CN108069977B - 一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成方法 - Google Patents

一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于合成化学领域，具体涉及一种氟烷基取代吡咯[1,2‑a]吲哚的合成新方法，其以N‑3‑丁烯吲哚和廉价的含氟卤代物为原料，在过渡金属催化剂、配体、碱和有机溶剂的作用下，经加热反应制得氟烷基取代吡咯[1,2‑a]吲哚衍生物，再经过滤、干燥、纯化获得目标产物。与现有方法相比，本发明制备方法绿色高效、简单实用、原料廉价易得、反应条件温和，无需高温、特殊配体或其他添加剂，经济性高。

Description

一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成方法
技术领域
本发明属于合成化学领域，具体涉及一种合成氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的新方法。
背景技术
吡咯[1,2-a]吲哚是一类重要的杂环骨架，大量存在于天然产物、生物活性分子和药物活性中间体结构中，被用于抗癌、抗肿瘤和抗炎等药物的研发（Giller, S. A.; Zhuk,R. A.; Lidak, M. Yu. Dokl. Akad Nauk SSSR. 1967, 176, 332.）。对于此类骨架化合物的合成，常用的反应主要包括锂试剂亲核加成、金属催化、路易斯酸催化、热重排反应和质子酸催化等（Lukevits, É.; Zablotskaya, A. Chem. Heterocycl. Compd. 1991, 27,1271）。但是，这些方法都有一定的局限性，如反应条件相对复杂严苛（高温、增加添加剂等），有副产物（原子经济性不高），或者是原料需要预官能团化。
近年来，串联反应研究取得长足进展，通过原位一锅法从简单的起始原料出发快速构建复杂结构的分子，在不对称合成和杂环化合物的合成方面充分显示其独特的优越性。作为串联反应的一个重要方向，自由基串联环化反应则可以一步实现复杂多环骨架的构建，通过底物结构设计及自由基物种的选择还可实现多样性合成。本发明以N-3-丁烯吲哚和廉价的工业原料含氟化合物为原料，通过简单的配体、碱和有机溶剂，采用合适的过渡金属钯催化剂，发展出一种简便实用的合成氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的新合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成方法，其以N-3-丁烯吲哚和含氟卤代物RfX（X=I或Br）为底物，在过渡金属催化剂、配体、碱和有机溶剂的作用下，经50-100℃加热反应16 ~ 24 h，制得氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚粗品，再经过滤、干燥、纯化获得目标产物；其反应式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
。
N-3-丁烯吲哚
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
与含氟化合物RfX的摩尔比为1:1~1:4；其中，R1可选自氢、烷基、卤素、酯基、硝基或三氟甲基等，R2、R3可分别独立选自氢、烷基、酯基或芳基等；；所述含氟卤代物RfX包括全氟碘代烷、全氟溴代烷、官能化含氟碘代烷、官能化含氟溴代烷中的任意一种。
过渡金属催化剂的用量为N-3-丁烯吲哚的2~15 mol %；；所述过渡金属催化剂为醋酸钯、二氯化钯、四三苯基膦钯，二(三苯基磷)二氯化钯中的任意一种。
配体的用量为N-3-丁烯吲哚的5~20 mol %；；所述配体为2,2'-联吡啶、1,10-邻菲罗啉、三苯基膦、2,2'-双-(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚或1,2-双(二苯基膦)乙烷中的任意一种。
N-3-丁烯吲哚与碱的摩尔比为1:0.5~1:4；所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、氢化钠、叔丁醇钾或三乙胺中的任意一种。
所述有机溶剂为1,4-二氧六烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中的任意一种。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种绿色高效的氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成工艺，其以N-3-丁烯吲哚和廉价的含氟卤代物为原料，通过简单的配体、碱和有机溶剂，采用合适的过渡金属催化剂高效合成氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚。与现有方法相比，本发明方法原料廉价易得，工艺条件温和，经济性高。
附图说明
图1为实施例1所得产物的核磁共振氢谱。
图2为实施例1所得产物的核磁共振氟谱。
图3为实施例1所得产物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE006
在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入N-3-甲基-3-丁烯吲哚（0.1 mmol）、溴二氟乙酸乙酯（0.2 mmol）、氯化钯（2 mol%）、三苯基膦（5 mol%）、Na2CO3 (0.1 mmol)和1,4-二氧六烷（1.0 mL），冲放氮气三次后，加热至80℃，反应18 h后过滤，所得固体干燥后采用柱色谱分离纯化，得产物ethyl 2,2-difluoro-3-(1-methyl-2,3- dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-yl)propanoate，其结构式为：
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE008
；产率79%。
该化合物的核磁共振氢谱数据如下：1H NMR（400 MHz，CDCl3) δ 7.58（d，J=7.9Hz，1H），7.28（d，J=8.0 Hz，1H），7.18（t，J=7.2 Hz，1H），7.10（t，J=7.1 Hz，1H），6.17（s，1H），4.21-4.01（m，3H），3.98-3.89（m，1H），2.79-2.65（m，2H），2.52（m，2H），1.54（s，3H），1.20（t，J=7.2 Hz，3H)；该化合物的核磁共振碳谱数据如下：13C NMR（100 MHz，CDCl3) δ164.2，163.9，149.7，132.5，132.3，120.8，120.6，119.3，116.0（t，J=249.5 Hz），109.4，91.8，62.9，43.7（t，J=22.5 Hz），42.3，39.02（t，J=2.6 Hz），26.8（d， J=2.0 Hz），13.6；该化合物的核磁共振氟谱数据如下：19F NMR（376 MHz，CDCl3) δ -100.62（dt，J=263.2 Hz，15.4 Hz），-100.97（dt，J=263.2 Hz，15.4 Hz)；该化合物的高分辨质谱数据如下HRMS（ESI): Calcd for C17H20F2NO2 [M+H]: 308.3483，found: 308.3485。
实施例2
在氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入N-3-甲基-3-丁烯吲哚（5.5 mmol），溴二氟乙酸乙酯（11 mmol），氯化钯（2 mol %），三苯基膦（5 mol%），Na2CO3（11 mmol），和1,4-二氧六烷（55 mL），冲放氮气三次后，加热至80℃，反应18 h后过滤，所得固体干燥后采用柱色谱分离纯化，产物产率为75%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (1)

1.一种氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的合成方法，其特征在于：以N-3-丁烯吲哚和含氟卤代物RfX为底物，在过渡金属催化剂、配体、碱和有机溶剂的作用下，经加热反应制得氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚粗品，再经过滤、干燥、纯化获得目标产物；
所述N-3-丁烯吲哚的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中，R1选自氢、烷基、卤素、酯基、硝基、三氟甲基中的任意一种，R2、R3分别独立选自氢、烷基、酯基、芳基中的任意一种；
N-3-丁烯吲哚与含氟卤代物RfX的摩尔比为1:1~1:4；所述含氟卤代物RfX包括全氟碘代烷、全氟溴代烷、官能化含氟碘代烷、官能化含氟溴代烷中的任意一种，其中X为碘或溴；
所用过渡金属催化剂为氯化钯，所用配体为三苯基膦，所用碱为碳酸钠，所用有机溶剂为1,4-二氧六烷；其中，过渡金属催化剂的用量为N-3-丁烯吲哚的2~15 mol %；配体的用量为N-3-丁烯吲哚的5~20 mol %；N-3-丁烯吲哚与碱的摩尔比为1:0.5~1:4；
加热反应的温度为50~100 ℃，反应时间为16 ~ 24h；
所得氟烷基取代吡咯[1,2-a]吲哚的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
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