CN114230570B - 一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡咯并[3,4‑b]吡咯二酮类化合物及其合成方法。本发明通过以3‑[烯丙基（苯基）氨基]‑4‑碘‑1‑苯基‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮为底物原料，在钯催化剂存在下反应直接得到吡咯并[3,4‑b]吡咯二酮类化合物，具有反应高效、操作简单易行、原料便宜易得、反应条件温和、反应时间较短、对各种取代基都有很好的兼容性、收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其是，本发明涉及一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物及其合成方法。
背景技术
马来酰亚胺骨架是广泛存在于药物、天然产物、功能材料和生物活性分子中的一类重要的结构单元。其饱和形式为琥珀酰亚胺，也是一类具有药物活性的结构单元。在药物阿普斯特（Apremilast）、沙利度胺（Thalidomide）、苯琥胺（Phensuximide）、乙琥胺（Ethosuximide）以及天然产物抗生素AM-2282都有这类母核。在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、和抑制酶活性等方面有显著的作用。同时又因为其结构具有荧光活性，使其在荧光材料领域应用广泛。
双环吡咯并[3,4-b]吡咯骨架具有易于修饰的优点，在药物合成中有着重要的作用，各种有药理活性的双环吡咯并[3,4-b]吡咯骨架衍生物相继被制备出来。例如，吡咯并吡咯连接噁唑并嘧啶被作为腺苷激酶抑制剂，三唑基吡咯[2,3-b]吡咯是一种多巴胺受体拮抗剂，在hERG通道上表现出很高的亲和力，此外，据报道吲哚连接的吡咯并吡咯是治疗偏头痛的h5-HT1D受体激动剂。目前该类化合物的合成方法主要有以下路线：
（1）、Sridharan等报道了在(PPh3)3RhCl催化下，马来酰亚胺与烯丙基脯氨酸甲酯发生串联1,3偶极环加成反应，以较好的产率和较好的区域选择性和立体选择性合成出一系列吡咯[3,4,a]吡呤化合物，产率为50%-91%。
（2）、2016年，赵圣印等报道了一种高效的由过渡金属铜盐催化的胺、炔烃酯和马来酰亚胺的氧化环化反应，合成了吡咯并吡咯二酮化合物。产率达到75%以上。
（3）、王春江等报道了一种银催化下的N-（2-叔丁基苯基）马来酰亚胺与原位生成的甲亚胺叶立德发生分子间1,3偶极环加成反应，以较好的立体选择性合成出一系列具有活性的吡咯衍生物，产率达到86%-99%。
（4）、Yan-Liang Lin等以α-氨基酯、醛和马来酰亚胺通过一锅法反应，合成出六氢吡咯并[3，4-c]吡咯，产率最高达到90%。
目前，如何快速、高效的构建结构新颖且高度官能团化的马来酰亚胺类化合物成为目前的研究热点之一，开发构建含有马来酰亚胺母核的化合物具有重要的研究意义。
发明内容
本发明旨在提供一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物及其合成方法。它以3-[烯丙基（苯基）氨基]-4-碘-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮为原料，在钯催化剂存在下通过分子内环化反应高效制得吡咯并[3,4-b]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮类化合物。
该吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法如下：在惰性气氛下，优选地，在氮气的保护下，如式（1）所示的3-[烯丙基（苯基）氨基]-4-碘-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮、钯催化剂、膦配体和碱加入有机溶剂中，于80~110℃下反应4~12小时，所得的反应液经分离纯化得式（2）所示的吡咯并[3,4-b]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮类化合物。反应过程通过TLC监测反应进程，当反应底物（即式（1）所示化合物）完全反应完毕 ，TLC监测反应结束。
反应液分离纯化过程为：向反应后的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2~3次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，收集含有产物的洗脱剂，蒸除溶剂得到吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物。硅胶柱层析纯化的洗脱剂采用体积比为10：1的石油醚、乙酸乙酯混合溶剂。
上述反应方程式如下所示：
式（1）、式（2）中，，R1为苯基或取代苯基或苄基；R2为苯基或取代苯基或苄基；R3为H、苯基、烷基或酯基。
优选地，R1为甲基取代的苯基或甲氧基取代的苯基或卤素取代的苯基或三氟甲基取代的苯基。其中，卤素取代的苯基可以为氟或氯或溴取代的苯基。更优选地，R1为氯取代的苯基。
优选地，R2为甲基取代的苯基。
更优选地，在以下条件下，获得产物（2）的收率在85%以上：例如，R1为甲氧基取代的苯基或邻位或间位甲基取代的苯基，R2为苯基，R3为H。或者，R1为苯基，R2为苯基或间位甲基取代的苯基，R3为H。或者，R1为苄基，R2为苯基或间位甲基取代的苯基，R3为H。或者，R1为对位甲基取代的苯基，R2为间位甲基取代的苯基，R3为H。
在上述吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成过程中，有机溶剂为下列之一：甲苯、乙腈、THF、DMF、DMSO，优选于DMF。碱为下列之一：三乙胺、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，优选于碳酸钾。钯催化剂为下列之一：Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(PPh3)4，优选于Pd(OAc)2。膦配体为下列之一：PPh3、P(o-tolyl)3、dppf、dppe、dppp，优选于PPh3或dppp。
此外，在上述吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成过程中，还可以向有机溶剂中加入反应助剂，助剂为下列之一：Bu4NBr、Bu4NCl、Bu4NF，优选于Bu4NBr。
优选地，钯催化剂、膦配体、碱和助剂的摩尔当量比为（5~10%）：（10~15%）：（1.5~2）：（0~2）。
与现有技术相比，本发明的技术效果体现在：
本发明通过以式（1）所示的3-[烯丙基（苯基）氨基]-4-碘-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二酮为底物原料，在钯催化剂存在下反应直接得到式（2）所示的吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物，具有反应高效、操作简单易行、原料便宜易得、反应条件温和、反应时间较短、对各种取代基都有很好的兼容性、收率高等优点。
附图说明
图1为本发明实施例制备的吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的结构通式；
图2为本发明实施例1提供的产物2a的1H谱图；
图3 为本发明实施例1提供的产物2a的13C谱图；
图4为本发明实施例12提供的产物2l的1H谱图；
图5为本发明实施例12提供的产物2l的13C谱图；
图6为本发明实施例14提供的产物2n的1H谱图；
图7为本发明实施例14提供的产物2n的13C谱图；
图8为本发明实施例20提供的产物3a的1H谱图；
图9为本发明实施例20提供的产物3a的13C谱图；
图10为本发明实施例21提供的产物2t的1H谱图；
图11为本发明实施例21提供的产物2t的13C谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1a (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，双二苯基膦丙烷(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2a，产率92%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m,4H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 163.73, 159.45, 137.17, 132.43, 130.16, 129.58, 129.06, 128.83, 128.00,127.35, 126.95, 126.71, 122.00, 119.01, 10.27; HRMS (ESI+) calculated forC19H14N2O2[M + Na]+325.0947, found 325.0946.
实施例2
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1b (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，醋酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(0.5 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2b，产率91%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.50 (t, J =8.22 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.49Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ163.92, 159.65, 137.23, 137.20, 131.28, 130.91, 129.58, 129.40, 129.10,128.97, 128.76, 127.94, 126.95, 126.61, 121.88, 119.01, 18.15, 10.32; HRMS(ESI+) calculated for C20H16N2O2 [M + H]+ 339.1104, found 339.1116.
实施例3
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1c (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，三乙胺(1.5 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2c，产率89%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.50 (t. J =8.20 Hz ,2H), 7.39 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.19-7.16(m, 3H), 7.13 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ163.82, 159.55, 138.73, 137.17, 132.25, 130.18, 129.56, 128.97, 128.63,128.27, 127.95, 127.65, 126.72, 124.08, 121.96, 118.96, 21.37, 10.25; HRMS(ESI+) calculated for C20H16N2O2[M + Na]+339.1104, found 339.1103.
实施例4
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1d(0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸铯(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2d，产率79%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.26 Hz,2H), 7.39 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 2.40 (s,3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.88, 159.59, 137.29, 137.20,130.24, 129.75, 129.55, 129.49, 128.87, 127.93, 126.86, 126.73, 121.95,118.92, 21.14, 10.24; HRMS (ESI+) calculated for C20H16N2O2 [M + H]+317.1285,found 317.1294.
实施例5
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1e (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1.5 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到淡黄色固体2e，产率82%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.55-7.53 (m,1H), 7.49 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 2.35 (s,3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.08, 158.81, 137.00, 133.81, 131.31,130.19, 130.10, 129.94, 129.49, 129.04, 127.89, 127.54, 127.40, 126.87,121.79, 119.06, 12.21; HRMS (ESI+) calculated for C19H13ClN2O2[M + H]+337.0738,found 337.0727.
实施例6
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1f (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基氯化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到淡黄色固体2f，产率79%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 7.94 Hz, 2H), 7.49 (t, J =8.03 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 2.33 (s,3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.21, 158.92, 130.74, 134.28, 133.56,129.88, 129.70, 129.62, 129.45, 128.15, 127.34, 126.90, 126.59, 124.81,122.04, 119.19. 10.26; HRMS (ESI+) calculated for C19H13ClN2O2[M + H]+337.0738,found 337.0733.
实施例7
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1g (0.5 mmol)，醋酸钯(5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基氟化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2g，产率81%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 7.51 (t, J =8.07 Hz, 2H), 7.74-7.40 (m, 3H), 7.34 (d. J = 8.67 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H),2.35 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.38, 159.07, 137.05, 132.88,130.97, 129.94, 129.61, 129.34, 128.98, 128.12, 127.95, 126.61, 122.01,119.13, 10.25; HRMS (ESI+) calculated for C19H13ClN2O2[M + H]+337.0738, found337.0727.
实施例8
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1h (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，110℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到淡黄色固体2h，产率86%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 7.71 Hz, 2H), 7.49 (t, J =8.15 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 7.13 (s,1H), 6.98(d, J = 8.91 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3): δ 164.06, 159.76, 158.76, 137.16, 130.14, 129.54, 128.85, 128.39,127.92, 126.67, 125.09, 121.91, 118.91, 114.20, 55.45, 10.25; HRMS (ESI+)calculated for C20H16N2O3[M + Na]+ 35.
实施例9
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1i (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，80℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到淡黄色固体2i，产率80%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.68 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.44 Hz,2H), 7.51 (t, J = 8.27 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.34(s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.03, 158.73, 136.99, 135.78, 129.86,129.68, 129.61, 128.78 (q, J = 32.96 Hz), 128.20, 126.63, 126.45, 125.84 (q,J = 3.51 Hz), 123.97 (q, J = 273.23 Hz), 122.03,, 119.25, 10.17.
实施例10
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1j (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(2 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2j，产率86%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66, (d, J = 7.92 Hz, 2H), 7.48 (t, J =8.00 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.45 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.47 Hz, 2H), 7.32 (t,J = 7.58 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.31Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.67, 160.28, 137.41, 137.22, 130.38, 129.54,128.54, 128.46, 128.29, 127.82, 127.46, 126.90, 121.75, 118.70, 41.28, 10.20;HRMS (ESI+) calculated for C19H13ClN2O2 [M + H]+ 317.1285, found 317.1289.
实施例11
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1k (0.5 mmol)，醋酸钯(10 mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(20 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2k，产率88%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.42 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.26(t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.72 (s, 2H),2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.68, 160.21,139.65, 137.43, 137.12, 130.30, 129.29, 128.56, 128.51, 128.40, 128.37,127.41, 126.72, 122.33, 118.86, 118.50, 41.21, 21.39, 10.18; HRMS (ESI+)calculated for C19H13ClN2O2[M + Na]+ 353.1260, found 353.1277.
实施例12：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1l (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，双二苯基膦乙烷(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2l，产率82%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.46 (d. J =7.39 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 6.98 (s, 1H),4.72 (s, 2H), 2.39, (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.43,160.01, 137.57, 137.34, 134.60, 129.99, 129.79, 128.35, 128.31, 128.11,127.27, 126.36, 121.28, 118.22, 41.03, 20.81, 10.00; HRMS (ESI+) calculatedfor C20H11N2O2 [M + Na]+ 353.1260, found 353.1239.
实施例13：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1m (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(5 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2m，产率86%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.10 Hz, 1H) ,7.37 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ163.92, 159.61, 139.72, 137.29, 137.11, 130.14, 129.74, 129.50, 129.30,128.95, 128.68, 126.89, 126.58, 122.63, 118.95, 118.78, 21.39, 21.14, 10.25;HRMS (ESI+) calculated for C21H18N2O2 [M + Na]+ 353.1260, found 353.1263.
实施例14：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1n (0.5 mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(5 mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq),DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2n，产率92%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.05 Hz, 1H) ,7.37 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.55 Hz,1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.44 (s, 3H) 2.34(s, 3H),; 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.09, 159.79, 158.77, 139.72, 137.10,130.09, 129.30, 128.90, 128.68, 128.42, 126.55, 125.10, 122.60, 118.92,118.77, 114.23, 55.46, 21.39, 10.26; HRMS (ESI+) calculated for C21H18N2O3 [M +Na]+ 369.1210, found 369.1223.
实施例15：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1o (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，乙腈(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2o，产率79%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.47 (t, J =7.67 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.35 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.41(s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3): δ 163.70, 159.37, 138.00, 134.72, 132.43, 130.01, 129.97, 129.06,128.74, 127.21, 126.86, 126.31, 121.77, 118.75, 20.99, 10.21; HRMS (ESI+)calculated for C20H16N2O2 [M + H]+ 317.1285, found 317.1269.
实施例16：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1p (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMSO(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2p，产率84%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.35 (t, J =7.70 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.09 (s, 1H),2.41 (s, 6H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.74, 159.42, 138.58,137.88, 134.69, 132.23, 129.94, 128.94, 128.51, 128.08, 127.51, 126.28,123.95, 121.68, 118.65, 21.29, 20.93, 10.15; HRMS (ESI+) calculated forC21H18N2O2 [M + Na]+ 353.1261, found 353.1277.
实施例17：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1q (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，甲苯(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体2q，产率77%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 7.51-7.36 (m,12H), 7.29 (t, J = 7.35 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.08 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3): δ 163.34, 159.28, 139.69, 136.93, 132.28, 130.43, 129.44, 128.73,128.71, 128.60, 128.54, 127.98, 127.27, 126.80, 126.45, 125.79, 123.43,121.93, 31.67; HRMS (ESI+) calculated for C25H18N2O2 [M + Na]+ 401.1260, found401.1278.
实施例18：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1r (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，四氢呋喃(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2r，产率68%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 8H), 6.99(s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.29 (t, J =7.12 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.71, 163.22, 159.91, 135.50,132.30, 131.71, 130.34, 129.08, 128.82, 128.66, 128.16, 127.27, 126.79,123.96, 114.42, 61.13, 52.28, 30.92, 14.15; HRMS (ESI+) calculated forC23H20N2O4 [M + Na]+ 411.1315, found 411.1296.
实施例19：
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1s (0.5 mmol)，氯化钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，DMF(2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色固体2s，产率75%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 7.85 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m,4H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.85Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.38, 159.59, 137.19, 132.44, 131.96,130.80, 129.52, 128.77, 127.97, 127.30, 126.93, 126.79, 125.22, 122.14,26.12, 22.98; HRMS (ESI+) calculated for C21H18N2O2 [M + H]+ 331.1441, found331.1431.
本发明还涉及以吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物为底物进一步的转化。
实施例20（脱羧反应）
15ml单口烧瓶中分别加入底物2h（0.5mmol），碳酸钾（3eq），DMA(3ml)，150℃下搅拌反应，TCL监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到白色固体3a，产率68%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.62(s, 1H), 7.59 (d, J = 2.45 Hz, 1H),7.53 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.60 Hz,2H), 7.28 (t, J = 7.30 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s,3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 163.54, 156.22, 139.81, 131.56, 129.71,126.38, 121.97, 121.74, 120.89, 120.58, 120.45, 119.47, 114.19, 55.52, 11.93;HRMS (ESI+) calculated for C21H18N2O2 [M + H]+ 307.1441, found 307.1452.
实施例21
N2保护条件下，15 mL 两口干燥烧瓶中，分别加入底物1t (0.5 mmol)，醋酸钯 (5mol%)，碳酸钾(1.5 eq)，四丁基溴化铵(1 eq)，三苯基膦(10 mol%)，THF (2 mL)，90℃下搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析，展开剂为石油醚：乙酸乙酯，得到黄色油状物2t，产率93%。产物的1H谱、13C谱数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J = 7.30 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m,7H), 7.28, (t, J = 7.28 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.70 (s, 2H),2.18 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 164.77, 160.80, 137.50, 135.76,131.64, 128.90, 128.86, 128.45, 128.39, 128.27, 127.85, 127.31, 124.07,117.98, 51.81, 40.92, 10.28.
本发明实施例制备的产物2t可进一步用于合成高效抗菌的喹诺酮羧酸化合物，本发明提供一种可行的合成反应路线如下：
上述合成反应路线中的反应条件如下：
a：将1.52克（40毫摩尔）氢化铝锂加入30毫升无水四氢呋喃，分批加入溶于15 ml无水四氢呋喃的6.61克（20毫摩尔）1,5-二苄基-3-甲基吡咯并[3,4-b]吡咯-4,6(1H,5H)-二酮（2t）。随后将混合物在沸点下搅拌3小时。将1.5毫升水、1.5毫升浓度为15%的氢氧化钾溶液和4.5毫升水依次滴加到批料中，然后抽滤出沉淀物并用四氢呋喃洗涤，滤液在旋转蒸发器上浓缩并蒸馏残余物。
b：将9.07克（30毫摩尔）1,5-二苄基-3-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯溶于100毫升无水乙醚中，然后通入5.2克五氧化二磷干燥的氯化氢。真空浓缩形成的盐酸盐悬浮液并将残余物溶于100ml甲醇中。然后在80℃和50bar下用2g钯碳(5％)氢化4小时。随后滤出催化剂，浓缩滤液并向残余物中加入30ml 40%浓度的氢氧化钠溶液和50ml乙醚。分离出醚相，水相用2×50ml乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩并蒸馏残余物。
c：将2.85 克(10 mmol) 1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于30ml乙腈中，加入1.9 克 (17 mmol) 1,4-二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷和1.68克 (12mmol) 2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，反应结束后，浓缩混合物，将残余物与水搅拌，抽滤未溶解的沉淀，用水洗涤并干燥得到抗菌的喹诺酮羧酸化合物。
上述实施例1~实施例21涉及的反应底物及相应的产物和收率列于下表。
本发明不局限于上述具体的实施方式，本发明可以有各种更改和变化。凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，R1为苯基或取代苯基或苄基；R2为苯基或取代苯基或苄基；R3为H、苯基、烷基或酯基；
在惰性气氛下，上述通式（1）所述的化合物、钯催化剂、膦配体和碱在有机溶剂中，于80~110℃下反应4~12小时，所得的反应液经分离纯化得到化学通式如下述通式（2）所述产物；
其中，R1为苯基或取代苯基或苄基；R2为苯基或取代苯基或苄基；R3为H、苯基、烷基或酯基。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R1为甲基取代的苯基或甲氧基取代的苯基或卤素取代的苯基或三氟甲基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R2为甲基取代的苯基。
4.根据权利要求2所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R1为氟或氯或溴取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R1为甲氧基取代的苯基或邻位或间位甲基取代的苯基，R2为苯基，R3为H。
6.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R1为苯基，R2为苯基或间位甲基取代的苯基，R3为H。
7.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R1为苄基，R2为苯基或间位甲基取代的苯基，R3为H。
8.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，R1为对位甲基取代的苯基，R2为间位甲基取代的苯基，R3为H。
9.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-b]吡咯二酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为以下任意一种：Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(PPh3)4；
所述膦配体为以下任意一种：PPh3、P(o-tolyl)3、dppf、dppe、dppp；
所述碱为以下任意一种：三乙胺、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠；
所述有机溶剂为以下任意一种：甲苯、乙腈、THF、DMF、DMSO。
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| Photoinduced 1,3-dipolar cycloaddition reaction of aziridinedicarboximide;Oida, Sadao et al.;《Chemical & Pharmaceutical Bulletin》;19691231;第2461-2474页 * |
| Theoretical study on the catalytic reactivity of N-hydroxyphthalimide tuned by different heterocyclic substitutions on its phenyl ring for aerobic oxidation;Kexian Chen et al.;《Chemical Physics Letters》;20160601;第135-141页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114230570A (zh) | 2022-03-25 |
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