CN109867678A - 一种四环吲哚啉类化合物的制备方法 - Google Patents

一种四环吲哚啉类化合物的制备方法 Download PDF

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贾义霞
许邓云
梁仁校
杨福明
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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体公开了一种四环吲哚啉类化合物的制备方法，它是通过钯催化酰胺衍生物与炔烃的串联环化反应合成四环吲哚啉，该方法具体如下：以金属钯作为催化剂，通过配体、碱和添加剂的共同作用，在有机溶剂中，40‑150℃下反应生成相应的四环吲哚啉类化合物。本发明以易制备的酰胺和炔烃为原料，通过一步构建两个环和三根化学键，实现复杂四环吲哚啉化合物的快速构建。该反应条件温和、操作简便，具有反应原料易得、官能团容忍性好、底物适用性广和目标产物易分离等优点。

Description

一种四环吲哚啉类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于催化合成技术领域，涉及一种四环吲哚啉类化合物的制备方法，更具体地说，涉及一种通过钯催化酰胺衍生物与炔烃的串联环化反应合成四环吲哚啉类化合物的方法。
背景技术
杂环化合物普遍存在于天然产物和生物活性分子中，并在医药、农药、染料、生物等领域受到广泛关注。作为一类重要的杂环分子，四环吲哚啉化合物一直是有机合成化学家们的研究对象之一。近年来，利用不同的反应策略，四环吲哚啉的合成研究已经有了较多的文献报道。其中，基于钯催化去芳构化Heck反应策略，通过吲哚的去芳构化Heck反应(Org.Lett.2012,14,2066-2069)、去芳构化还原Heck反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137,4936-4939)、以及去芳构化Heck/阴离子捕获串联反应过程(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,7475-7478)，是实现含季碳手性中心四环吲哚啉化合物合成最直接的方法之一。然而，这些反应均局限于以吲哚衍生物为原料，而这类吲哚衍生物的合成和修饰往往费时费力。
Yao,H.；Wu,X.；et al.Org.Lett.2012,14,2066-2069
因此，以易得的酰胺衍生物和炔烃为原料，发展高效构建四环吲哚啉化合物的方法具有重要意义。其中，酰胺衍生物能以商业易得的邻卤芳胺与邻卤芳甲酰氯为原料，在三乙胺的作用下方便制取(Tetrahedron Lett.2015,56,1374-1377)。
Pal,S.；et al.Tetrahedron Lett.2015,56,1374-1377.
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种四环吲哚啉类化合物的制备方法，它利用容易制备的反应原料，即钯催化酰胺衍生物与炔烃通过串联环化反应，一步高效合成四环吲哚啉类化合物。
所述的一种四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于以酰胺衍生物和炔烃为原料，在钯催化剂存在下，通过配体、碱性化合物和添加剂的共同作用，在溶剂中，于40-150℃下进行串联环化反应，反应结束后经后处理得四环吲哚啉类化合物，其反应通式如下：
式中：R1或R2独立选自烷基、烷氧基、酯基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或溴；R3为烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；R4为氢或烷基；X或X’独立选自碘、氯、溴或三氟甲磺酰氧基。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于R1、R2、R3或R4中的烷基独立选自C1～C10直链或支链的烷基；R1或R2中的独立选自烷氧基为C1～C10直链或支链的烷氧基；R3中的取代苯基为单取代或多取代，取代基为C1～C10直链或支链的烷基、C1～C10直链或支链的烷氧基、酯基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或溴中的任意一种；R3中的杂芳基为呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡啶基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基中的任意一种。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种，溶剂的体积用量与酰胺衍生物的物质的量比为1～100：1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、烯丙基氯化钯、二乙腈氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯或三氟甲基醋酸钯中的任意一种。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对氟苯基)膦、三环己基膦四氟硼酸盐、三叔丁基膦四氟硼酸盐、1,2-双(二苯基膦)乙烷、双(二苯基膦)甲烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯、亚磷酸三乙酯、2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-双环己基磷-2’,6’-二甲氧基联苯或双(2-二苯基膦)苯醚中的任意一种。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于添加剂为碳酸银、硝酸银、醋酸银、氯化锂、溴化锂、氟化锂、醋酸锂中的任意一种。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于碱性化合物为醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三亚乙基二胺、四甲基乙二胺中的任意一种。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于酰胺衍生物、炔烃、钯催化剂、配体、碱和添加剂的摩尔比为1：1～8：0.01-1：10.01-1:1～8:1～8。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于反应温度为60-120℃，反应时间为1-60h，优选为1-50h。
所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，用乙酸乙酯3-5次萃取反应体系，合并收集有机相并干燥，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物；柱层析的流动相为体积比10-30：1的石油醚和乙酸乙酯混合物。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过以酰胺衍生物与炔烃为原料，在钯催化剂、配体、碱和添加剂等助剂的共同作用下，经串联环化反应，一步高效合成四环吲哚啉类化合物，该反应原料简单易得、操作简便、条件温和，具有官能团容忍性好、底物普适性广等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此；
实施例1
在反应管中依次加入酰胺衍生物1a(92.4mg,0.2mmol)，钯催化剂醋酸钯(5mol％)，配体1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，添加剂氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应1h，反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋转蒸馏除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物化合物1，产率88％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.49(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,3H),7.11(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.88(s,1H),5.55(s,1H),3.94(s,4H),3.93(s,3H)。
实施例2
在反应管中依次加入1b(87.6mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，乙腈(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应60h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物2，产率49％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73-7.69(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.50(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.39-7.37(m,1H),7.34-7.28(m,4H),7.18-7.16(m,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),5.53(d,J＝1.2Hz,1H).
实施例3：
在反应管中依次加入1c(94mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，二氯甲烷(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应32h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)分离得到目标产物化合物3，产率30％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.62-7.60(m,2H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.92(s,1H),5.60(s,1H).
实施例4
在反应管中依次加入1d(83.2mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，四氢呋喃(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应2h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物化合物4，产率61％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,2.2Hz,2H),7.48(d,J＝9.9Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.26(m,5H),7.13(t,J＝7.7Hz,1H),5.87(s,1H),5.61(s,1H),2.45(s,3H).
实施例5
在反应管中依次加入1e(87.2mg,0.2mmol)，双(二亚苄基丙酮)钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应5h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物5，产率57％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.49(m,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.10(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.85(s,1H),5.61(s,1H).
实施例6
在反应管中依次加入1f(96mg,0.2mmol)，二乙腈氯化钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应4h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物6，产率55％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93-7.91(m,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.50(m,4H),7.34-7.31(m,3H),7.29-7.25(m,2H),5.87(s,1H),5.62(s,1H).
实施例7
在反应管中依次加入1g(94mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，三苯基膦(10mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应4h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物7，产率48％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.59-7.51(m,4H),7.35-7.27(m,3H),5.98(s,1H),5.72(s,1H).
实施例8
在反应管中依次加入1h(84mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，三叔丁基膦四氟硼酸盐(10mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应8h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物8，产率24％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93-7.91(m,1H),7.70(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.53-7.49(m,2H),7.34-7.26(m,3H),7.17(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.87(d,J＝1.1Hz,1H),5.64(d,J＝1.1Hz,1H).
实施例9
在反应管中依次加入1i(80.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,2-双(二苯基膦)乙烷(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，4-辛炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应50h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物9，产率70％。
核磁解析：
Inseperable mixture(d.r.＝5:1)；Formajor isomer:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.16-7.12(m,1H),5.83(t,J＝7.1Hz,1H),2.57-2.43(m,2H),2.11-2.05(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.32-1.23(m,1H),1.16(t,J＝7.5Hz,4H),0.94-0.88(m,1H),0.78(t,J＝7.3Hz,4H)；
实施例10
在反应管中依次加入1i(80.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，醋酸钠(65.6mg,0.8mmol)，1,3-二甲基-5-(丙-1-炔-1-基)苯(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应5h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物10，产率40％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(s,2H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(s,1H),5.85(s,1H),5.59(s,1H),2.26(s,6H).
实施例11
在反应管中依次加入1i(80.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，2-(丙-1-炔-1-基)噻吩(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应2h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物11，产率66％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.18-7.15(m,3H),6.90-6.88(m,1H),5.82(s,1H),5.63(s,1H).
实施例12
在反应管中依次加入1i(80.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(10mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，4-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应10h。反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋蒸除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离得到目标产物化合物12，产率29％。
核磁解析：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.70-7.69(m,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.48(m,3H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),5.90(s,1H),5.63(s,1H),3.88(s,3H).
实施例13
在反应管中依次加入酰胺衍生物1i(92.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，醋酸银(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，1-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)苯(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应3h，反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋转蒸馏除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物13，产率86％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.48(m,5H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),5.86(s,1H),5.56(s,1H),3.75(s,3H).
实施例14
在反应管中依次加入酰胺衍生物1a(92.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，醋酸钾(78.4mg,0.8mmol)，1-氯-4-(丙-1-炔-1-基)苯(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在120℃下反应10h，反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋转蒸馏除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物14，产率27％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93-7.92(m,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.48(m,5H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.27-7.26(m,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),5.88(s,1H),5.58(s,1H).
实施例15
在反应管中依次加入酰胺衍生物1a(92.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在40℃下反应7h，反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋转蒸馏除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物15，产率10％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.44(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.87(s,1H),5.60(s,1H),2.30(s,3H).
实施例16
在反应管中依次加入酰胺衍生物1a(92.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，1-溴-4-(丙-1-炔-1-基)苯(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在100℃下反应11h，反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋转蒸馏除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物1，产率24％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.60-7.47(m,5H),7.43-7.37(m,3H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),5.88(s,1H),5.58(s,1H).
实施例17
在反应管中依次加入酰胺衍生物1j(92.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(5mol％)，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(6mol％)，氯化锂(8.4mg,0.2mmol)，三乙胺(0.111mL,0.8mmol)，苯丙炔(0.3mmol,1.5equiv)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,0.1M)，反应混合物在150℃下反应6h，反应结束后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，旋转蒸馏除去溶剂后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)分离得到目标产物化合物1，产率53％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝10Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.48(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.36-7.27(m,4H),7.10(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),5.84(s,1H),5.38(s,1H),2.43-2.32(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.66-1.60(m,2H).
实施例1～12涉及具体四环吲哚类化合物的合成方法对应的实验结果列于表1：
表1钯催化合成四环吲哚啉反应结果[a]
[a]反应条件见实施例；[b]分离收率。
以上所述仅为本发明的几种具体实施例，其描述较为具体和详细，但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于以酰胺衍生物和炔烃为原料，在钯催化剂存在下，通过配体、碱性化合物和添加剂的共同作用，在溶剂中，于40-150℃下进行串联环化反应，反应结束后经后处理得四环吲哚啉类化合物，其反应通式如下：
式中：R1或R2独立选自烷基、烷氧基、酯基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或溴；R3为烷基、苯基、取代苯基或杂芳基；R4为氢或烷基；X或X’ 独立选自碘、氯、溴或三氟甲磺酰氧基。
2.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于R1 、R2、R3或R4中的烷基独立选自C1~C10直链或支链的烷基；R1或R2中的独立选自烷氧基为C1~C10直链或支链的烷氧基；R3中的取代苯基为单取代或多取代，取代基为C1~C10直链或支链的烷基、C1~C10直链或支链的烷氧基、酯基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或溴中的任意一种；R3中的杂芳基为呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡啶基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种，溶剂的体积用量与酰胺衍生物的物质的量比为1~100：1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。
4.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、烯丙基氯化钯、二乙腈氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯或三氟甲基醋酸钯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于配体为三苯基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、三(对氟苯基)膦、三环己基膦四氟硼酸盐、三叔丁基膦四氟硼酸盐、1,2-双(二苯基膦)乙烷、双(二苯基膦)甲烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯、亚磷酸三乙酯、2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-双环己基磷-2’,6’-二甲氧基联苯或双(2-二苯基膦)苯醚中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于添加剂为碳酸银、硝酸银、醋酸银、氯化锂、溴化锂、氟化锂、醋酸锂中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于碱性化合物为醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三亚乙基二胺、四甲基乙二胺中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于酰胺衍生物、炔烃、钯催化剂、配体、碱和添加剂的摩尔比为1：1~8：0.01-1：1 0.01-1 :1~8 : 1~8。
9.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于反应温度为60-120℃，反应时间为1-60 h，优选为1-50 h。
10.根据权利要求1所述的四环吲哚啉类化合物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，用乙酸乙酯3-5次萃取反应体系，合并收集有机相并干燥，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物；柱层析的流动相为体积比10-30：1的石油醚和乙酸乙酯混合物。
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