CN106699662A - 二甲亚砜参与的高效制备β-氨基酮的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成化学的技术领域，公开了一种利用金属盐催化剂，二甲亚砜作为一碳合成子，咪唑和酮类衍生物制备β-氨基胺酮的简洁、高效的新方法，制备了系列β-氨基胺酮类化合物。本发明克服了目前现有的制备β-氨基胺酮类化合物的局限性，避免了传统方法有毒试剂甲醛类似物的参与而导致对环境以及人体毒害较大的缺点；首次实现了使用低毒的二甲亚砜以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)作为一碳合成子合成了系列β-氨基胺酮，拓展了β-氨基胺酮类化合物合成的新途径。本发明具有操作简单，高效，原料、试剂和催化剂易得，适用于合成各种β-氨基胺酮类化合物，适用于大规模的工业生产。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成化学的技术领域，公开了一种金属盐催化酮类衍生物、咪唑和一碳合成子二甲亚砜制备β-氨基酮的新方法。
背景技术：
曼尼希反应(Mannich反应，简称曼氏反应)，也称作胺甲基化反应，是含有活泼氢的化合物与甲醛和二级胺或氨缩合，生成β-氨基(羰基)化合物的三组分有机化学反应(Verkade，J.M.M.；van Hemert，L.J.C.；Quaedflieg，P.J.L.M.；Rutjes，F.P.J.T.Chem.Soc.Rev.37，29，(2008))。一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。反应的产物β-氨基(羰基)化合物称为“曼尼希碱”，简称曼氏碱(Mannich，C.；Krosche，W.Arch.Pharm.250，674，(1912))。反应中的胺一般为二级胺，如哌啶、二甲胺等。如果用一级胺，反应后的缩合产物在氮上还有氢，可以继续发生反应，故有时也可根据需要使用一级胺，一级胺与甲醛常温下会迅速脱水，形成希夫碱。如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步。
在此之前合成β-氨基酮类化合物一般都会用到醛类化合物。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛。反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。然而醛类化合物对环境，对人体均不友好。而且之前曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。近年来，利用叔胺的氧化两组份曼尼西反应作为一种重要的方法补充，能够合成一些常规方法难以得到的曼尼西碱产物(Li，Z.；Li，C.-J.J.Am.Chem.Soc.127，3672，(2005)，Shen，Y.；Li，M.；Wang，S.；Zhan，T.；Tan，Z.；Guo，C.-C.Chem.Commun.953，(2009)，Chu，L.；Zhang，X.；Qing，F.-L.Org.Lett.11，2197，(2009)，Zhang，G.；Zhang，Y.；Wang，R.Angew.Chem.，Int.Ed.50，10429，(2011)，Zhao，G.；Yang，C.；Guo，L.；Sun，H.；Chen，C.；Xia，W.Chem.Commun.48，2337，(2012)，Zhang，G.；Ma，Y.；Wang，S.；Kong，W.；Wang，R.Chem.Sci.4，2645，(2013))。然而这种方法也面临底物范围不够宽泛的困扰。所以发展绿色环保、新型高效的合成β-氨基酮类化合物的方法特别重要(Chem-Asian.J.2015，10，536)。
对比文件：
1.公开号：CN101717320A名称：一种曼尼希碱的制备方法
2.专利号：200480007687名称：曼尼希碱以及曼尼希碱的制备方法
3.Kai Sun，et al.Direct N-Methylation Reaction Using DMSO as One-Carbon Bridge：Convenient Access to Heterocycle-Containing β-Amino Ketones.<<Chemistry-An Asian Journal>>2015，10，536.
发明内容：
本发明克服了目前现有的制备β-氨基酮类化合物的局限性，利用金属盐催化剂，二甲亚砜(DMSO)作 为一碳合成子，实现酮类衍生物和咪唑生成β-氨基酮的简洁、高效的新方法。该发明方法可以制备系列β-氨基酮类化合物，并且首次实现了酮类和咪唑在溶剂二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)中直接生成β-氨基酮的反应。本发明避免了有毒试剂甲醛类似物的参与，与传统方法相比，克服了苯甲醛类似物参而导致的对环境以及人体毒害较大的缺点。
其反应方程式如下：
R1为氢原子，烷基，芳基，烷氧基，酯基，硝基，氰基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，环己基；R2为氢原子或者甲基；金属为铜、钯、钌的各种盐类化合物，如：醋酸钯、三氯化钌；配体为2，2-联吡啶，1，10-邻菲哕啉，4-7-二苯基-1，10-邻菲哕啉；氧化剂为selectfluor；添加剂为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、磷酸钾；溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
本发明技术方案如下：
酮类衍生物，咪唑，二甲亚砜高效制备β-氨基酮的方法其特征包括以下条件和步骤：
以苯乙酮及其衍生物，苯丙酮及其衍生物，丙酮及其衍生物为原料；反应中所用催化剂为三氯化钌、二氯化钌、醋酸钯、醋酸铜、二氯化铜、氯化亚铜；所用配体为1，10-邻菲哕啉、2，2-连吡啶、三苯基膦；氧化剂为selectflour；添加剂为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、磷酸钾。向有机溶剂二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)3.0～5.0毫升中加入1.0毫摩尔以上提到的酮类化合物与1.1毫摩尔咪唑加入上述0.1毫摩尔三氯化钌，0.1毫摩尔配体(1，10-邻菲哕啉)加毕，油浴100～120摄氏度，搅拌1～8小时，经后处理分离得到β-氨基酮类化合物，产率视不同反应在81％～97％之间。详见具体实施方式中的实施例。
附图说明
图1至图5为具有代表性的β-氨基酮类化合物的1H-NMR谱图。
具体实施方式
实施例1：
在50毫升圆底烧瓶中，加入0.1202克(1.0毫摩尔)苯乙酮，0.0075克(1.1毫摩尔)咪唑，0.0172克(0.1毫摩尔)三氯化钌，0.0198克1，10-邻菲哕啉(0.1毫摩尔)，0.7080克(2.0毫摩尔)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩尔)碳酸钠，6.0毫升二甲亚砜(DMSO)，加热120℃，回流1小时至苯乙酮反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得白色固体为0.2866克，产率91％。反应见下式：
谱图解析数据
White solid.Mp：138-140℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝3.59(t，J＝7.6Hz，2H)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89-7.95(m，2H)，7.98(dd，J1＝2.8Hz，J2＝6.8Hz，1H).
实施例2：
在50毫升圆底烧瓶中，加入0.1682克(1.0毫摩尔)3，5-二(三氟甲基)苯乙酮，0.0075克(1.1毫摩尔)咪唑，0.0172克(0.1毫摩尔)三氯化钌，0.0198克1，10-邻菲哕啉(0.1毫摩尔)，0.7080克(2.0毫摩尔)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩尔)碳酸钠，6.0毫升二甲亚砜(DMSO)，加热120℃，回流1小时至3，5-二(三氟甲基)苯乙酮反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黄色固体为0.2994克，产率81％。反应见下式：
谱图解析数据
White solid.Mp：129-130℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝3.63(t，J＝7.6Hz，2H)，4.31(t，J＝7.6Hz，2H)，7.87-7.97(m，3H)，8.10(t，J＝6.8Hz，2H)，8.37(s，2H).
实施例3：
在50毫升圆底烧瓶中，加入0.1702克(1.0毫摩尔)β-萘乙酮，0.0075克(1.1毫摩尔)咪唑，0.0172克(0.1毫摩尔)三氯化钌，0.0198克(0.1毫摩尔)1，10-邻菲哕啉，0.7080克(2.0毫摩尔)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩尔)碳酸钠，6.0毫升二甲亚砜(DMSO)，加热120℃，回流1小时至β-萘乙酮反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得淡黄色固体为0.3234克，产率87％。反应见下式：
谱图解析数据
White solid.Mp：138-138℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝3.73(t，J＝7.6Hz，2H)，4.34(t，J＝7.6Hz，2H)， 7.57-7.60(m，2H)，7.62-8.06(m，7H)，8.10(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.2Hz，1H).
实施例4：
在50毫升圆底烧瓶中，加入0.1342克(1.0毫摩尔)苯丙酮，0.0075克(1.1毫摩尔)咪唑，0.0172克(0.1毫摩尔)三氯化钌，0.0198克1，10-邻菲哕啉(0.1毫摩尔)，0.7080克(2.0毫摩尔)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩尔)碳酸钠，6.0毫升二甲亚砜(DMSO)，加热120℃，回流1小时至苯丙酮反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得白色固体为0.3223克，产率96％。反应见下式：
谱图解析数据
White solid.Mp：113-114℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，3.99(t，J＝6.4Hz，1H)，4.24(dd，J1＝3.2Hz，J2＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.88-7.94(m，1H)，8.01-8.08(m，2H).
实施例5：
在50毫升圆底烧瓶中，加入0.0581克(1.0毫摩尔)丙酮，0.0075克(1.1毫摩尔)咪唑，0.0172克(0.1毫摩尔)三氯化钌，0.0198克1，10-邻菲哕啉(0.1毫摩尔)，0.7080克(2.0毫摩尔)selectfluor，0.2160克(2.0毫摩尔)碳酸钠，5.0毫升二甲亚砜(DMSO)，加热120℃，回流1小时至丙酮反应完全(薄层色谱TLC监测)。将反应混合物倾入20毫升水中，以乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合并有机相，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得白色固体为0.2518克，产率97％。反应见下式：
谱图解析数据
White solid.Mp：113-115℃；1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝2.21(s，3H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，4.05(t，J＝7.6Hz，2H)，7.83-7.89(m，2H)，7.91-8.07(m，1H)。
Claims (7)
1.利用DMSO及其类似物作为一碳合成子，通过金属盐催化剂，各种酮类化合物和咪唑在一定温度下实现了β-氨基酮的简洁、高效合成的新方法，制备了系列β-氨基酮类化合物，其特征反应式如下：
R1为氢原子，烷基，芳基，烷氧基，酯基，硝基，氰基，三氟甲基，氟，氯，溴，碘，环烷基。R2为氢原子，甲基。反应中所用催化剂为三氯化钉、二氯化钌、醋酸钯、醋酸铜、二氯化铜、氯化亚铜；所用配体为1，10-邻菲啰啉、2，2-连吡啶、三苯基膦；氧化剂为selectfluor；添加剂为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、磷酸钾。向有机溶剂二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)3.0～5.0毫升中加入1.0毫摩尔以上提到的酮类化合物与1.1毫摩尔咪唑加入上述0.1毫摩尔三氯化钌，0.1毫摩尔配体(1，10-邻菲啰啉)加毕，油浴100～120摄氏度反应，经后处理分离得到β-氨基酮类化合物，产率视不同反应在81％～97％之间。
2.权利要求1中的苯乙酮衍生物及苯丙酮衍生物R1为邻位，间位或对位取代。
3.权利要求1中的金属盐催化剂为三氯化钌，金属盐催化剂与权利要求2中苯乙酮衍生物及苯丙酮衍生物的用量比为0.02～0.1∶1。
4.权利要求1中配体为1，10-菲罗啉，配体与权利要求2中的苯乙酮衍生物及苯丙酮衍生物用量比为0.05～0.1∶1。
5.权利要求1中碱为碳酸钠，碱与权利要求2中的苯乙酮衍生物及苯丙酮衍生物用量比为1.5～2∶1。
6.权利要求1中氧化剂为selectfluor，氧化剂与权利要求2中的苯乙酮衍生物及苯丙酮衍生物用量比为1.5～2∶1。
7.权利要求1中温度控制在100℃～120℃，溶剂为二甲亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，反应时间1小时～8小时之间。
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| WO2020063399A1 (zh) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | 中国科学技术大学 | 一种光诱导非金属催化活性羧酸酯脱羧偶联的方法 |
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2015
- 2015-11-18 CN CN201510814773.8A patent/CN106699662A/zh active Pending
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170524 |