CN112209866B - 一种制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法 - Google Patents

一种制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备1‑叔丁基‑3，3‑二甲基吲哚啉类化合物的方法，包括以下步骤：在反应管中，加入邻碘叔丁基苯衍生物、N,N‑二叔丁基二氮环丙酮、醋酸钯、碱、有机膦配体及添加剂，加入有机溶剂，体系置换为惰性气体例如氮气保护，反应，然后分离纯化得到1‑叔丁基‑3，3‑二甲基吲哚啉类化合物。本发明的合成方法具有原料廉价易得、反应条件温和、底物适应性好、操作简单、产品质量稳定，纯度高等特点。本发明在1‑叔丁基‑3，3‑二甲基吲哚啉类化合物，以及具有这类结构的药物及天然产物的合成中有很大的应用价值。

Description

一种制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，涉及合成1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法。
背景技术
吲哚啉类化合物是一类具有重要应用价值的含氮杂环化合物，广泛存在于具有重要生物活性的药物分子和天然产物中，一直以来都是有机化学和药物化学领域的研究热点。其中3，3-二甲基吲哚啉类化合物是最重要的一类之一，这类化合物显示出广泛的生理活性，例如兴奋、抗肿瘤、止吐、抗焦虑、抗癌等。目前合成吲哚啉类化合物的方法，主要有以下这些：3，3-二甲基吲哚的还原反应、3，3-二甲基吲哚酮的还原反应、2-烯丙基苯胺的分子内偶联反应、1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉脱异丁烯的反应等。其中，1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉脱异丁烯的反应效果较好，产物易于分离，但原料比较难于获取。因此设计和开发反应条件简单温和的合成1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉新方法，有很大潜在应用的价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效的1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的合成方法，实现反应原料易得、反应条件温和、操作简易，高效地制备出目标产物。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的制备方法，即在反应管中，加入邻碘叔丁基苯衍生物、N,N-二叔丁基二氮环丙酮、醋酸钯、碱、有机膦配体及添加剂，加入有机溶剂，体系置换为惰性气体例如氮气保护，反应(例如在100-120℃下反应8～16h)，然后分离纯化得到1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物，其中邻碘叔丁基苯衍生物、N,N-二叔丁基二氮环丙酮、醋酸钯、碱、有机膦配体、添加剂的摩尔比依次为1:(2～3):0.1:(2～8):(0.2～1):(0～1)，其合成反应式为：
Figure BDA0002127245690000011
所述的反应式中的R1为氢、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、4-叔丁基、4-酯基、4-二甲基氨基或4，5-二甲氧基，R2为氢或甲氧基。
所述的有机膦配体包括三苯基膦、三环己基膦、三邻甲基苯基膦、三对甲氧基苯基膦、三对氟苯基膦。
所述的碱为碳酸铯、碳酸钾。
所述添加剂包括特戊酸钾、醋酸铯。
所述的有机溶剂包括二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺。
由于采用上述技术方案，本发明的合成方法具有原料廉价易得、反应条件温和、底物适应性好、操作简单、产品质量稳定，纯度高等特点。本发明在1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物，以及具有这类结构的药物及天然产物的合成中有很大的应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
在25mL的Schlenk反应管中加入磁力搅拌子，依次称取2-碘叔丁基苯(0.2mmol)，N,N-二叔丁基二氮环丙酮(2equiv)，醋酸钯(0.02mmol)，三环己基膦(0.2mmol)，碳酸铯(0.8mmol)，醋酸铯(0.2mmol)，加入二甲亚砜(1mL)，用配套的聚四氟乙烯旋塞密闭反应管后用氮气交换管内气体(10次)并拧紧旋塞。将反应置于110℃的油浴锅中加热搅拌12小时。将加热搅拌停止并将反应冷却至室温后，加入乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗涤有机相3次。分液获得有机相并用无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂获得粗产品。用薄层色谱制备板分离获得1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉。
实施例2～16
实施例2～16中除了使用的2-碘叔丁基苯类化合物不同外，其它反应条件相同。
具体反应条件为：在25mL反应管中加入磁力搅拌子，依次称取2-碘叔丁基苯衍生物(0.2mmol)，N,N-二叔丁基二氮环丙酮(2equiv)，醋酸钯(0.02mmol)，三环己基膦(0.2mmol)，碳酸铯(0.8mmol)，醋酸铯(0.2mmol)，加入二甲亚砜(1mL)，用配套的聚四氟乙烯旋塞密闭反应管后用氮气交换管内气体(10次)并拧紧旋塞。将反应置于110℃的油浴锅中加热搅拌12小时。将加热搅拌停止并将反应冷却至室温后，加入乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗涤有机相3次。分液获得有机相并用无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂获得粗产品。用薄层色谱制备板分离获得1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物。
所有实施例所使用的2-碘叔丁基苯衍生物和产物，以及分离产率如表1所示：
表1.钯催化制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物
Figure BDA0002127245690000031
Figure BDA0002127245690000041
Figure BDA0002127245690000051
所有实施例所得到的1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物均通过核磁共振图谱确认结构，具体如下：
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.00(td,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.98(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(t,J＝7.3Hz,1H),3.16(s,2H),1.35(s,9H),1.26(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.83-6.81(m,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),3.13(s,2H),2.25(s,3H),1.34(s,10H),1.26(s,7H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(d,J＝2.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.10(s,2H),1.32(s,9H),1.25(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),3.19(s,2H),1.35(s,9H),1.23(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),6.08(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.16(s,2H),2.91(s,6H),1.38(s,9H),1.24(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),5.99(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),3.49(s,2H),3.14(s,2H),1.34(s,9H),1.21(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.40–7.32(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.21(s,2H),1.38(s,9H),1.26(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(d,J＝1.6Hz,1H),6.66(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),3.15(s,2H),1.36(s,9H),1.31(s,9H),1.25(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.46(s,1H),3.84-3.81(m,6H),3.11(s,2H),1.34(s,9H),1.24(s,6H).
实施例1产物核磁共振谱图数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.03(t,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(t,J＝7.3Hz,1H),3.48(d,J＝8.7Hz,1H),3.39–3.36(m,4H),3.28(d,J＝8.8Hz,1H),3.06(d,J＝8.7Hz,1H),1.36(s,9H),1.33(s,3H).
上述的对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法，其特征在于：其合成反应式为：
Figure QLYQS_1
所述的反应式中的R1为氢、5-甲基、5-甲氧基、4-氯、4-叔丁基、4-酯基、4-二甲基氨基或4，5-二甲氧基，R2为氢；
所述的有机膦配体选自三苯基膦、三环己基膦、三邻甲基苯基膦、三对甲氧基苯基膦、三对氟苯基膦；所述的碱为碳酸铯；所述的有机溶剂选自二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应管中，加入邻碘叔丁基苯衍生物、N,N-二叔丁基二氮环丙酮、醋酸钯、碱、有机膦配体及添加剂，加入有机溶剂，体系置换为氮气保护，反应，然后分离纯化得到1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法，其特征在于：所述邻碘叔丁基苯衍生物、N,N-二叔丁基二氮环丙酮、醋酸钯、碱、有机膦配体、添加剂的摩尔比为1:（2~3）:0.1:（2~8）:（0.2~1）:（0~1）。
4.根据权利要求2所述的制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法，其特征在于：所述添加剂包括特戊酸钾、醋酸铯。
5.根据权利要求2所述的制备1-叔丁基-3，3-二甲基吲哚啉类化合物的方法，其特征在于：所述反应是在100-120℃下反应8~16 h。
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