CN112028809A - 一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑胺基‑4‑苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以苯硼酸、硒粉、仲胺和N‑甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过四组分串联反应得到3‑胺基‑4‑苯硒基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑胺基‑4‑苯硒基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
3，4-双官能化马来酰亚胺作为核心骨架广泛存在于海洋天然生物碱和具有重要生物活性的抗肿瘤活性分子、候选药物分子和AIE荧光材料中，例如：G2细胞周期检查点激酶Isogranulatimide、LPS诱导巨噬细胞抑制剂Himanimide A、抗乳腺癌药Camphorataimide B、特异性Porcupine抑制剂、海洋生物碱aqabamycin G和肝脏x受体激动剂GSK3987。此外，马来酰亚胺还可以进行丰富多样的官能团转换合成琥珀酰亚胺、四氢吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索从廉价易得的原料高效构建3，4-双官能化马来酰亚胺成为当前有机化学、药物化学和材料科学研究的热点之一。
Figure BSA0000216752770000011
3，4-双官能化马来酰亚胺的活性分子
另外一方面，考虑到芳硒醚化合物在药物研发中具有潜在的应用价值，发展将芳硒基引入马来酰亚胺分子结构中的方法引起了合成化学家们的关注。Baidya课题组报道了过渡金属钌催化马来酰亚胺与二芳基二硒醚的氧化硒基化反应，然而，二芳基二硒醚的预先制备和贵金属钌催化剂的使用，使得该反应不能够有效地应用于药物分子的后期修饰，减少了创新药物分子的发现机会。因此，发展新型的硒基化试剂，对马来酰亚胺直接催化胺芳硒基化将是一种有效的策略，一步反应即可实现碳-氮键和双碳-硒键的高效构建和含药物分子的引入。最近，我们课题组报道了铜催化马来酰亚胺的胺硒基化反应(OxidativeAminoarylselenation of Maleimides via Copper-Catalyzed Four-Component Cross-Coupling，Organic Letters 2019，21，3，745-748)。考虑到芳硒基和马来酰亚胺母核结构在创新药物研发的重要性，因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用廉价易得、稳定、实验操作方便的苯硼酸作为苯基化试剂制备3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以苯硼酸、硒粉、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过四组分串联反应得到3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物；
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
Figure BSA0000216752770000021
所述苯硼酸、硒粉、仲胺和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶3∶1。
(1)过渡金属铜催化剂
本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。
(2)银盐
本发明中的银盐为氧化银、碳酸银、醋酸银或硝酸银，优选为碳酸银，以摩尔量计，所述银盐的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量比为2∶1。
(3)配体
本发明中的配体为三苯基膦、三环己基膦、1，10-邻菲罗啉或2，2′-联吡啶，优选为1，10-邻菲罗啉。以摩尔量计，所述配体的用量为所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。
(4)碱
本发明中的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或磷酸钠中的至少一种，优选碳酸铯，以摩尔量计，所述碳酸铯的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量比为3∶1。
(5)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。
(6)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为120-140℃，非限定性地例如可为120℃、130℃和140℃，反应温度优选140℃。
(7)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为30-36小时，非限定性例如为30小时、32小时、34小时或36小时，反应时间优选36小时。
(8)分离纯化
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入水和乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用廉价易得的硒粉作为硒基化试剂；
c)利用廉价易的铜作为催化剂；
本发明以苯硼酸、硒粉、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过四组分串联反应得到3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物。本发明反应原料廉价易得、产物的产率和纯度高，为3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施1：
N-甲基-3-吗啉基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BSA0000216752770000031
在室温下，将苯硼酸(0.6mmol，3.0equiv)、硒粉(0.6mmol，3.0equiv)、吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.6mmol，3.0equiv)、和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在140℃反应温度下搅36h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率77％，产物重量为54mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.31-7.30(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，4.16(t，J＝4.70Hz，4H)，3.66(t，J＝4.70Hz，4H)，3.0(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.4，166.7，149.8，132.3，129.4，129.3，126.7，87.0，66.9，48.5，24.4；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C15H16N2O3Se[M+H]+353.0405，found 353.0410.
实施2：
N-甲基-3-硫代吗啉基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BSA0000216752770000032
在室温下，将苯硼酸(0.6mmol，3.0equiv)、硒粉(0.6mmol，3.0equiv)、硫代吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.6mmol，3.0equiv)、和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在140℃反应温度下搅36h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率65％，产物重量为48mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.31-7.30(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，4.35(t，J＝4.70Hz，4H)，3.04(s，3H)，2.69(t，J＝4.70Hz，4H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.3，166.7，150.2，132.4，129.4，129.4，126.7，87.6，51.2，28.1，24.5；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C15H16N2O2SSe[M+H]+369.0177，found 369.0165.
实施3：
N-甲基-3-四氢吡咯基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BSA0000216752770000041
在室温下，将苯硼酸(0.6mmol，3.0equiv)、硒粉(0.6mmol，3.0equiv)、四氢吡咯(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.6mmol，3.0equiv)、和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在140℃反应温度下搅36h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率44％，产物重量为29mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.31(d，J＝7.4Hz，2H)，7.22(t，J＝7.3Hz，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，4.03(t，J＝6.8Hz，4H)，3.06(s，3H)，1.90(t，J＝6.8Hz，4H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ171.4，166.2，149.9，135.0，129.2，128.8，126.1，82.2，51.4，25.1，24.3；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C15H16N2O2Se[M+H]+337.0456，found 337.0460.
实施4：
N-甲基-3-环己基甲胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BSA0000216752770000042
在室温下，将苯硼酸(0.6mmol，3.0equiv)、硒粉(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基环己胺(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.6mmol，3.0equiv)、和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在140℃反应温度下搅36h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率70％，产物重量为53mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.31-7.30(m，2H)，7.23-7.20(m，2H)，7.16(t，J＝7.0Hz，1H)，4.86(tt，J＝8.3，3.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.05(s，3H)，1.76-1.61(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)，1.28-1.20(m，3H)，1.09-1.01(m，1H)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.4，166.7，149.8，132.3，129.4，129.3，126.7，87.0，66.9，48.5，24.4；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C18H22N2O2Se[M+H]+379.0925，found 379.0920.
实施5：
N-甲基-3-(哌啶-4-羧酸甲酯)-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BSA0000216752770000051
在室温下，将苯硼酸(0.6mmol，3.0equiv)、硒粉(0.6mmol，3.0equiv)、4-哌啶甲酸甲酯(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.6mmol，3.0equiv)、和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在140℃反应温度下搅36h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率68％，产物重量为55mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.32-7.30(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，4.87(dt，J＝13.6，3.6Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.37-3.32(m，2H)，3.04(s，3H)，2.62-2.56(m，1H)，1.97-1.94(m，2H)，1，80-1.73(m，2H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ174.2，170.6，166.7，150.6，132.7，129.3，129.3，126.5，86.4，51.9，47.9，40.2，28.5，24.4；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C18H20N2O4Se[M+H]+409.0667，found 409.0678.
实施6：
N-甲基-3-(苄基甲胺基)-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BSA0000216752770000052
在室温下，将苯硼酸(0.6mmol，3.0equiv)、硒粉(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基苄胺(0.6mmol，3.0equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、碘化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)、1，10-邻菲罗啉(0.04mmol，0.2equiv)、碳酸银(0.4mmol，2.0equiv)、碳酸铯(0.6mmol，3.0equiv)、和2mL N，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在140℃反应温度下搅36h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，用食盐水萃取，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为黄色液体，收率75％，产物重量为58mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33-7.28(m，5H)，7.21-7.14(m，5H)，5.18(s，2H)，3.40(s，3H)，3.06(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.8，166.6，151.4，136.2，133.7，129.4，129.3，128.8，127.8，127.4，126.4，85.9，56.6，40.4，24.5；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C19H18N2O2Se[M+H]+387.0612，found 387.0619.
由上述1-6实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物。
实施例7-11
除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例7-11，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
编号 过渡金属铜催化剂 反应产率(％)
实施例7 醋酸铜 不反应
实施例8 氯化亚铜 不反应
实施例9 溴化铜 不反应
实施例10 溴化亚铜 不反应
实施例11 三氟甲磺酶铜 不反应
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，均没有任何目标产物，由此证明了碘化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例12-14
除将其中的1，10-邻菲罗啉配体分别替换为如下的配体外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例12-14，所使用配体和相应产物的收率如下表2所示。
表2
编号 配体 反应产率(％)
实施例12 三苯基膦 不反应
实施例13 三环己基膦 不反应
实施例14 2，2′-联吡啶 22
由上表2可看出，当使用三苯基膦或者三环己基膦时，反应不能够发生，利用2，2′-联吡啶作为配体时，产率受到一定的影响，由此证明了1，10-邻菲罗啉是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例15-17
除将其中的碳酸银分别替换为如下的银盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例15-17，所使用银盐和相应产物的收率如下表3所示。
表3
编号 银盐 反应产率(％)
实施例15 氧化银 不反应
实施例16 醋酸银 不反应
实施例17 硝酸银 不反应
由上表3可看出，当使用其他银盐时，反应均不能发生，由此证明了碳酸银的使用是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例18-21
除将其中的碳酸铯分别替换为如下的无机碱外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例18-21，所使用碱和相应产物的收率如下表4所示。
表4
编号 碱 反应产率(％)
实施例18 碳酸钠 不反应
实施例19 碳酸钾 不反应
实施例20 磷酸钾 不反应
实施例21 磷酸钠 不反应
由上表4可看出，当使用其他无机碱时，没有任何产物，由此证明了碳酸铯的使用是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例22-29
除将其中的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施22-29，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表5所示。
表5
编号 溶剂 反应产率(％)
实施例22 N，N-二甲基乙酰胺 不反应
实施例23 N-甲基吡咯烷酮 不反应
实施例24 二甲亚砜 不反应
实施例25 1，4-二氧六烷 不反应
实施例26 1，2-二氯乙烷 不反应
实施例27 乙腈 不反应
实施例28 甲苯 不反应
实施例29 四氢呋喃 不反应
由上表5可看出，使用其他强极性溶剂如二甲亚砜和N，N-二甲基乙酰胺，非极性溶剂甲苯，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)、配体(尤其是1，10-邻菲罗啉)、银盐(尤其是碳酸银)、无机碱(尤其是碳酸铯)和合适的有机溶剂(尤其是N，N-二甲基甲酰胺)所组成的催化反应体系时，使得苯硼酸、硒粉、仲胺和N-甲基马来酰亚胺化合物在氧气条件下，通过铜催化的四组分串联反应以高产率和高纯度合成得到3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以苯硼酸、硒粉、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的协同催化作用下，通过四组分串联反应得到3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物；
所述苯硼酸为：PhB(OH)2
所述硒粉为：Se
所述仲胺为：
Figure FSA0000216752760000011
所述N-甲基马来酰亚胺为：
Figure FSA0000216752760000012
所述3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物为：
Figure FSA0000216752760000013
所述铜催化剂为碘化亚铜；
所述银盐为碳酸银；
所述配体为1，10-邻菲罗啉；
所述碱为碳酸铯；
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯硼酸、硒粉、仲胺和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶3∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述配体的用量为所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述银盐和N-甲基马来酰亚胺用量的摩尔比为2∶1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱和N-甲基马来酰亚胺用量的摩尔比为3∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为120-140℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为30-36h。
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