CN108147989A - 一种β-胺基酮衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种β-胺基酮衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种β‑胺基酮衍生物及其合成方法。以烯丙醇类化合物和N‑卤代琥珀酰亚胺为起始原料，在有机溶剂中反应一段时间后加入碱促进胺化反应，得到β‑胺基酮衍生物。本发明通过一锅两步法高效地合成β‑胺基酮衍生物，其中N‑卤代琥珀酰亚胺既提供亲电卤源，又作为亲核试剂实现胺化反应，原子经济性高。该方法原料易得、操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、反应产物收率和纯度均较高。

Description

一种β-胺基酮衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于化学有机合成技术领域，涉及一种β-胺基酮衍生物及其合成方法。
背景技术
β-胺基酮类化合物广泛存在于天然产物及药物分子中，具有抗炎、抗菌、抗病毒、镇痛、止痛等许多生物及药物活性，被广泛的应用于医药、有机中间体合成等领域。传统的合成β-胺基酮的方法包括曼尼希反应(Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,1958)和α,β-不饱和酮的氮杂迈克尔加成反应(J.Org.Chem.2001,66,9052；J.Org.Chem.2003,68,2109)。近年来发展了一些新的合成β-胺基酮的方法，例如，由氮杂环醇出发经过频哪醇重排生成β-胺基酮(Org.Lett.2002,4,363)；胺基酮与乙烯基溴化镁加成生成β-胺基酮(Org.Lett.2000,2,11)；氮杂环卡宾催化的烯醛和氮杂环丙烷反应生成β-胺基酮(TetrahedronLett.2010,51,1657)；烯醇硅醚和N,N-二甲基苯胺在溴化铜作用下合成β-胺基酮(ACS Catal.2011,1,544)。然而，上述方法通常需要较高反应温度、较长反应时间、后处理复杂等局限，因此，发展一种高效、具有原子经济性的方法具有重要的意义。
本发明利用简单的原料烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3为起始原料，采用一锅两步法简单方便的合成了β-胺基酮类化合物。本发明原料易得、操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、原子经济性高、反应产物收率和纯度均较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成具有潜在生物活性β-胺基酮类化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3在有机溶剂中，室温或加热条件下反应一定时间，再加入碱在室温或加热条件下进行胺基化反应(反应式1)。反应结束后经过硅胶柱分离纯化进行产物分离和表征，得到β-胺基酮类化合物1。
技术方案特征在于：
1.以烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3为反应物，其取代基为：
R1选自以下基团：碳原子数为1-5的烷基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等)的苯环；
R2为选自以下基团：含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等)的苯环。
X选自以下基团：氯、溴或碘。
2.所述起始原料烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3的摩尔比为1:1-1:4；
3.碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种；
4.反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种；其中，反应在非质子溶剂甲苯中效果最好。
5.原料2的摩尔浓度为0.05-1.0M。
6.反应时间为0.5-48小时，反应温度为25-140℃。
本发明具有以下优点：
1)原料烯丙醇化合物2容易制备，N-卤代琥珀酰亚胺3便宜易得。
2)反应条件温和、操作简便、产物收率高且底物适用范围广。
3)反应中N-卤代琥珀酰亚胺3既作为亲电试剂提供卤源又作为亲核试剂提供氮源，反应原子经济性高。
4)产物含有β-胺基酮结构，具有潜在生物活性。
总之，本发明利用便宜易得的烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3高效合成β-胺基酮衍生物，反应操作简便，底物范围广、合成反应条件温和、原子经济性高、反应产物收率和纯度均较高，最高收率可达99％。
具体实施方式
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
向25mL反应瓶中，依次加入烯丙醇2a(0.5mmol)、乙腈5mL和N-溴代琥珀酰亚胺3a(1.5mmol)，在80℃搅拌1小时，加入碳酸钠Na2CO3(1.5mmol)，继续反应6小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到无色液体目标产物1a(152mg,收率99％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
向25mL反应瓶中，依次加入烯丙醇2a(0.5mmol)、乙腈5mL和N-溴代琥珀酰亚胺3a(1.5mmol)，在25℃搅拌1小时，加入碳酸钠Na2CO3(1.5mmol)，升温至80℃的油浴中反应6小时。反应结束后，将混合物冷却至室温，减压浓缩，硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到无色液体目标产物1a(152mg,收率99％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例2，与实施例2不同之处在于，碱为碳酸钾。停止反应，经后处理得到目标产物1a(151mg,收率98％)。说明碳酸钾也可以作为反应的碱。
实施例4
反应步骤与操作同实施例2，与实施例2不同之处在于，N-卤代琥珀酰亚胺为N-氯代琥珀酰亚胺。停止反应，经后处理得到目标产物1a(131mg,收率85％)。说明N-氯代琥珀酰亚胺也可以作为反应的胺化试剂。
实施例5
反应步骤与操作同实施例2，与实施例2不同之处在于，烯丙醇为2b。停止反应，经后处理得到目标产物1b(166mg,收率99％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例2，与实施例2不同之处在于，烯丙醇为2c。停止反应，经后处理得到目标产物1c(184mg,收率98％)。
实施例7
向10mL反应管中加入1a(61.5mg,0.2mmol)，MeOH(2mL)，4a(39.6mg,0.2mmol)，BF3·Et2O.(50μL,0.4mmol)，70℃反应，TLC跟踪监测至原料反应完全，除去溶剂得产物5a(78.0mg,收率80％)。

Claims (5)

1.一种β-胺基酮衍生物，其分子结构式如下：
R1选自以下基团：碳原子数为1-5的烷基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或二种以上)的苯环；
R2为选自以下基团：含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或二种以上)的苯环。
2.一种权利要求1所述β-胺基酮衍生物的合成方法，其特征在于：以烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3为起始原料，在有机溶剂中，室温或加热条件下反应，再加入碱在室温或加热条件下进行胺基化反应，一锅两步法合成β-胺基酮衍生物1；
烯丙醇化合物2和N-卤代琥珀酰亚胺3的分子结构式如下，
R1选自以下基团：碳原子数为1-5的烷基、含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或二种以上)的苯环；
R2为选自以下基团：含有不同取代基(如氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等中的一种或二种以上)的苯环；
X选自以下基团：氯、溴或碘；
合成路线如下述反应式所示，
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
其中：烯丙醇化合物2与N-卤代琥珀酰亚胺3的摩尔比为1:1-1:4；
反应溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中的一种或二种以上；烯丙醇化合物2于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；
碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂中的一种或二种以上，2与碱的摩尔比为1:1-1:4；
反应时间为0.5-48小时；反应温度为25-140℃。
4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：烯丙醇化合物2生成1的反应中2与碱的优选摩尔比为1:1.2。
5.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：烯丙醇化合物2生成1的反应最好在非质子溶剂中进行。
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