처리한 후, 퀴누클리딘 N-옥사이드를 환원시켜 6b를 90% 전체 수율로 수득하였다. 하이드로퀴니딘 N-옥사이드(6b)의 그램-규모 메틸화 반응으로 6c를 92% 수율로 수득하였다. 흥미롭게도, 반응은 C2-메틸화 및 O-메틸화 모두를 초래하였다. 마지막으로, 6c의 보켈헤이드 재배열은 70% 수율로 환원성 C2-메틸화 히드로퀴니딘 유도체 6d를 제공하였다.
상기 결과로부터 퀴닌계 항말라리아제 및 항부정맥제의 임시 유도체 화를 위한 가이드를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 6. N-옥사이드를 활용한 추가적인 구조변환 반응
[반응식 6]
Figure 112020082168124-pat00023
이에 더하여, 반응식 6에 나타난 바와 같이, N-옥사이드 그룹에 의해 보조된 합성된 생성물 3b의 벤질 및 C8-C-H 결합을 관능화하기 위해 일련의 변형을 수행하였다.
염기 조건 하에서 NSAID인 셀레콕시브로부터 유래된 3b와 7a의 반응으로 친핵성 첨가 및 후속 탈수 반응을 통해 70%의 수율로 8a를 수득하였다(반응식 6; 식 1 참조).
디아조 화합물 7b 및 α-케토산 7c에 의한 3b의 Rh(III)-촉매된 C-H 아릴화 및 Pd(II)-촉매된 C-H 아실화로부터 8b(95%) 및 8c(65%)를 수득하였다(반응식 6; 식 2 및 식 3 참조).
8-아미노화 퀴놀린 부가물 3l을r(III)-촉매된 C-H 아민화 반응에 의해 94% 수율로 수득하였다. 이는 8-아미노퀴놀린의 합성을 위한 대안적인 경로임을 나타낸다(반응식 6; 식 4 참조).
실시예 7. 반응 메커니즘 규명을 위한 중수소 치환 및 부산물 확인
[반응식 6]
Figure 112020082168124-pat00024
반응식 6에 나타난 바와 같이, 상기 변형에 대한 기계적 확인을 위하여, 표준 반응 조건 하에서 중수소-표지된 퀴놀린 N-옥사이드(deuterio-1b)와 2a의 반응을 수행하였다. 벤질 위치에서의 중수소 혼입은 관찰되지 않았으며, 이는 반응 경로에서 분자 내 중수소 1,2-마이그레이션이 완전히 배제됨을 시사한다(반응식 6; 식 1 참조).
설포늄 염의 향방을 인식하기 위해 1d와 식 1의 2b와 반응을 수행하였다. 그 결과, 3o 및 디페닐설파이드 9a는 거의 동일한 수율로 수득되었으며, 이는 디메틸 설파이드 또는 다이아릴 설파이드가 C-S 결합 절단에 의해 생성됨을 나타낸다(반응식 6; 식 2 참조).
실시예 8. 자유에너지 프로파일링
표 1의 entry 6, 8, 10 및 11에 표시된 바와 같이, 피롤리딘의 사용은 산화환원-중성 C-H 알킬화를 촉진하고 환원성 C2-알킬화 공정을 최소화할 수 있다. 산화환원-중성 C2-알킬화에서 피롤리딘의 역할을 더 잘 이해하기 위해, 밀도 기능 이론(DFT, density functional theory)에 기초한 양자 화학 계산을 수행하였다.
에너지 프로파일은 도 1에 나타내었다.
헤테로고리 N-옥사이드에 설포늄 일라이드를 첨가하여 반응을 시작하여 베타인 중간체 I을 생성하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 2가지 반응 모드가 구상될 수 있다.
먼저, 디메틸 설파이드의 직접적인 E2 제거가 중간체 III의 형성을 위해 진행될 수 있는지 확인하였다.
환원성 알킬화 공정을 방지하기 위해, 베타인 중간체 I은 N-옥사이드와 피롤리딘 사이의 수소-결합 상호 작용에 의해 안정화될 수 있으며, 이어서 III을 제공하기 위해 직접적인 E2 제거를 거치게 되었다.
다음으로, 방향족화는 산화환원-중성 C2-알킬화 N-옥사이드 생성물 3b를 제공하였다. 대안적으로, 피롤리딘의 친핵성 공격을 통한 경로는 중간체 III의 형성을 위해 진행될 수 있음을 확인하였다. 실제로, 디메틸 설파이드는 피 롤리딘과의 친핵성 치환 반응에서 우수한 이탈기로서 작용하여 II'를 형성하고, 동시에 E2 제거 반응에 관여하여 궁극적으로 중간체 III을 수득함을 확인하였다.
계산에 따르면 직접 E2 제거 반응은 전이 상태 I-TS를 통해 진행되어 18.2kcal/mol의 에너지 장벽을 갖는 중간체 III으로 이어진다. 한편, 치환 경로로 이어지는 전이 상태 I'-TS는 I-TS보다 자유 에너지가 7.2kcal/mol 더 높은 것으로 밝혀졌으며, 가장 합리적인 반응 경로는 피롤리딘에 의한 직접적인 E2 제거가 포함됨을을 시사한다.
결론적으로, 본 발명은 설퍼 일라이드를 갖는 헤테로고리 N-옥사이드의 산화환원-중성 C2-알킬화를 통한 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 설포늄 일라이드는 1,3-이극성 N-옥사이드에 친핵성 첨가되어 베타인 중간체를 생성할 수 있으며, 이어서 E2 제거 및 방향족화를 거쳐 산화환원-중성 C2-알킬화 N-옥사이드를 제공한다.
특히, 포스포늄 일라이드와 술포늄 일라이드 사이의 구별되는 경로가 헤테로고리 N-옥사이드의 관능기화에 유리하다는 점은 주목할 만하다. 또한, 우수한 부위 선택성 및 광범위한 관능기 내성도 관찰되었다. 이에, 본 발명의 방법을 통하여 복잡한 약물 분자의 후기 알킬화 및 순차적 변형에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (14)

  1. 염기 조건 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 설포늄 할라이드 또는 디페닐사이클로프로필설포늄 염과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 알킬화하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112022029738254-pat00037

    상기 화학식 1에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하며;
    상기 A환은 벤젠이며;
    상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
    Figure 112022029738254-pat00038
    , 또는
    Figure 112022029738254-pat00039
    이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
    상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬화는 N-옥사이드기의 옆에 위치한 2번 탄소가 알킬화되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하며;
    상기 A환은 벤젠이며;
    상기 R1은 하나 이상의 수소, 하이드록시, 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
    Figure 112022029738254-pat00028
    이거나, 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성하며;
    상기 R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는
    Figure 112022029738254-pat00029
    이거나, 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성하며;
    상기 R4는 치환된 C5-8 시클로알킬이며;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
    상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 설포늄 할라이드는 트리메틸설포늄 요오다이드(trimethylsulfonium iodide)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 칼륨터트-부톡사이드(KO t Bu), 피롤리딘, 소듐터트-부톡사이드(NaO t Bu), 리튬터트-부톡사이드(LiO t Bu), 탄산칼륨(K2CO3), 메톡사이드칼륨(KOMe), 메톡사이드나트륨(NaOMe), 수산화나트륨(NaOH), 트리에틸아민(Et3N), 실버 테트라플루오로보레이트(AgBF4), DIPA(diisopropylamine), 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 인돌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 1,4-다이옥세인(1,4-Dioxane), 메틸 삼차 뷰틸 에터(Methyl tert-Butyl Ether, MTBE), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide, DMF), 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 다이클로로메탄(Dichloromethane; DCM), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF), 에탄올(EtOH), 테트라플루오로에틸렌(Tetrafluoroethylene, TFE) 및 헥사플루오로 이소프로판올(Hexafluoro isopropanol, HFIP)로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 0 내지 100℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 1 내지 48시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 염기 조건 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 설포늄 할라이드 또는 디페닐사이클로프로필설포늄 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112022029738254-pat00040

    상기 화학식 1에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 A환을 포함하며;
    상기 A환은 벤젠이며;
    상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
    Figure 112022029738254-pat00041
    , 또는
    Figure 112022029738254-pat00042
    이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
    상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.

    [화학식 2]
    Figure 112022029738254-pat00043

    상기 화학식 2에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 A환을 포함하며;
    상기 A환은 벤젠이며;
    상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
    Figure 112022029738254-pat00044
    , 또는
    Figure 112022029738254-pat00045
    이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
    상기 R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
    상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
  12. 삭제
  13. 제11항에 있어서,
    상기 설포늄 할라이드는 트리메틸설포늄 요오다이드(trimethylsulfonium iodide)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제11항의 방법으로 제조된 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 2]
    Figure 112022029738254-pat00033

    상기 화학식 2에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 A환을 포함하며;
    상기 A환은 벤젠이며;
    상기 R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 중수소, 산소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 아미드(NH2), 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 설폰기(-SO2-R4),
    Figure 112022029738254-pat00034
    , 또는
    Figure 112022029738254-pat00035
    이거나, 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    상기 R4는 치환 또는 비치환된 C3-C20 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C20 헤테로시클로알킬이며;
    상기 R5는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
    상기 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나이되, 상기 X, Y 및 Z로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 산소원자가 결합된 N이며;
    상기 치환은 할로겐, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된다.
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