CN110862396A - 一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯并[3,4‑c]咔唑‑1,3(2H,6H)‑二酮类化合物的合成方法:以3‑氯‑4‑吲哚基马来酰亚胺化合物、炔烃、钯催化剂、膦配体和碱在有机溶剂中,氮气保护下于90℃~150℃下搅拌反应40~72小时,所得反应液经分离纯化得吡咯并[3,4‑c]咔唑‑1,3(2H,6H)‑二酮类化合物。本方法具有反应高效、操作简便、原子经济性高、底物普适性好、反应试剂毒性低和收率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域,具体涉及一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法。
背景技术
咔唑衍生物广泛存在于天然植物、真菌和海洋生物中,由于其具有独特的生物活性,被广泛的应用于医药和农药等领域。在药物化学领域,咔唑结构是常见的“优势骨架”,其独特的刚性平面结构使咔唑类化合物在抗肿瘤、抗病毒和抗菌等领域中都表现出良好的生物活性。例如,靶向药物 Midostaurin,诺华公司研发,2017年4月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,后于2017年9月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市,是多个酪氨酸激酶的抑制剂,用于治疗急性骨髓性白血病(AML);玫瑰树碱(Ellipticine)具有较好的抗肿瘤和抗艾滋病活性,对许多肿瘤细胞诸如乳腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤和结肠癌等肿瘤细胞都有抑制活性的作用;临床药物咔唑心安,是一种用于治疗高血压、心绞痛和心率失常的药物。总之,关于咔唑类衍生物的合成具有很大的研究价值
目前,国内外报道的关于吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法比较少,主要是以下两种:1、通过Wittig缩合反应合成2-乙烯基吲哚衍生物,然后与马来酰亚胺发生Diels-Alder反应和MnO2或DDQ的芳构化等多步反应才能合成得到产物(参见 J.Med. Chem., 2006 , 49 (16) :4896-4911;Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006 , 16 (4):938-942),该方法反应路线长,原子经济性差,并且使用有毒害的试剂;2、以3-溴-4-吲哚基马来酰亚胺和烯烃衍生物为原料通过Mizoroki-Heck反应进行偶联,然后通过氧气参与下汞灯照射或Pd / C催化得到吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物(参见Bioorg. Med. Chem., 2010 , 18 (22) :7878-7889;J. Org. Chem., 2013, 78 (23) :12065–12075),该方法需要两步反应,综合收率较低。
鉴于上述存在的问题,开发一种合成路线短、反应低毒高效和原子经济性高的方法合成吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中存在的不足,本发明旨在提供一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,它以3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物和炔烃为原料,在钯催化剂存在下通过串联反应和C-H键活化环合一步高效的制得了吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物,它克服了现有技术的缺点,具有合成路线短、反应低毒高效和原子经济性高等优点。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于氮气保护下,如式(1)所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式(2)所示的炔烃、钯催化剂、膦配体和碱加入有机溶剂中,于90~150℃下搅拌反应40~72小时,所得反应液经分离纯化得式(3)所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物,
式(1)、式(3)中,R1为H、C1~C3烷基、C1~C5烷氧基、氟、氯、溴或苄氧基;R2为C1~C6烷基或苄基;
式(2)、式(3)中,R3为C3~C6烷基或苯基;
其反应方程式如下所示:
本发明使用的原料式(1)所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物,本领域技术人员可根据现有文献公开的方法自行制备,例如文献[Biorg. Med. Chem., 2009, 17 (13) :4302-4312; Eur. J. Med. Chem., 2013, 68: 361-371]等。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于R1为H、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基或苄氧基,优选为H、6-甲基、5-甲氧基、5-氟基、6-氟基、5-氯基、6-氯基、4-溴基、6-溴基或5-苄氧基;R2为甲基或苄基;R3为正丙基或苯基。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物与炔烃的物质的量之比为1~1:3,优选为1:2。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂,优选为二甲基亚砜;有机溶剂的体积与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比为5~50:1,优选为5~10:1,体积单位为mL,物质的量单位为mmol。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于钯催化剂为醋酸钯或四(三苯基膦)钯,优选为醋酸钯,钯催化剂与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.025~0.2:1,优选为0.05:1。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于碱为N -乙基二异丙胺、醋酸钠、叔丁醇钾、三乙胺或二异丙胺,优选为二异丙胺,碱与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比1~5:1,优选为3:1。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于膦配体为三环己基膦四氟硼酸盐、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐或1,2-双(二苯基膦基)乙烷,优选为三环己基膦四氟硼酸盐,膦配体与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.05~0.4:1,优选为0.1:1。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于反应温度为135℃,反应时间为52小时。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于反应液分离提纯为:反应液中加水,用乙酸乙酯萃取2-3次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得到吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物。
所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于硅胶柱层析纯化的洗脱剂采用体积比为200: 100: 1的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶剂。
本发明最优选的方法按以下步骤进行:在氮气氛围下,将式(1)所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式(2)所示的炔烃、醋酸钯、三环己基膦四氟硼酸盐和二异丙胺在二甲基亚砜中,于135℃温度下磁力搅拌反应52小时,TLC跟踪至反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得式3所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物。所述醋酸钯、三环己基膦四氟硼酸盐、二异丙胺与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.05:0.1:3:1。
本发明通过采用上述技术,取得如下有益效果:本发明通过以式(1)所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物和式(2)所示的炔烃为原料,在钯催化剂存在下通过串联反应和C-H键活化环合一步反应直接制备式(3)所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物,具有反应高效、操作简便、原子经济性高、底物普适性好、反应试剂毒性低和收率高等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但是本发明的保护范围不限于此:
实施例1
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 甲基亚砜放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率94%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.39 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 3H),7.33-7.27 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.25(s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.96 , 167.56 , 144.16 , 142.78 , 137.76, 136.34 , 136.06 , 132.20 , 131.31 (2C), 130.15 , 130.07 (2C), 128.77 (2C),128.46 , 127.78 , 127.68 (2C), 127.55 , 127.21 (2C), 127.04 , 126.84 (2C),126.27 , 125.22 , 121.15 , 120.49 , 120.30 , 120.06 , 109.04 , 32.61. HRMS(ESI) m/z [M + H]+ for C33H23N2O2 calcd 479.1754, found 479.1759.
实施例2
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、71mg (0.2mmol) 3-氯-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、 71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品9-氟-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率72%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (dd, J = 9.3,2.5 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.25-7.18 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 3.25 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.89 , 167.45 ,158.04 (d, J = 237.9 Hz), 144.09 (d, J = 2.3 Hz), 143.40, 140.56, 138.20,136.09, 135.87, 132.09, 131.27 (2C), 130.50, 130.02 (2C), 128.84 (2C),127.90, 127.76 (2C), 127.67, 127.26 (2C), 127.14, 126.82 (2C), 125.62,120.96, 120.13, 116.51 (d, J = 25.8 Hz), 111.78 (d, J = 25.2 Hz), 109.80 (d,J = 8.8 Hz), 32.79 .
实施例3
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、71mg (0.2mmol) 3-氯-4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮和 71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品8-氟-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率68%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, J = 8.8,5.7 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 5H), 7.11 (ddd, J = 17.4, 8.2, 3.0 Hz, 3H), 7.03 (dd, J = 9.7, 2.3Hz, 1H), 3.19 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.93 , 167.41 , 164.52 (d,J = 246.5 Hz), 145.28 (d, J = 12.1 Hz) , 143.34 , 137.58 , 136.03 , 135.84 ,132.09 , 131.23 (2C), 130.28 , 130.03 (2C), 128.79 (2C), 127.90 , 127.82 (d,J = 10.4 Hz), 127.74 (2C), 127.61 , 127.23 (2C), 127.10 , 126.80 (2C), 124.68, 120.45 , 119.99 , 116.89 , 109.36 (d, J = 23.7 Hz), 96.06 (d, J = 27.2 Hz),32.80 .
实施例4
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、74mg (0.2mmol) 3-氯-4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品9-氯-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率58%。
表征数据:熔点: >250 ℃。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 1H),7.32-7.26 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). 13C NMR(126 MHz, CDCl3) δ 167.82 , 167.37 , 143.04 , 142.43 , 138.34 , 135.97 ,135.76 , 132.04 , 131.26 (2C), 130.59 , 130.00 (2C), 128.85 (2C), 128.56 ,127.93 , 127.75 (2C), 127.70 , 127.25 , 127.15 , 126.84 (2C), 126.61 (2C),125.60 , 125.55 , 121.44 , 120.45 , 119.20 , 110.12 , 32.76 .
实施例5
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、74mg (0.2mmol) 3-氯-4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品8-氯-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率66%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.26-7.17 (m,5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.88 ,167.39 , 144.78 , 143.09 , 138.13 , 135.98 , 135.78 , 134.51 , 132.04 ,131.21 (2C) , 130.50 , 129.99 (2C) , 128.82 (2C) , 127.95 , 127.79 (2C) ,127.67 , 127.26 (2C) , 127.21 , 127.15 , 126.81 (2C) , 125.15 , 121.70 ,120.59 , 119.73 , 119.06 , 109.32 , 32.76 .
实施例6
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、83mg (0.2mmol) 3-氯-4-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮和71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品10-溴-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率55%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 6H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.30-7.28 (m,2H), 7.23-7.19 (m, 5H), 7.15-7.12 (m, 2H), 3.26 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz,CDCl3) δ 168.01, 167.59, 144.22, 142.83, 137.80, 136.37, 136.07, 132.22 (2C),131.32 (2C), 130.17, 130.07, 128.79 (2C), 128.51, 127.79, 127.70 (2C),127.57, 127.23 (2C), 127.06, 126.88 (2C), 126.36, 125.28, 121.22, 120.55,120.36, 120.13, 109.06, 32.63.
实施例7
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、83mg (0.2mmol) 3-氯-4-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮和71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶,氮气保护下于135℃的油浴锅中,磁力搅拌反应 52小时。TLC跟踪至反应结束后,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品8-溴-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率57%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.17-7.09 (m, 2H), 3.22 (s, 3H). 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 167.86, 167.35, 144.95, 142.90, 138.24, 135.95, 135.77, 132.03,131.19 (2C), 130.53, 129.96 (2C), 128.80 (2C), 127.94, 127.77 (2C), 127.66,127.42, 127.24 (2C), 127.13, 126.80 (2C), 125.25, 124.41, 123.95, 122.58,120.63, 119.42, 112.33, 32.72.
实施例8
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、70mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮和71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6,8-二甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率96%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.28-7.13 (m,8H), 7.18-7.09 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ168.08 , 167.65 , 144.73 , 142.89 , 139.19 , 137.34 , 136.45 , 136.15 ,132.25 , 131.33 (2C), 130.12 (2C), 129.97 , 128.78 (2C), 127.74 , 127.68(2C), 127.52 , 127.21 (2C), 127.00 , 126.86 (2C), 125.94 , 124.62 , 122.80 ,120.48 , 119.89 , 118.25 , 109.23 , 32.55 , 22.54 .
实施例9
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、73mg (0.2mmol) 3-氯-4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、71mg (0.4mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品9-甲氧基-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率88%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 5H), 7.21 (dq, J =6.4, 2.6 Hz, 5H), 7.14 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.21 , 167.64 , 154.90 , 142.98 , 139.08 , 137.45, 136.34 , 136.11 , 132.18 , 131.30 , 130.16 , 130.07 (2C), 128.88 (2C),127.74 , 127.68 , 127.66 (2C), 127.19 (2C), 127.05 (2C), 127.00 , 125.31 ,120.81 , 120.17 , 119.67 , 118.80 , 109.94 , 107.31 , 56.02 , 32.66 .
实施例10
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、89mg (0.2mmol) 3-氯-4-(5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、71mg(0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品9-(苄氧基)-6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率82%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.34-7.24 (m,4H), 7.26-7.17 (m, 5H), 7.15 (dt, J = 6.6, 2.2 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.23(s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.21 , 167.63 , 153.98 , 143.01 , 139.23, 137.49 , 137.18 , 136.31 , 136.08 , 132.17 (2C), 131.29 (2C) , 130.17 ,130.06 , 128.89 (2C) , 128.48 (2C) , 127.98 (2C) , 127.89 , 127.74 , 127.69 ,127.66 (2C) , 127.19 (2C) , 127.03 , 127.00 (2C) , 125.32 , 120.78 , 120.16 ,119.68 , 119.33 , 109.96 , 108.74 , 70.76 , 32.66 .
实施例11
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、82mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-苄基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H, 6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率95%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.60-7.41 (m, 6H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 9H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.04(s, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.96 , 167.50 , 143.89 , 142.24 , 138.13, 136.75 , 135.97 , 135.48 , 132.15 , 130.75 (2C), 130.61 , 129.93 (2C),128.79 (2C), 128.72 (2C), 128.30 (2C), 127.63 , 127.59 , 127.48 (2C), 127.11(2C), 127.00 , 126.97 , 126.84 (2C), 126.40 , 125.32 , 125.24 , 121.55 ,120.76 , 120.71 , 120.54 , 109.84 , 47.83 .
实施例12
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、44mg (0.4 mmol) 4-辛炔、61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和 1 mL 甲基亚砜放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 52小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2-苯基-4,5-二丙基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率95%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.55 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.34 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (126MHz, CDCl3) δ 168.94 , 168.15 , 143.97 , 143.93 , 139.40 , 132.38 , 129.99 ,128.94 (2C), 127.99 , 127.60 , 126.95 (2C), 126.03 , 124.36 , 120.83 (2C),120.61 , 119.84 , 108.81 , 32.83 , 29.85 , 29.64 , 25.79 , 25.19 , 14.71 ,14.23 .
实施例13
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL N,N-二甲基甲酰胺放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率58.5%。
实施例14
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL N-甲基吡咯烷酮放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率40.6%。
实施例15
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 四氢呋喃放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率32.9%。
实施例16
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 甲苯放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率33.5%。
实施例17
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 1,4-二氧六环放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100:1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率37.3%。
实施例18
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 1,2-二氯乙烷放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100:1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率59.2%。
实施例19
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率26.8%。
实施例20
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,35.5mg (0.2 mmol)1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率53.6%。
实施例21
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,106.5mg (0.6 mmol)1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率57.3%。
实施例22
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和10 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率43.5%。
实施例23
将1.1mg(0.005 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率60.3%。
实施例24
将8.8mg(0.04 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率62.7%。
实施例25
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,20mg (0.2 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率50.4%。
表征数据:熔点: >250 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.39 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 3H),7.33-7.27 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.25(s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.96 , 167.56 , 144.16 , 142.78 , 137.76, 136.34 , 136.06 , 132.20 , 131.31 (2C), 130.15 , 130.07 (2C), 128.77 (2C),128.46 , 127.78 , 127.68 (2C), 127.55 , 127.21 (2C), 127.04 , 126.84 (2C),126.27 , 125.22 , 121.15 , 120.49 , 120.30 , 120.06 , 109.04 , 32.61. HRMS(ESI) m/z [M + H]+ for C33H23N2O2 calcd 479.1754, found 479.1759.
实施例26
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、7.4mg(0.02 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,101.7mg (1.0 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率53.7%。
实施例27
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、3.7mg(0.01 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率55.6%。
实施例28
将2.2mg(0.01 mmol)醋酸钯、29.6mg(0.08 mmol)三环己基膦四氟硼酸盐、67mg (0.2mmol) 3-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮,71mg (0.4 mmol) 1,2-二苯基乙炔,61mg (0.6 mmol) 二异丙胺和1 mL 乙腈放入反应瓶中,氮气保护下于 135℃反应 40小时,反应结束后,加入水,用乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200: 100: 1的混合溶剂作为洗脱剂,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得产物纯品6-甲基-2,4,5-三苯基吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮。该物质为黄色固体,产率57.2%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于R1为H、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基或苄氧基,优选为H、6-甲基、5-甲氧基、5-氟基、6-氟基、5-氯基、6-氯基、4-溴基、6-溴基或5-苄氧基;R2为甲基或苄基;R3为正丙基或苯基。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物与炔烃的物质的量之比为1~1:3,优选为1:2。
4.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂,优选为二甲基亚砜;有机溶剂的体积与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比为5~50:1,优选为5~10:1,体积单位为mL,物质的量单位为mmol。
5.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于钯催化剂为醋酸钯或四(三苯基膦)钯,优选为醋酸钯,钯催化剂与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.025~0.2:1,优选为0.05:1。
6.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于碱为N -乙基二异丙胺、醋酸钠、叔丁醇钾、三乙胺或二异丙胺,优选为二异丙胺,碱与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比1~5:1,优选为3:1。
7.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于膦配体为三环己基膦四氟硼酸盐、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐或1,2-双(二苯基膦基)乙烷,优选为三环己基膦四氟硼酸盐,膦配体与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.05~0.4:1,优选为0.1:1。
8.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于反应温度为135℃,反应时间为52小时。
9.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于反应液分离提纯为:反应液中加水,用乙酸乙酯萃取2-3次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩,残留物用硅胶柱层析纯化,收集含有产物的洗脱剂,蒸除溶剂得到吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物。
10.根据权利要求9所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H,6H)-二酮类化合物的合成方法,其特征在于硅胶柱层析纯化的洗脱剂采用体积比为200: 100: 1的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶剂。
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