CN110283112A - 一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法 - Google Patents

一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于一种简单高效制备3‑查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的方法，涉及医药、有机化工及精细化工领域。该方法使用原料为查尔酮化合物和马来酰亚胺化合物；催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([Cp*RhCl2]2)。使用本发明提供的方法在50‑120℃加热搅拌，反应2‑12小时，原料的摩尔配比为查尔酮：N‑烷基马来酰亚胺1:1‑3，Rh(III)催化剂量为查尔酮摩尔数的5％，以较高的产率得到相应的3‑查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物。本发明是基于α,β‑不饱和酮片段为定位基团的查尔酮芳基C‑H活化，与马来酰亚胺1,4‑加成，最终得到3‑查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物。

Description

一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，特别涉及到一种3位有查尔酮基取代的琥珀酰亚胺化合物的合成方法。
背景技术
琥珀酰亚胺(Succinimides)，是一类具有五元环状酰亚胺结构的分子，该结构在天然产物中非常常见。此外，在药物分子、前药等结构中也能够找到他的身影。因此对该结构的合成和衍生化具有重要的研究价值。马来酰亚胺(Maleimide)是一种共轭的五元环酰亚胺结构，合成方便，价格便宜，因而经常应用于在有机分子中通过共轭加成的方式引入琥珀酰亚胺结构。在这个领域，已经发展了以酰胺基、嘧啶基、羰基、喹啉基等为导向基团，在Ru、Rh、Co、Cu等为催化剂的芳基邻位C-H活化，与马来酰亚胺发生1,4-加成反应得到相应的3-位芳基化的琥珀酰亚胺结构[Keshri,P.；Bettadapur,K.R.；Lanke,V.；Prabhu,K.R.J.Org.Chem.2016,81,6056-6065；Z.Zhang,S.Han,M.Tang,L.Ackermann,J.Li,Org.Lett.2017,19,3315-3318；W.Miura,K.Hirano,M.Miura,Org.Lett.2015,17,4034-4037；K.R.Bettadapur,V.Lanke,K.R.Prabhu,Org.Lett.2015,17,4658-4661]。这些反应虽然比较高效，但是都要使用过量的氧化剂(铜盐等)或者是需要有机酸(乙酸、特戊酸等)、醇等参与，降低了反应的原子经济性和应用性。
查尔酮分子中含有α,β-不饱和酮的共轭结构。具有查尔酮结构片段的分子具有广泛的生理活性，在抗癌、抗疟疾、消炎、抗HIV等领域发挥着举足轻重的作用。因此，我们设计实验，以查尔酮的α,β-不饱和酮结构为导向基团，实现与马来酰亚胺的1,4-加成反应，将两个具有生理活性的片段连接到同一个分子结构中，得到一系列具有潜在生理活性的分子。
该方法的优点在于原料来源广，合成起来也比较方便，且两部分都是具有生理活性的结构。该反应的完成，可以实现一种新颖的，具有多活性位点的有机分子结构合成，可能会有一些意想不到的生理活性。该反应的特点还在于不需要过量氧化剂、有机酸(醇)的参与，原子经济性高。底物适用范围广，后处理简单，通过简单的柱色谱分离即可得到纯的产物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种以查尔酮化合物为原料，在过渡金属催化剂的催化作用下，与马来酰亚胺化合物发生1,4-加成反应，得到同一分子结构里具有两种生理活性单元的3-查尔酮基取代的琥珀酰亚胺。该类化合物是首次合成，可能会具有一些独特的生理活性。
本发明是一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于反应按照以下步骤进行：在溶剂中，反应添加剂存在下，以查尔酮化合物和马来酰亚胺化合物为原料，通过催化合成3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物；具体反应条件为：在50-120℃的条件下，反应时间2-12小时；所使用的溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷；所使用反应添加剂为醋酸钠，催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([Cp*RhCl2]2)，催化剂助剂为AgSbF6。
反应中所使用查尔酮化合物与马来酰亚胺化合物的摩尔量比为1：1～3。
反应中所使用的查尔酮化合物苯环上的取代基是甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘。
反应中所使用原料马来酰亚胺化合物N原子上的保护基是甲基、乙基、环己基。
反应中所使用的反应添加剂的量为查尔酮化合物摩尔数的2倍。
反应中所使用Rh(III)催化剂的量为查尔酮化合物摩尔数的5％，催化剂助剂的量为查尔酮化合物摩尔数的20％。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的3位查尔酮取代的琥珀酰亚胺化合物。
本发明的特点是：通过铑催化的，以查尔酮的α,β-不饱和酮结构片段为导向基团的C-H 活化，实现对马来酰亚胺的1,4-加成反应，将两个具有生理活性的片段联系在一起，得到一系列具有潜在生理活性的分子。反应以查尔酮及马来酰亚胺为原料，易于合成，且不需要外加氧化剂、有机酸，原子经济性高。
具体实施方式
实施例1
在氮气保护下，将查尔酮1a(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a(0.3mmol)，[Cp*RhCl2]2 (5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历8小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3a，产率为86％。
实施例2
在氮气保护下，将3-苯基-1-对甲苯基-2-烯-1-酮1b(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.3mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3b，产率为78％。
实施例3
在氮气保护下，将3-苯基-1-(对甲氧基苯基)-2-烯-1-酮1c(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a(0.2mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、四氢呋喃(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3c，产率为83％。
实施例4
在氮气保护下，将3-苯基-1-(对三氟甲基苯基)-2-烯-1-酮1d(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a(0.6mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、 1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历2 小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3d，产率为73％。
实施例5
在氮气保护下，将3-苯基-1-对氟苯基-2-烯-1-酮1e(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.3mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3e，产率为80％。
实施例6
在氮气保护下，将3-苯基-1-对溴苯基-2-烯-1-酮1f(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.4mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历8小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3f，产率为68％。
实施例7
在氮气保护下，将3-苯基-1-对碘苯基-2-烯-1-酮1g(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、二氯甲烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到50℃，反应时间经历12小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3g，产率为57％。
实施例8
在氮气保护下，将1-苯基-3-对甲苯基-2-烯-1-酮1h(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、二氯甲烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到80℃，反应时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3h，产率为81％。
实施例9
在氮气保护下，将1-苯基-3-间甲苯基-2-烯-1-酮1i(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.4mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历8小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3i，产率为79％。
实施例10
在氮气保护下，将1-苯基-3-(对叔丁基苯基)-2-烯-1-酮1j(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a(0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2- 二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3j，产率为84％。
实施例11
在氮气保护下，将1-苯基-3-(对氟苯基)-2-烯-1-酮1k(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺 2a(0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3k，产率为73％。
实施例12
在氮气保护下，将1-苯基-3-(对氯苯基)-2-烯-1-酮1l(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺 2a(0.3mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3l，产率为76％。
实施例13
氮气保护下，将1-苯基-3-(对溴苯基)-2-烯-1-酮1m(0.2mmol)、N-甲基马来酰亚胺2a (0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3m，产率为71％。
实施例14
氮气保护下，将查尔酮1a(0.2mmol)、N-乙基马来酰亚胺2b(0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2(5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk 反应管中，密封。加热到100℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3n，产率为76％。
实施例15
氮气保护下，将查尔酮1a(0.2mmol)、N-环己基马来酰亚胺2c(0.5mmol)，[Cp*RhCl2]2 (5mol％)、AgSbF6(20mol％)、醋酸钠(2当量)、1,2-二氯乙烷(2mL)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经历6小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3o，产率为80％。

Claims (6)

1.一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于反应按照以下步骤进行：在溶剂中，反应添加剂存在下，以查尔酮化合物和马来酰亚胺化合物为原料，通过催化合成3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物；具体反应条件为：在50-120℃的条件下，反应时间2-12小时；所使用的溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷；所使用反应添加剂为醋酸钠，催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([Cp*RhCl2]2)，催化剂助剂为AgSbF6。
2.根据权利要求1所述的一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于：所述查尔酮化合物与马来酰亚胺化合物的摩尔量比为1：1～3。
3.根据权利要求1所述的一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于：所使用的查尔酮化合物苯环上的取代基是甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于：所使用原料马来酰亚胺化合物N原子上的保护基是甲基、乙基、环己基。
5.根据权利要求1所述的一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于：所使用的反应添加剂的量为查尔酮化合物摩尔数的2倍。
6.根据权利要求1所述的一种3-查尔酮基取代琥珀酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于：所使用催化剂的量为查尔酮化合物摩尔数的5％，催化剂助剂的量为查尔酮化合物摩尔数的20％。
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