KR102231872B1 - 포스포늄일리드를 이용한 디아진-n-옥사이드의 위치선택적 알킬화 방법 - Google Patents

포스포늄일리드를 이용한 디아진-n-옥사이드의 위치선택적 알킬화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디아진-N-옥사이드(Diazine-N-Oxides)의 위치선택적 C-H 알킬화(alkylation) 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면 의약품 내 핵심 단위구조로 알려져 있는 디아진 화합물에 알킬기를 위치선택적으로 도입하여 다수의 디아진(피라진, 피리미딘, 피리다진 등) 화합물을 알킬화 할 수 있고, 특히 흡연 치료제로 시판되고 있는 바레니클린(varenicline)의 신규 유도체 합성 및 천연물인 패니바실린(paenibacillin) A의 합성도 가능한바, 의약품을 포함하는 다양한 디아진 화합물을 합성하는 데 있어 매우 유용할 것으로 기대된다.

Description

포스포늄일리드를 이용한 디아진-N-옥사이드의 위치선택적 알킬화 방법 {Method for site-selective alkylation of Diazine-N-oxide using phosphonium ylides}
본 발명은 디아진-N-옥사이드(Diazine-N-oxides)의 신규한 알킬화 방법에 관한 것이다.
효과적인 화합물 합성 방법의 개발은 의약, 농약 및 기타 화학 산업의 발전에 중요하다. 치환된 디아진(diazine)을 합성하는 능력은 일반적으로 이들 모티프(motif)가 생물학적으로 관련된 분자에서 발견되기 때문에 매우 중요하다. 특히, 알킬화 디아진은 주목할 만한 치료 잠재력을 갖고 있기 때문에 의약화학 분야에서 가장 중요한 관심의 대상이다. 예를 들어, 의약화학 분야에서는 메톡시메틸화(methoxymethylated), 사이클로프로필화(cyclopropylated) 및 사이클로부틸화(cyclobutylated) 피라진 골격이 강력한 약리학적 활성을 갖는 필수 단위로 인식되어 있다.
그러나 이러한 알킬기를 디아진 고리에 직접 도입하는 방법에 대해서는 거의 연구된 바가 없다. 알킬화된 디아진의 합성을 위한 고전적인 접근법으로는 도 3에 나타낸 바와 같이 전이 금속(transition metal)을 매개로 하여 작용화된(functionalized) 디아진과 유기금속(organometallic) 시약 사이의 교차-짝지음 반응(cross-coupling reaction)이 있다. 또한, 라디칼 공급원의 존재 하에서 디아진의 금속-매개 미니사이형(Minisci-type) 알킬화가 보고된 바 있다. 더하여, 다양한 N-헤테로사이클(heterocycles)의 금속-비함유(metal-free) 미니사이형 알킬화 또한 개시되었다. 그러나, 상기와 같은 알킬화 방법들은 잔류 금속 폐기물 및 이성질체 불순물의 생성이 알킬화 디아진의 약학적 적용에 큰 장애물로 남아있다. 따라서, 온화하고 금속이 없는 조건 하에서 효율적으로 알킬화된 디아진을 생성하는 방법에 대한 요구는 계속되어 왔다.
디아진-N-옥사이드는 관능화된 디아진 유도체의 합성 전구체로서 사용되어왔다. 선행 연구들에서는 할로겐화(halogenation), 시안화(cyanation) 및 올레핀화(olefination)가 설명되었다. 또한, 피라진-N-옥사이드의 직접 리튬화(lithiation) 및 그 이후의 알킬화 또는 아실화(acylation)가 탐구되었다.
한편, 포스포늄일리드(phosphonium ylide)는 통상적으로 카보닐 화합물의 올레핀화 반응에 이용된다. 또한, 포스포늄 염(phosphonium salts)은 마이클 첨가(Michael additions), 유기촉매 마니히 반응(organocatalytic Mannich reactions), 및 다른 알킬화 반응에 사용된다.
최근 신약 개발에는 디아진 분자가 광범위하게 관련되어 있는바, 본 명세서에서는 알킬화 디아진을 제공하기 위해 포스포늄일리드를 사용하여 디아진-N-옥사이드의 금속-비함유 위치선택적 알킬화를 개시한다. 특히, 본 발명에 따른 알킬화 방법은 다치환 디아진을 합성의 새로운 방법론을 제시하는 것이다.
Bohman, B. et al. Alkylations and Hydroxymethylations of Pyrazines via Green Minisci-Type Reactions. Org. Lett. 2014.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명자들은 디아진 화합물의 알킬화 과정에서 금속 폐기물에 의한 오염을 최소화하고 이성질체 생성에 따른 순도 저하 문제를 극복하기 위해 예의 연구한 결과, 포스포늄일리드(phosphonium ylide)를 이용하여 디아진-N-옥사이드를 알킬화하는 경우, 위치선택적으로 알킬기를 도입할 수 있다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 금속-비함유 환경에서 포스포늄일리드를 이용한 디아진-N-옥사이드(Diazine-N-oxides)의 위치선택적 알킬화 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1의 a), b), 또는 c)로 표시되는 디아진-N-옥사이드(Diazine-N-oxide)를 하기 화학식 2로 표시되는 포스포늄일리드(Phosphonium ylide)와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 a), b), 또는 c)로 표시되는 알킬화 디아진 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
a)
Figure 112019101478577-pat00001
;
b)
Figure 112019101478577-pat00002
; 또는
c)
Figure 112019101478577-pat00003
.
[화학식 2]
Figure 112019101478577-pat00004
[화학식 3]
a)
Figure 112021016679714-pat00211
;
b)
Figure 112021016679714-pat00212
; 또는
c)
Figure 112021016679714-pat00213
.
상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R1 내지 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
상기 R7 내지 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
상기 R10은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C2-C10 알콕시알킬이고,
상기 X는 Cl, Br, 또는 I 이다.
본 발명의 일 구체예로, 상기 R1 내지 R3는 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
Figure 112019101478577-pat00008
,
Figure 112019101478577-pat00009
,
Figure 112019101478577-pat00010
,
Figure 112019101478577-pat00011
,
Figure 112019101478577-pat00012
,
Figure 112019101478577-pat00013
,
Figure 112019101478577-pat00014
,
Figure 112019101478577-pat00015
,
Figure 112019101478577-pat00016
,
Figure 112019101478577-pat00017
,
Figure 112019101478577-pat00018
,
Figure 112019101478577-pat00019
,
Figure 112019101478577-pat00020
,
Figure 112019101478577-pat00021
, 또는
Figure 112019101478577-pat00022
이거나, 서로 결합하여
Figure 112019101478577-pat00023
, 또는
Figure 112019101478577-pat00024
를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예로, 상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
Figure 112019101478577-pat00025
,
Figure 112019101478577-pat00026
,
Figure 112019101478577-pat00027
,
Figure 112019101478577-pat00028
,
Figure 112019101478577-pat00029
,
Figure 112019101478577-pat00030
,
Figure 112019101478577-pat00031
,
Figure 112019101478577-pat00032
,
Figure 112019101478577-pat00033
,
Figure 112019101478577-pat00034
,
Figure 112019101478577-pat00035
,
Figure 112019101478577-pat00036
,
Figure 112019101478577-pat00037
,
Figure 112019101478577-pat00038
, 또는
Figure 112019101478577-pat00039
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 상기 R7 내지 R9는 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
Figure 112019101478577-pat00040
,
Figure 112019101478577-pat00041
,
Figure 112019101478577-pat00042
,
Figure 112019101478577-pat00043
,
Figure 112019101478577-pat00044
,
Figure 112019101478577-pat00045
,
Figure 112019101478577-pat00046
,
Figure 112019101478577-pat00047
,
Figure 112019101478577-pat00048
,
Figure 112019101478577-pat00049
,
Figure 112019101478577-pat00050
,
Figure 112019101478577-pat00051
,
Figure 112019101478577-pat00052
,
Figure 112019101478577-pat00053
, 또는
Figure 112019101478577-pat00054
이거나, 서로 결합하여
Figure 112019101478577-pat00055
를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 상기 반응은 포타슘-tert-부톡사이드(Potassium tert-butoxide), 소듐-tert-부톡사이드(Sodium tert-butoxide), 리튬-tert-부톡사이드(Lithium tert-butoxide), 포타슘 메톡사이드(potassium methoxide), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide; KHMDS), 및 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene; DBU)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기를 처리하여 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 상기 반응은 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran; THF), 1,4-다이옥세인(dioxane), 사이클로펜틸 메틸 에터(Cyclopentyl methyl ether; CMPE), 메틸 tert-부틸 에터(Methyl tert-butyl ether; MTBE) 및 톨루엔(Toluene)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 다른 구체예로, 상기 화학식 1의 a)는
Figure 112019101478577-pat00056
이고, 상기 화학식 3의 a)는
Figure 112019101478577-pat00057
일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 상기 화학식 1의 a)는
Figure 112019101478577-pat00058
이고, 상기 화학식 3의 a)는
Figure 112019101478577-pat00059
일 수 있다.
본 발명에 따른 포스포늄일리드(phosphonium ylides)를 사용한 디아진-N-옥사이드(diazine-N-oxides)의 C-H 알킬화 방법은 위치선택적(site-selective)이며 금속 매개체를 필요로 하지 않고(metal-free), 광범위한 작용기(functional group) 내성을 갖는 다양한 알킬화된 디아진 유도체의 제공이 가능하다. 나아가 본 발명에 따른 알킬화 방법은 바레니클린(varenicline)과 같은 의약품의 합성에 있어 말기 관능화(late-stage functionalization)가 가능하다는 점에서 매우 유용하다. 특히, 피라진(pyrazine) 구조를 포함하고 있는 천연 생성물인 패니바실린(paenibacillin) A의 전합성을 위한 피라진 N-옥사이드의 순차적인 C-H 알킬화도 가능하므로, 본 발명에 따른 알킬화 방법이 의약 및 화학 분야에서 널리 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 디아진-N-옥사이드와 포스포늄 염을 염기 조건 하에서 반응시켜 다양한 디아진 화합물, 바레니클린의 신규 유도체, 및 패니바실린 A 등을 합성할 수 있음을 제시하고 있는 도면이다.
도 2는 현재 의약품으로 개발 중에 있는 알킬화 디아진 화합물의 분자 구조를 나타낸 도면이다.
도 3은 디아진 화합물의 알킬화 반응에 관한 기존 연구 및 본 발명의 신규한 알킬화 반응을 비교한 도면이다.
도 4는 디아진-N-옥사이드 및 포스포늄 염 기질의 적용 범위를 실험한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 4각 탄소고리가 포함된 디아진 화합물의 합성 방법을 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명에 따른 알킬화 반응의 메커니즘을 규명하기 위한 중수소 치환 실험 결과 및 이에 따른 개연성 있는 반응 메커니즘을 나타낸 도면이다.
도 7은 피리미딘 및 피리다진을 기본 골격으로 하는 화합물 내로 알킬기를 도입한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 금연치료제 바레니클린의 신규 유도체 합성 결과 및 연속적인 알킬화 반응을 통한 다중치환 디아진 화합물의 합성 결과를 나타낸 도면이다.
도 9은 천연물인 패니바실린 A의 전합성 과정을 나타낸 도면이다.
도 10는 본 발명의 알킬화 방법에 따른 생성물을 이용하여 다양한 구조로 변환이 가능함을 보여주는 도면이다.
본 발명자들은 디아진 화합물의 알킬화 과정에서 금속 폐기물에 의한 오염을 최소화하고 이성질체 생성에 따른 순도 저하 문제를 극복하기 위해 예의 연구한 결과, 포스포늄일리드(phosphonium ylide)를 이용하여 디아진-N-옥사이드를 알킬화하는 경우, 위치선택적으로 알킬기를 도입할 수 있음을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 실시예에서는, 포스포늄일리드와 디아진-N-옥사이드의 커플링 반응의 최적 반응 조건을 탐색하여 높은 수율로 C2 알킬화 디아진을 얻을 수 있음을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 다양한 종류의 피라진 및 퀴녹살린 N-옥사이드의 포스포늄 염과의 반응 범위를 조사하여 디아진 골격을 갖는 광범위한 기질 범위의 알킬화가 가능함을 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 중수소 표지 실험을 통해 본 발명에 따른 알킬화 반응의 메커니즘을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 피리미딘 및 피리디진 N-옥사이드 기질의 다양한 알킬화 반응을 통해, 본 발명에 따른 알킬화 방법이 피라진 뿐만 아니라 다른 종류의 디아진에도 적용 가능함을 확인하였다(실시예 5 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 말기 관능화 및 순차적 알킬화 반응을 진행하여 복잡한 디아진 화합물의 알킬화 반응을 효율적으로 수행할 수 있음을 증명하였다(실시예 6 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 천연물 항생제인 패니바실린 A를 본 발명에 따른 알킬화 방법에 의해 전합성 할 수 있음을 보여주었다(실시예 7 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 본 발명에 따른 알킬화 방법에 의해 생성된 알킬화된 디아진 화합물의 추가적 변환을 통해 상기 알킬화된 디아진 화합물이 여러 분야에서 유용하게 활용될 수 있음을 보여주었다(실시예 8 참조).
따라서 상기 실시예들에 의해 도출된 포스포늄일리드를 사용한 디아진-N-옥사이드의 금속-비함유, 위치선택적인 C-H 알킬화 방법을 이용하면, 매우 효율적으로 알킬화된 디아진 유도체를 합성할 수 있다.
이에 본 발명은 하기 화학식 1의 a), b), 또는 c)로 표시되는 디아진-N-옥사이드(Diazine-N-oxide)를 하기 화학식 2로 표시되는 포스포늄일리드(Phosphonium ylide)와 반응시킴으로써, 하기 화학식 3의 a), b), 또는 c)로 표시되는 알킬화 디아진 화합물을 합성할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 a), b), 및 c), 화학식 2 및 화학식 3의 a), b), 및 c)는 다음과 같다.
[화학식 1]
a)
Figure 112019101478577-pat00060
;
b)
Figure 112019101478577-pat00061
; 또는
c)
Figure 112019101478577-pat00062
.
[화학식 2]
Figure 112019101478577-pat00063
[화학식 3]
a)
Figure 112021016679714-pat00214
;
b)
Figure 112021016679714-pat00215
; 또는
c)
Figure 112021016679714-pat00216
.
상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
상기 R1 내지 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성 하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R7 내지 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R10은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C2-C10 알콕시알킬일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 X는 Cl, Br, 또는 I일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어, "위치선택적(site-selective) 알킬화"란 위치선택적(regioselective) 알킬화를 의미하는 것으로, 두 개(또는 그 이상)의 구조 이성질체를 생성할 가능성이 있는 반응에서 특정 방향으로 반응이 진행하여 하나의 이성질체를 다른 것보다 대량 생성하는 반응을 의미한다. 본 발명의 알킬화 방법은 디아진-N-옥사이드 화합물의 2번 탄소 위치 선택적으로 사이클로알킬, 알콕시알킬 등을 포함하는 알킬기가 치환된 디아진 유도체를 생성할 수 있으므로, 위치선택적 알킬화가 가능하다. 본 명세서에서는 상기 디아진-N-옥사이드 화합물의 2번 탄소 위치선택적 알킬화와 동일한 의미로서, "위치선택적", "위치선택적 C-H 알킬화", 또는 "C2 알킬화"라는 표현을 사용하였다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “C1-C6 알킬” 또는 "C1-C10 알킬”은 탄소원자수 1 내지 6 또는 1 내지 10의 1가 알킬기를 의미하는 것으로서, 상기 알킬은 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C10 알킬은 수소원자 중 하나 이상의 수소원자가 다른 치환기로 치환된 것을 의미하는 것으로, 치환기는 제한되지는 않으나, 할로겐, N, O, S 등을 포함한다. 예를 들어 치환된 C1-C10 알킬은 트리플로오로메틸(-CF3)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “할로겐”은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 및 요오드(I)를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “C1-C6 알콕시”는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C6알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C2-C6 알콕시알킬" 또는 "C2-C10 알콕시알킬"은 2-메톡시에틸 등을 포함하는 알콕시 치환체를 갖는 알킬기를 의미하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “C3-C20 사이클로알킬” 또는 “C6-C20 사이클로알킬”은 탄소원자수 3 내지 20, 또는 6 내지 20의 고리형 알킬기를 의미한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다. 상기 사이클로알킬은 하나 또는 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 치환될 때, 상기 사이클로알킬은 일반적으로 상기 고리구조 내에서 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기를 포함한다. 사이클로알킬기에 둘 또는 이상의 치환기가 존재할 때, 각 치환기는 독립적으로 선택된다. 사이클로알킬기는 또한 하나 또는 그 이상의 불포화(예, 올레핀(olefinic) 및/또는 아세틸레닉(acetylenic)) 모이어티들을 포함할 수 있다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로뷰틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl) 기 등을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬기에 대한 치환기는, 제한되지는 않으나, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 할로(halo), 헤테로알킬(heteroalkyl), 아릴(aryl), -ORa(여기에서 Ra은 H 또는 알킬이다) 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬(Heterocycloalkyl)"은 하나 또는 두 개의 C 원자가 임의로 카보닐기가 될 수 있는, C인 나머지 고리원자의, 하나 또는 두 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)n (이 때 n은 0 내지 2인 정수이다)으로부터 선택된 3 내지 8개 고리원자의 비-방향족 단일고리 모이어티를 의미한다. 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 독립적으로 하나 또는 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기에 두 개 또는 이상의 치환기가 존재할 때, 각 치환기는 독립적으로 선택된다. 바람직한 헤테로시클릴기에 대한 치환기는 제한되지는 않으나, 알킬(alkyl), 할로알킬(haloalkyl), 헤테로알킬(heteroalkyl), 할로(halo), 아릴(aryl), 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "C6-C20 아릴"은 단일링(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링(예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 바이아릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 "C3-C20 헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 이종원자를 포함하는 아릴기로서, 다이옥솔일, 피리딜, 피리미딜, 티오페닐, 피롤릴, 퓨라닐 및 트리아졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 R1 내지 R3는 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
Figure 112019101478577-pat00067
,
Figure 112019101478577-pat00068
,
Figure 112019101478577-pat00069
,
Figure 112019101478577-pat00070
,
Figure 112019101478577-pat00071
,
Figure 112019101478577-pat00072
,
Figure 112019101478577-pat00073
,
Figure 112019101478577-pat00074
,
Figure 112019101478577-pat00075
,
Figure 112019101478577-pat00076
,
Figure 112019101478577-pat00077
,
Figure 112019101478577-pat00078
,
Figure 112019101478577-pat00079
,
Figure 112019101478577-pat00080
, 또는
Figure 112019101478577-pat00081
이거나, 서로 결합하여
Figure 112019101478577-pat00082
, 또는
Figure 112019101478577-pat00083
를 형성하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
Figure 112019101478577-pat00084
,
Figure 112019101478577-pat00085
,
Figure 112019101478577-pat00086
,
Figure 112019101478577-pat00087
,
Figure 112019101478577-pat00088
,
Figure 112019101478577-pat00089
,
Figure 112019101478577-pat00090
,
Figure 112019101478577-pat00091
,
Figure 112019101478577-pat00092
,
Figure 112019101478577-pat00093
,
Figure 112019101478577-pat00094
,
Figure 112019101478577-pat00095
,
Figure 112019101478577-pat00096
,
Figure 112019101478577-pat00097
, 또는
Figure 112019101478577-pat00098
일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 R7 내지 R9는 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
Figure 112019101478577-pat00099
,
Figure 112019101478577-pat00100
,
Figure 112019101478577-pat00101
,
Figure 112019101478577-pat00102
,
Figure 112019101478577-pat00103
,
Figure 112019101478577-pat00104
,
Figure 112019101478577-pat00105
,
Figure 112019101478577-pat00106
,
Figure 112019101478577-pat00107
,
Figure 112019101478577-pat00108
,
Figure 112019101478577-pat00109
,
Figure 112019101478577-pat00110
,
Figure 112019101478577-pat00111
,
Figure 112019101478577-pat00112
, 또는
Figure 112019101478577-pat00113
이거나, 서로 결합하여
Figure 112019101478577-pat00114
를 형성할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 반응은 포스포늄일리드와의 커플링 반응을 위해 염기를 함께 처리하여야 하며, 상기 포스포늄일리드가 디아진-N-옥사이드와 커플링될 수 있도록 하는 것이라면 염기의 종류에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 염기의 일례로는 포타슘-tert-부톡사이드(Potassium tert-butoxide), 소듐-tert-부톡사이드(Sodium tert-butoxide), 리튬-tert-부톡사이드(Lithium tert-butoxide), 포타슘 메톡사이드(potassium methoxide), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide; KHMDS), 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene; DBU), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 처리하여 이루어지는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran; THF), 1,4-다이옥세인(dioxane), 사이클로펜틸 메틸 에터(Cyclopentyl methyl ether; CMPE), 메틸 tert-부틸 에터(Methyl tert-butyl ether; MTBE), 톨루엔(Toluene) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 이루어지는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 a)는 바레니클린으로부터 유도된
Figure 112019101478577-pat00115
이고, 상기 화학식 3의 a)는
Figure 112019101478577-pat00116
인 경우, 바레니클린의 신규 유도체 합성 방법을 최초로 제시한 것이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 a)는
Figure 112019101478577-pat00117
이고, 상기 화학식 3의 a)는
Figure 112019101478577-pat00118
인 경우, 패니바실린 A의 신규한 전합성 방법을 제시한 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 일반적 실험 방법 및 디아진-N-옥사이드의 합성 조건
1.1. 화합물, 시약 및 실험 조건
본 발명의 실시예에서는 별도의 언급이 없는 한, 시판되는 시약을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 디아진-N-옥사이드(1a, 1b, 1c, 1i, 1n, 1q, 1r, 1s, 5a, 5b, 5d, 8a 및 9a)는 보고된 문헌에 따라 합성하였으며, 스펙트럼 데이터는 이전 보고들과 일치하는 것을 확인하였다. 본 실시예에서 사용된 디아진-N-옥사이드(1a 내지 1s, 및 5a 내지 5d) 및 포스포늄일리드(2a 내지 2j)는 각각 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
Figure 112019101478577-pat00119
Figure 112019101478577-pat00120
Figure 112019101478577-pat00121
밀폐된 튜브(13×100 mm2; Fisher Scientific, 미국)는 오븐에서 밤새 건조하고, 사용하기 전에 실온에서 냉각하였다. 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography)는 Kieselgel 60 F254 (Merck, 독일)로 코팅된 플레이트를, 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)는 Kieselgel 60(230-400 mesh; Merck, 독일)을 사용하여 수행하였다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(1H, 13C 및 19F NMR)은 CDCl3 및 CD3OD 용액에서 브루커 유니티(Bruker Unity) 700, 500 및 400 분광계(Bruker, 미국)를 이용하여 측정하였고, 화학적 이동은 ppm(parts per million)으로 기록하였다. 공명 패턴에 대한 약자 표기는 다음과 같다: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; quint, quintet; sext, sextet; hept, heptet; 및 m, multiplet. 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 기록되었다. IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광광도계에서 측정하였고, cm-1로 기록되었다. 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 JMS-600 분광계(JEOL, 일본)를 이용하여 분석하였다.
1.2. 아릴 디아진-N-옥사이드(aryl diazine- N -oxide)의 합성 (1d-1f)
아릴 디아진-N-옥사이드의 합성은 하기 반응식 1에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 1]
Figure 112019101478577-pat00122
구체적으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 2-클로로피라진(2-chloropyrazine; 1.0 mmol, 100 mol%), 목적 생성물에 상응하는 페닐보론산(phenylboronic acid; 1.1 mmol, 110 mol%) 및 K2CO3(2.5 mmol, 250 mol%)를 충전하고, 여기에 Pd(PPh3)(0.05 mmol, 50 mol%)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 다시 아르곤을 채운 다음 탈기된(degassed) 에탄올(0.16 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트(celite)를 통과시켜 여과하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 4:1)로 정제하여 목적하는 아릴 디아진 화합물(반응식 1의 1da-1fa)을 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 CH2Cl2(0.3 M)에 용해된 아릴 디아진(1.0 mmol, 100 mol%; 반응식 1의 1da-1fa)을 충전하고, 여기에 m-CPBA(meta-Chloroperoxybenzoic acid; 77% w/w, 1.1 mmol, 110 mol%)를 실온에서 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, PPh3(0.5 mmol, 50 mol%)을 첨가하여 미반응 과산(peracid)을 감소시키고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30:1)로 정제하여 목적하는 아릴 디아진-N-옥사이드(반응식 1의 1d-1f)를 수득하였다.
1.3. 3-아릴옥시디아진-N-옥사이드(3-aryloxydiazine- N -oxides)의 합성 (1g, 1h)
3-아릴옥시디아진-N-옥사이드의 합성은 하기 반응식 2에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 2]
Figure 112019101478577-pat00123
구체적으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 2-클로로피라진(2-chloropyrazine; 1.0 mmol, 100 mol%), 목적 생성물에 상응하는 페놀(1.2 mmol, 120 mol%), 및 K2CO3(3.0 mmol, 300 mol%)를 충전하고, 여기에 DMF(0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 140℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 수득한 여과액은 H2O(10 mL)로 희석하여 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기층은 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 추가 정제없이 바로 사용하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 CH2Cl2(0.3 M)에 용해된 3-아릴옥시디아진(반응식 2의 1ga 및 1ha)(1.0 mmol, 100 mol%)을 충전하고, 여기에 m-CPBA(77% w/w, 1.1 mmol, 110 mol%)를 실온에서 15분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, PPh3(0.5 mmol, 50 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100:3)로 정제하여 목적하는 아릴 디아진-N-옥사이드(반응식 2의 1g 및 1h)를 수득하였다.
1.4. 2-아릴 디아진-N-옥사이드(2-aryl diazine- N -oxides)의 합성 (1j, 1k, 1o 및 1p)
2-아릴 디아진-N-옥사이드의 합성은 하기 반응식 3에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 3]
Figure 112019101478577-pat00124
구체적으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 디아진-N-옥사이드(2.0 mmol, 200 mol%), K2CO3(2.0 mmol, 200 mol%), Pd(OAc)2(0.05 mmol, 5 mol%), 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 [HP(tBu)3BF4](0.15 mmol, 15 mol%)를 충전하고, 여기에 아릴 브로마이드(1.0 mmol, 100 mol%)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 다시 아르곤을 채운 다음 탈기된(degassed) 1,4-다이옥세인(0.3 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 = 25:1)로 정제하여 목적하는 2-아릴 디아진-N-옥사이드(반응식 3의 1j, 1k, 1o 및 1p)를 수득하였다.
1.5. 아릴 디아진-N-옥사이드(aryl diazine- N -oxides)의 합성 (1l 및 1m)
아릴 디아진-N-옥사이드의 합성은 하기 반응식 4에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 4]
Figure 112019101478577-pat00125
구체적으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 디아진-N-옥사이드(2.0 mmol, 200 mol%), K2CO3(2.0 mmol, 200 mol%), Ag2CO3(0.5 mmol, 50 mol%), Pd(OAc)2(0.05 mmol, 5 mol%), 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 [HP(tBu)3BF4](0.15 mmol, 15 mol%)를 충전하고, 여기에 아릴 아이오다이드(1.0 mmol, 100 mol%)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 다시 아르곤을 채운 다음 탈기된(degassed) 1,4-다이옥세인(0.3 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 = 25:1)로 정제하여 목적하는 2-아릴 디아진-N-옥사이드(반응식 4의 1l 및 1m)를 수득하였다.
1.6. 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-N-옥사이드 (3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridazine- N -oxide)의 합성 (5c)
3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리다진-N-옥사이드의 합성은 하기 반응식 5에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 5]
Figure 112019101478577-pat00126
구체적으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 피리다진-N-옥사이드(0.8 g, 8.3 mmol, 200 mol%; 반응식 5의 5ca), K2CO3(2.3 g, 16.7 mmol, 200 mol%), Pd(OAc)2(46.0 mg, 0.21 mmol, 5 mol%), 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 [HP(tBu)3BF4](180 mg, 0.62 mmol, 15 mol%)를 충전하고, 여기에 아릴 브로마이드(0.94g, 4.17 mmol, 100 mol%)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 다시 아르곤을 채운 다음 탈기된(degassed) 1,4-다이옥세인(15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤 = 25:1)로 정제하여 회백색 고체의 상기 반응식 5의 화합물 5cb를 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 상기 화합물 5cb(0.5g, 2.0 mmol, 100 mol%), 암모니아 용액(12 mL, 물에 28%), 및 탄소 상 팔라듐(0.24 g, 0.2 mmol, 10 mol%, 건조 기준 10%)을 충전시키고, 반응 혼합물을 수소(1 atm) 기체 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액은 다이클로로메테인(5×10 mL)으로 추출하였다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/아세톤 = 3:1)로 정제하여 상기 반응식 5의 화합물 5cc를 69% 수율로 0.31 g 수득하였다.
1.7. 포스포늄일리드(phosphonium ylide)를 이용한 디아진-N-옥사이드의 일반적 알킬화 과정 (3a-3y)
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 2,3-다이메틸피라진-N-옥사이드(1a; 25.2 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), KO t Bu(67.3 mg, 0.6 mmol, 300 mol%), 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a; 240.0 mg, 0.7 mmol, 350 mol%)를 충전하고, 여기에 N2 하 실온에서 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(펜테인/Et2O = 3:2)로 정제하여 화합물 3a를 78% 수율로 23.7 mg 수득하였다. 화합물 3a 내지 3f, 3w 및 3x는 끓는점이 낮으므로 감압(35℃, 250 mbar) 하에서 농축하였다.
1.8. 브로모알킬 포스포늄일리드(bromoalkyl phosphonium ylide)를 이용한 디아진-N-옥사이드의 일반적 알킬화 과정 (4a)
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 2,3-다이메틸피라진-N-옥사이드(1a; 24.8 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), KO t Bu(89.7 mg, 0.8 mmol, 400 mol%), 및 브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2i; 334.7 mg, 0.7 mmol, 350 mol%)를 충전하고, 여기에 N2 하 실온에서 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(펜테인/Et2O = 4:1)로 정제하여 화합물 4a를 41%의 수율로 13.4 mg 수득하였다.
1.9. 중수소로 표지된 화합물 1s의 합성
하기 화합물 중수소-1s(deuterio-1s)의 합성 하기 반응식 6에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 6]
Figure 112019101478577-pat00127
구체적으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 퀴녹살린-N-옥사이드 (quinoxaline-N-oxide; 1s; 146 mg, 1.0 mmol, 100 mol%)를 충전하고, 여기에 NaOH(41.0mg, 1.05 mmol), 및 D2O(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 100℃에서 12시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시킨 후, 클로로포름(15 mL, 3회)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 염수(brine; 5 mL, 2회)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축시켜 95%의 수율로 백색 고체의 상기 중수소-1s를 142.7 mg 수득하였다. 중수소의 혼입은 CDCl3에서 1H NMR로 검출하였을 때 N-옥사이드의 오쏘-위치에서 97%인 것으로 나타났다.
1.10. 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드(methyltriphenylphosphonium iodide) 처리에 따른 중수소 표지 실험
하기 화합물 중수소-1s에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 처리에 따른 중수소 표지 실험은 하기 반응식 7에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 7]
Figure 112019101478577-pat00128
구체적으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 중수소-1s(30.0 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드(상기 반응식 7의 2g; 283.0 mg, 0.7 mmol, 350 mol%), 및 KO t Bu(78.5 mg, 0.7 mmol, 350 mol%)를 충전하고, N2 하 실온에서 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 6시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 5:1)로 정제하여 40%의 수율로 상기 반응식 7의 중수소-3y를 11.7 mg 수득하였다.
1.11. 브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (bromobutyltriphenylphosphonium bromide) 처리에 따른 중수소 표지 실험
하기 화합물 중수소-1s에 브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 처리에 따른 중수소 표지 실험은 하기 반응식 8에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 8]
Figure 112019101478577-pat00129
구체적으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 중수소-1s(30.0 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), 브로모부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(상기 반응식 8의 2i; 334.7 mg, 0.7 mmol, 350 mol%), 및 KO t Bu(78.5 mg, 0.7 mmol, 350 mol%)를 충전하고, N2 하 실온에서 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 6시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 25:1)로 정제하여 38%의 수율로 상기 반응식 8의 중수소-4b를 14.1 mg 수득하였다.
1.12. 포스포늄일리드를 이용한 디아진-N-옥사이드의 일반적 알킬화 과정 (6a-6c)
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 2-페닐피리미딘-N-옥사이드(5a; 34.4 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), KO t Bu(67.3 mg, 0.6 mmol, 300 mol%), 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a; 205.7 mg, 0.6 mmol, 350 mol%)를 충전하고, 여기에 N2 하 실온에서 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 9:1)로 정제하여 50%의 수율로 화합물 6a를 20.0 mg 수득하였다.
1.13. 포스포늄일리드를 이용한 프탈라진-N-옥사이드의 일반적 알킬화 과정 (6d)
실온에서 N2 하에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a; 137.1 mg, 0.4 mmol, 200 mol%)를 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 충전하고, 여기에 KHMDS(THF 중 1M 용액, 0.36 mL, 0.36 mmol, 180 mol%)를 적가하였다. 혼합물은 상온에서 15분 동안 교반하고, THF(2 mL) 중 프탈라진-N-옥사이드(5d; 29.2 mg, 0.2 mol, 100 mol %) 용액을 반응 혼합물에 적가 하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압 하에 농축시켰다. 잔류 물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100:1)로 정제하여 55%의 수율로 화합물 6d를 19.1 mg 수득하였다.
1.14. 그램(gram) 규모 실험
오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 2,3-다이메틸피라진-N-옥사이드(1a; 1.0 g, 8.06 mmol, 100 mol%), KO t Bu(2.7 g, 24.18 mmol, 300 mol%), 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a; 9.67 g, 28.21 mmol, 350 mol%)를 충전하고, 여기에 N2 하 실온에서 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통과시켜 여과한 다음 CH2Cl2(50 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다(35℃, 250 mbar). 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(펜테인/Et2O = 3:2)로 정제하여 화합물 3a를 77% 수율로 0.95 g 수득하였다.
1.15. 분자간 경쟁 실험
피라진 N-옥사이드와 피리미딘 N-옥사이드의 상대적 반응성 측정을 위한 분자간 경쟁 실험은 하기 반응식 9에 도시한 방법으로 수행하였다.
[반응식 9]
Figure 112019101478577-pat00130
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 3-페닐피라진-1-옥사이드(1c) (34.4mg, 0.2mmol, 100mol %), 2-페닐피리미딘-1-옥사이드(5a; 34.4 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), KO t Bu(67.3 mg, 0.6 mmol, 300 mol%), (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a; 205.7 mg, 0.6 mmol, 300 mol %), 및 THF(2 mL)를 충전하고, 실온에서 N2하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류 물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 4:1)로 정제하여 각각 상기 반응식 9의 화합물 3g(24.0 mg, 60%), 및 화합물 6a (12.4 mg, 31%)를 수득하였다.
1.16. 바레니클린-N-옥사이드(Varenicline-N-oxide)의 말기 관능화(late-stage functionalization)
신규 바레니클린 유도체의 합성은 하기 반응식 10에 도시한 방법으로 수행되었다.
[반응식 10]
Figure 112019101478577-pat00131
구체적으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 THF(14 mL) 중의 바레니클린(0.3 g, 1.42 mmol, 100 mol%)을 충전하고, 여기에 K2CO3(0.98 g, 7.10 mmol, 500 mol%)를 첨가한 다음, N2 하 상온에서 벤질 클로로포르메이트(0.322 g, 1.89 mmol, 130 mol%)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 H2O 및 염수(brine)로 세척하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100:1)로 정제하여 98% 수율로 백색 고체의 화합물 7aa를 0.481 g 수득하였다.
다음으로, CH2Cl2(4.0 mL) 중 상기 화합물 7aa(0.4 g, 1.16 mmol, 100 mol%)로 충전된 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 m-CPBA(0.311 g, 1.39 mmol, 120 mol%, 77%)를 20분 이상에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 PPh3(0.152 g, 0.58 mmol, 50 mol%)을 나누어 첨가하여 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30:1)로 정제하여 85% 수율로 흰색 고체의 화합물 7a를 0.356 g 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 화합물 7a(72.3 mg, 0.2 mmol, 100 mol%), KO t Bu(67.3 mg, 0.6 mmol, 300 mol%), 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a; 205.7 mg, 0.6 mmol 300 mol%)를 충전시키고, 여기에 실온에서 N2 하에 THF(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 CH2Cl2로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100:1)로 정제하여 32 % 수율로 화합물 7b를 24.9 mg 수득하였다.
1.17. 피라진-N-옥사이드(pyrazine- N -oxide)의 순차적인 C-H 알킬화 반응 (8d)
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 피라진-N-옥사이드(8a; 246.0 mg, 1.32 mmol, 100 mol%), KO t Bu(370.0 mg, 3.3 mmol, 250 mol%), 및 메틸트리페닐포스포늄 아이오다이드(2g; 1.6 g, 3.3 mmol, 250 mol%)를 충전하고, 여기에 N2 하 실온에서 THF(13 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 이용하여 여과한 다음 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EA = 9:1)로 정제하여 78%의 수율로 화합물 8b를 109.2 mg 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 CH2Cl2(5 mL) 중 화합물 8b(184.0 mg, 1.0 mmol, 100 mol%)를 충전시키고, 여기에 m-CPBA(77%, 268.0 mg, 1.2 mmol, 120 mol%)를 실온에서 15분 이상에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 PPh3(131.0 mg, 0.5 mmol, 50 mol%)를 첨가한 후, 이를 2시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 100:1)로 정제하여 90% 수율로 180.1 mg의 피라진-N-옥사이드(8c)를 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 알킬화된 피라진-N-옥사이드(8c; 162.0 mg, 0.8 mmol, 100 mol%), KO t Bu(226.5 mg, 2.0 mmol, 250 mol%), 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(2a, 823.0 mg, 2.4 mmol, 300 mol%)를 충전시키고, 실온에서 N2 하에 THF(8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하여 셀라이트를 통해 여과한 다음 CH2Cl2(25 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 11:1)로 정제하여 50%의 수율로 91.3 mg의 화합물 8d를 수득하였다.
1.18. 패니바실린(Paenibacillin) A의 전합성
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 피라진-N-옥사이드(9a; 1.26 g, 10.0 mmol, 100 mol%), KO t Bu(2.24 g, 20.0 mmol, 200 mol%), 및 이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드(2d; 12.96 g, 30.0 mmol, 300 mol%)를 충전시키고, 여기에 실온에서 N2 하에 THF(100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 CH2Cl2(100 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압 하에 농축시켰다(35℃, 250 mbar). 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(펜테인/ Et2O = 16:1)로 정제하여 43% 수율로 0.654 g의 화합물 9b를 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 둥근바닥 플라스크에 CH2Cl2(14 mL) 중 상기 화합물 9b(0.65 g, 4.28 mmol, 100 mol%)를 충전시키고, 여기에 m-CPBA(77%, 1.2 g, 5.14 mmol, 120 mol%)를 실온에서 15분 이상에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이어서 PPh3(0.561 g, 2.14 mmol, 50 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 4:1)로 정제하여 72%의 수율로 피라진-N-옥사이드(9c) 0.52 g을 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 피라진-N-옥사이드(9c; 0.51 g, 3.06 mmol, 100 mol%), KO t Bu(1.55 g, 13.8 mmol, 450 mol%), 및 sec-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2j; 4.27 g, 10.71 mmol, 350 mol%)를 충전시키고, 실온에서 N2 하에 THF(31 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한 다음 CH2Cl2(50 mL)로 세척하였다. 수득한 여과액은 감압 하에 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(펜테인/Et2O = 3:1)로 정제하여 출발 물질 9c(0.201 g, 41%)의 회수로 화합물 9d(0.198 g, 31%)를 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 피라진 화합물 9d(0.19 g, 0.91 mmol, 100 mol%)를 충전시키고, 여기에 진한 HCl(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 고체 탄산칼륨(potassium carbonate)으로 ??칭(quenching)하여 pH = ~9로 조정한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켜 80% 수율로 0.142 g의 rac-패니바실린 A를 수득하였다.
1.19. 알킬화 디아진 3k 및 3g의 합성 변환
오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 3k(73.0 mg, 0.34 mmol, 100 mol%), 및 벤젠(2.5 mL)을 충전시키고, 여기에 실온에서 N2 하에 NBS(N-bromosuccinimide; 67.0 mg, 0.374 mmol, 120 mol%) 및 벤조일 퍼옥사이드(75%, 5.5 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 17:3)로 정제하여 30% 수율로 30.0 mg의 2-(브로모메틸)-5-(4-에톡시페닐)피라진을 수득하였다.
다음으로, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 상기 수득한 2-(브로모메틸)-5-(4-에톡시페닐)피라진(30.0 mg, 0.10 mmol, 100 mol%), K2CO3(70.0 mg, 0.50 mmol, 500 mol%), 및 이미다졸(28.0 mg, 0.40 mmol, 400 mol%)를 충전시키고, 여기에 DMF(0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 16:1)로 정제하여 70% 수율로 20.4 mg의 10a를 수득하였다[도 10의 (1)].
다른 합성 변환으로서, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 3k(32.0 mg, 0.15 mmol, 100 mol%), KO t Bu(17.0 mg, 0.15 mmol, 100 mol%), NiBr(3.2 mg, 0.015 mmol, 10 mol%), 1,10-페난트롤린(13.5 mg, 0.075 mmol, 50 mol%), 및 벤질 알코올(32 mg, 0.30 mmol, 200 mol%)을 충전시키고, N2 하에 톨루엔(1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하고, EtOAc(3 mL)로 희석한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 19:1)로 정제하여 각각 10b(29.8 mg, 49%) 및 10c(7.3 mg, 12%)를 수득하였다[도 10의 (2)].
또 다른 합성 변환으로서, 오븐에서 건조한 밀폐된 튜브에 3g(30.0 mg, 0.15 mmol, 100 mol%), 브로모벤젠(29.0 mg, 0.18 mmol, 120 mol%), 및 건조 다이메톡시에테인(DME; 1.5 mL)을 충전시키고, 여기에 아르곤 기체 하에 NaN(SiMe3)2 (83.0 mg, 0.45 mmol, 300 mol%), Pd(OAc)2(1.7 mg, 0.075 mmol, 5 mol %), 및 N-XantPhos(6.2 mg, 0.0113 mmol, 7.5 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, H2O(1 mL)로 ??칭하고, EtOAc(3 mL)로 희석한 다음 MgSO4 및 실리카로 여과하였다. 잔류물은 EtOAc(2 mL)로 세척하였고, 여과액은 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헥세인/EtOAc = 47:3)로 정제하여 27% 수율로 14.9 mg의 10d를 수득하였다[도 10의 (3)].
실시예 2: 포스포늄일리드와 디아진-N-옥사이드의 커플링 반응의 최적 반응 조건 탐색
본 발명자들은 하기 반응식 11에 도시한 피라진-N-옥사이드(1a)와 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(2a)의 커플링을 위한 최적의 반응 조건[a]을 조사하기 위해 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 염기와 용매 조건을 다양하게 조합한 실험을 수행하였다. 다양한 반응 조건의 스크리닝을 통해 7시간의 반응 시간으로 80℃에서 THF 용매 중 KO t Bu(3 당량)을 사용하는 경우 78%의 수율로 C2-알킬화 피라진 3a를 얻을 수 있음을 확인하였다(표 3의 항목 2). 상기 반응 조건을 1 g(8.06 mmol)까지 스케일링하여 77% 수율로 0.95g의 3a를 수득하였다(표 3의 항목 14).
[반응식 11]
Figure 112019101478577-pat00132
항목 염기 (당량) 2a (당량) 용매 수율[b]
1 KO t Bu (2) 2 THF 25
2 KO t Bu (3) 3.5 THF 78
3 KO t Bu (3) 5 THF 76
4 NaO t Bu (3) 3.5 THF 8
5 LiO t Bu (3) 3.5 THF 극미량
6 KOMe (3) 3.5 THF 6
7 KHMDS (3) 3.5 THF 10
8 DBU (3) 3.5 THF 반응 없음
9 KO t Bu (3) 3.5 1,4-dioxane 20
10 KO t Bu (3) 3.5 CPME 72
11 KO t Bu (3) 3.5 MTBE 70
12 KO t Bu (3) 3.5 Toluene 74
13[c] KO t Bu (3) 3.5 THF 51
14[d] KO t Bu (3) 3.5 THF 77
[a] 반응조건: 1a (0.2 mmol), 2a (당량 표시), 용매 (2 mL), 압력 튜브 내 N2 환경 하 80℃에서 7시간 동안.
[b] 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된 생성물의 수율(%).
[c] 반응은 60℃에서 수행하였음.
[d] 그램-규모(gram-scale) 실험.
약어: KHMDS, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드; CPME, 사이클로펜틸 메틸 에터; MTBE, 메틸 tert-부틸 에터.
실시예 3: 다양한 피라진 N-옥사이드 및 포스포늄 염을 이용한 알킬화 반응
상기 실시예 1을 통해 결정된 최적의 반응 조건을 결정한 후, 하기 반응식 12에 도시한 바와 같이 다양한 종류의 피라진과 퀴녹살린(quinoxaline) N-옥사이드의 포스포늄 염과의 반응 범위를 조사하였다. 그 결과 얻어진 생성물(3a 내지 3y) 및 수율은 도 4에 나타내었다.
[반응식 12]
Figure 112019101478577-pat00133
예상한 바와 같이, 2,3-다이메틸피라진 N-옥사이드(1a)는 EtPPh3Br(2b) 및 사이클로프로필 PPh3Br(2c)와 매끄럽게 커플링 되어 각각 알킬화된 피라진 3b(53%) 및 3c(72%)가 생성되었다. 상기 반응 과정에서의 입체 효과(steric effect)를 평가하기 위해, 2,5-다이메틸피라진-N-옥사이드(1b)를 분지형 또는 선형 알킬포스포늄 염 2d 내지 2f와 커플링시켰다. 수정된 반응 조건 하에서, 상응하는 부가물(adduct) 3d 내지 3f는 보통에서 양호한 수율로 형성되었다. 또한, C3-아릴 및 C3-옥시아릴로 치환된 피라진 N-옥사이드 1c 내지 1h는 입체장애가 더 적은 위치에서 C-H 알킬화가 독점적으로 진행되어 목적 생성물인 3g 내지 3n을 수득하였다. 더불어, C2-아릴-치환된 피라진 N-옥사이드 1i 내지 1p 또한 상응하는 생성물 3o 내지 3v가 생성되는 C6 알킬화 반응이 성공적으로 진행되었다.
상기와 같은 반응 시스템은 NO2 및 CN 그룹에 대한 내성이 주요 관심 대상이 되는데, 이들 모이어티(moiety)는 생성물에서 다용도의 합성 핸들을 제공하기 때문이다. 이 반응은 비치환 피라진 N-옥사이드(1q)로 용이하게 진행되어 61% 수율로 3w를 제공한다. 클로로-치환 피라진 N-옥사이드 1r 또한 상기 반응에 의해 원하는 생성물 3x를 얻었으며, 이는 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 추가로 관능화 될 수 있다. 또한, 퀴녹살린 N-옥사이드(1s)는 MePPh3I(2g)와 반응하여 78% 수율로 3y를 제공하였다.
포스포늄일리드(CH3CO2CH=PPh3) 및 포스포늄 염(페닐 PPh3Br 및 피리디닐 PPh3Br)은 커플링 반응이 성공적이지 못한 것으로 알려져 있으며, 이는 현재 알려진 반응 조건 하에서는 비편재화된 탄소음이온의 친핵성이 낮고 (헤테로)아릴 탄소음이온의 형성이 부족하기 때문인 것으로 추측되고 있다. 본 발명에 따른 프로토콜은 디아진 골격에 사이클로부틸 잔기를 직접 도입할 수 있도록 한다. 예를 들어, 피라진 N-옥사이드 1a는 4-브로모부틸 PPh3Br(2i)와 매끄럽게 결합되어 41% 수율로 C2-사이클로부틸화 피라진 부가물 4a를 생성하였다(도 5).
실시예 4: 중수소 표지 실험(deuterium labeling experiment)에 의한 반응 메커니즘의 확인
본 발명에 따른 알킬화 반응의 작용기전에 대한 통찰력을 얻기 위해, 본 발명자들은 먼저 동일한 반응 조건 하에서 각각 중수소-1s 및 2g를 사용하여 2시간 및 6시간 동안 중수소 표지 실험을 수행하였다(반응식 13 및 도 6). 2시간 동안 반응시킨 후에 생성물인 중수소-3y의 벤질 위치에서 부분 중수소 혼입(10% D)이 관찰되었다. 이러한 결과는 분자 내 중수소 이동이 반응 경로에서 배제될 수 있음을 나타낸다. 또한, 반응 6시간 후에는 벤질 위치에서 3%의 중수소 혼입이 검출되어, 염기성 반응 조건에서 벤질 중수소의 빠른 양성자 교환이 일어남을 나타냈다.
[반응식 13]
Figure 112019101478577-pat00134
나아가, 중수소 표지 실험은 중수소-1s 및 2i를 사용하여 수행되어, 15% 중수소 혼입을 초래하였다(반응식 14). C3 위치에서의 중수소 교환은 어떠한 실험에서도 관찰되지 않았다.
[반응식 14]
Figure 112019101478577-pat00135
상기와 같은 중수소 표지 실험에 기초하여, 하기 반응식 15 및 도 6에 도시된 바와 같은 타당한 반응 메커니즘을 제안하였다. 초기의 포스포늄일리드 형성 및 이후의 분자 내 고리화는 사이클로부틸 포스포늄 염 A를 형성하고, 이는 KO t Bu의 존재 하에 추가로 2번째 일리드 중간체 B를 형성한다. 퀴녹살린 N-옥사이드 중수소-1과 포스포늄일리드 B 사이의 분자간 [3+2] 고리화 반응은 중간체 C를 형성하고, 외부 염기에 의한 방향족화를 통해 C2-사이클로부틸화 퀴녹살린 중수소-4b의 형성으로 이어졌다.
[반응식 15]
Figure 112019101478577-pat00136
실시예 5: 피리미딘(pyrimidine) 및 피리다진(pyridazine) N-옥사이드 기질의 다양한 알킬화 반응
피리미딘 및 피리다진 N-옥사이드 5a 내지 5d는 하기 반응식 16 및 도 7에 나타낸 바와 같이 2a 및 2c와의 반응에 사용되었다. 그 결과 C2-치환 피리미딘 N-옥사이드 5a 및 5b는 포스포늄 염 2a 및 2c와 반응하여 생성물 6a 및 6b를 생성하였다. 또한, 피리다진 N-옥사이드 5c는 약간 감소된 반응성에도 불구하고 커플링 반응이 진행되어 생성물 6c를 형성하였다. 프탈라진 N-옥사이드(5d)는 또한 염기 KHMDS의 존재하에 2a와 커플링 반응이 진행되어 55%의 수율로 프탈라진 유도체 6d를 생성하였다.
피라진 N-옥사이드 대 피리미딘 N-옥사이드의 상대적인 반응성을 조사하기 위해, 경쟁적인 분자간 실험을 수행하였다(실험 방법은 상기 실시예 1.15 참조). 동일한 조건 하에서 2a를 동 몰량의 1c 및 5a에 노출시킨 경우, 3g(60 %) 및 6a(31 %)의 혼합물이 형성되었다.
[반응식 16]
Figure 112019101478577-pat00137
반응 조건 A: 5a 내지 5c (0.2 mmol), 2a 또는 2c (0.6 mmol, 3 당량), KO t Bu (3 당량), THF (2 mL), 80℃에서 6시간, N2 하 반응 튜브 내.
반응 조건 B: 5d (2 mmol), 2a (0.4 mmol, 2 당량), KHDMS (1.8 당량), THF (2 mL), 상온에서 4시간, N2 하 반응 튜브 내.
실시예 6: 말기 관능화(late-stage functionalization) 및 순차적 알킬화 반응
본 발명에 따른 알킬화 방법은 N-옥사이드기를 갖는 복잡한 디아진 분자의 말기 관능화(반응식 17) 및 순차적 알킬화(반응식 18)를 가능하게 한다(도 8). 예를 들어, 상업적 금연제인 바레니클린(varenicline)으로부터 유도된 N-옥사이드 유도체 7a를 2a와 선택적으로 반응시켜 출발 물질 7a의 회수(40%)와 함께 원하는 생성물 7b(32%)를 수득하였다. 한편, 피라진 N-옥사이드 8a의 순차적인 알킬화는 2,3-비스-알킬화 피라진 부가물 8d를 형성하였다.
[반응식 17]
Figure 112019101478577-pat00138
[반응식 18]
Figure 112019101478577-pat00139
실시예 7: 라세미 패니바실린(paenibacillin) A의 전합성
본 발명에 따른 알킬화 방법의 유용성을 강조하기 위해, 본 발명자들은 피라진-N-옥사이드의 순차적인 C-H 알킬화에 기반한, 패니바실러스 종(Paenibacillus sp.) XY-2 로부터 분리된 라세미 패니바실린 A의 전합성 과정을 처음으로 개시한다(반응식 19). 개발된 조건 하에서 2-메톡시피라진 N-옥사이드(9a)에 2d를 처리함으로써 C6-아이소프로필화 피라진 9b를 43%의 수율로 수득하였고, 이어서 m-CPBA에 의해 산화시켜 피라진 N-옥사이드 9c를 72% 수율로 수득하였다. 상기 9c의 위치선택적 알킬화는 s-부틸PPh3Br(2j)을 사용하여 수행하였고, 출발 물질 9c(41%)의 회수와 함께 3,6-다이알킬화 피라진 9d(31%)가 생성되었다. 최종적으로 상기 수득한 9d를 진한 HCl로 가수분해하여 라세미 패니바실린 A를 80% 수율로 수득하였다. 상기 패니바실린 A의 분광 데이터는 보고된 문헌 값과 완전히 일치하였다.
[반응식 19]
Figure 112019101478577-pat00140
실시예 8: 알킬화 디아진의 합성 변환
본 발명의 알킬화 방법에 따라 알킬화된 디아진 화합물의 활용성을 설명하기 위해, 하기 반응식 20에 나타낸 바와 같이, 일련의 합성 변환을 수행하였다. 3k의 벤질자리 브롬화 반응 및 이미다졸을 사용한 이후의 아미노화를 통해 10a를 70% 수율로 수득하였으며, 이는 쿠싱 증후군(Cushing’s syndrome) 제제의 중추적 스캐폴드로 인식되어 있다[반응식 20의 (1)].
벤질 알코올(BzOH)에 의한 3k의 Ni-촉매 C-H 관능화는 알킬화된 생성물 10b(49%) 및 올레핀화된 생성물 10c(12%)를 제공하였다[반응식 20의 (2)].
마지막으로, 메톡시메틸 피라진 3g의 직접적인 C-H 아릴화를 수행하여 27% 수율로 10d를 수득 하였다[반응식 20의 (3)].
[반응식 20]
Figure 112019101478577-pat00141
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 a), b), 또는 c)로 표시되는 디아진-N-옥사이드(Diazine-N-oxide)를 하기 화학식 2로 표시되는 포스포늄일리드(Phosphonium ylide)와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 a), b), 또는 c)로 표시되는 알킬화 디아진 화합물의 제조방법:

    [화학식 1]
    a)
    Figure 112021016679714-pat00142
    ;
    b)
    Figure 112021016679714-pat00143
    ; 또는
    c)
    Figure 112021016679714-pat00144
    .

    [화학식 2]
    Figure 112021016679714-pat00145


    [화학식 3]
    a)
    Figure 112021016679714-pat00217
    ;
    b)
    Figure 112021016679714-pat00218
    ; 또는
    c)
    Figure 112021016679714-pat00219
    .
    상기 화학식 1 내지 화학식 3 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
    상기 R1 내지 R3는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    상기 R7 내지 R9는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알콕시알킬, C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C6-C20 헤테로아릴 고리이거나, 서로 결합하여 C6-C20 사이클로알킬, C6-C20 헤테로사이클로알킬, C6-C20 아릴, 또는 C3-C20 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    상기 R10은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 C2-C10 알콕시알킬이고,
    상기 X는 Cl, Br, 또는 I 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 내지 R3는 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
    Figure 112019101478577-pat00149
    ,
    Figure 112019101478577-pat00150
    ,
    Figure 112019101478577-pat00151
    ,
    Figure 112019101478577-pat00152
    ,
    Figure 112019101478577-pat00153
    ,
    Figure 112019101478577-pat00154
    ,
    Figure 112019101478577-pat00155
    ,
    Figure 112019101478577-pat00156
    ,
    Figure 112019101478577-pat00157
    ,
    Figure 112019101478577-pat00158
    ,
    Figure 112019101478577-pat00159
    ,
    Figure 112019101478577-pat00160
    ,
    Figure 112019101478577-pat00161
    ,
    Figure 112019101478577-pat00162
    , 또는
    Figure 112019101478577-pat00163
    이거나, 서로 결합하여
    Figure 112019101478577-pat00164
    , 또는
    Figure 112019101478577-pat00165
    를 형성하는 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R4 내지 R6은 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
    Figure 112019101478577-pat00166
    ,
    Figure 112019101478577-pat00167
    ,
    Figure 112019101478577-pat00168
    ,
    Figure 112019101478577-pat00169
    ,
    Figure 112019101478577-pat00170
    ,
    Figure 112019101478577-pat00171
    ,
    Figure 112019101478577-pat00172
    ,
    Figure 112019101478577-pat00173
    ,
    Figure 112019101478577-pat00174
    ,
    Figure 112019101478577-pat00175
    ,
    Figure 112019101478577-pat00176
    ,
    Figure 112019101478577-pat00177
    ,
    Figure 112019101478577-pat00178
    ,
    Figure 112019101478577-pat00179
    , 또는
    Figure 112019101478577-pat00180
    인 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R7 내지 R9는 각각 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 페닐,
    Figure 112019101478577-pat00181
    ,
    Figure 112019101478577-pat00182
    ,
    Figure 112019101478577-pat00183
    ,
    Figure 112019101478577-pat00184
    ,
    Figure 112019101478577-pat00185
    ,
    Figure 112019101478577-pat00186
    ,
    Figure 112019101478577-pat00187
    ,
    Figure 112019101478577-pat00188
    ,
    Figure 112019101478577-pat00189
    ,
    Figure 112019101478577-pat00190
    ,
    Figure 112019101478577-pat00191
    ,
    Figure 112019101478577-pat00192
    ,
    Figure 112019101478577-pat00193
    ,
    Figure 112019101478577-pat00194
    , 또는
    Figure 112019101478577-pat00195
    이거나, 서로 결합하여
    Figure 112019101478577-pat00196
    를 형성하는 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 포타슘-tert-부톡사이드(Potassium tert-butoxide), 소듐-tert-부톡사이드(Sodium tert-butoxide), 리튬-tert-부톡사이드(Lithium tert-butoxide), 포타슘 메톡사이드(potassium methoxide), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(Potassium bis(trimethylsilyl)amide; KHMDS), 및 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene; DBU)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기를 처리하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran; THF), 1,4-다이옥세인(dioxane), 사이클로펜틸 메틸 에터(Cyclopentyl methyl ether; CMPE), 메틸 tert-부틸 에터(Methyl tert-butyl ether; MTBE) 및 톨루엔(Toluene)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 a)는
    Figure 112019101478577-pat00197
    이고, 상기 화학식 3의 a)는
    Figure 112019101478577-pat00198
    인 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 a)는
    Figure 112019101478577-pat00199
    이고, 상기 화학식 3의 a)는
    Figure 112019101478577-pat00200
    인 것을 특징으로 하는, 알킬화 디아진 화합물의 제조방법.
KR1020190122995A 2019-10-04 2019-10-04 포스포늄일리드를 이용한 디아진-n-옥사이드의 위치선택적 알킬화 방법 KR102231872B1 (ko)

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