CN111978235B - 一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑胺基‑4‑甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、仲胺和N‑甲基马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到3‑胺基‑4‑甲巯基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑胺基‑4‑甲巯基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
3，4-双官能化马来酰亚胺作为核心骨架广泛存在于海洋天然生物碱和具有重要生物活性的抗肿瘤活性分子、候选药物分子和AIE荧光材料中，例如：G2细胞周期检查点激酶Isogranulatimide、LPS诱导巨噬细胞抑制剂Himanimide A、抗乳腺癌药Camphorataimide B、特异性Porcupine抑制剂、海洋生物碱aqabamycin G和肝脏x受体激动剂GSK3987。此外，马来酰亚胺还可以进行丰富多样的官能团转换合成琥珀酰亚胺、四氢吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索从廉价易得的原料高效构建3，4-双官能化马来酰亚胺成为当前有机化学、药物化学和材料科学研究的热点之一。
3，4-双官能化马来酰亚胺的活性分子
由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，药物化学家对其母体结构的修饰合成开展了大量研究，然而，目前仅数例报道3-巯基-4-胺基马来酰亚胺衍生物的合成方法：2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimides with N-andS-nucleophiles，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染。2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-Component Coupling Reactionsof Maleimides，Thiols，and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-H Thioamination，AdvancedSynthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-胺基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染。2020年，我们课题组也报道了铜催化马来酰亚胺、吗啡啉和甲巯基布恩特盐的多组分串联反应合成3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物(Copper-Catalyzed Oxidative Thioamination of Maleimides with Amines and Bunte Salts，Organic Letters 2020，22，5，1863-1867)，然而该反应条件在考察甲巯基布恩特盐作为硫甲基化反应时仅只能适用于特殊结构的仲胺化合物，缺乏一种简单高效，普适性强适用于系列仲胺化合物的催化体系。另外一方面，使用无味、稳定的甲巯基布恩特盐作为硫基化试剂，可以有益于合成不同药理活性和生物活性的3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物，这也是本发明得以完成的基础和动力所在，仍然存在继续进行研究和探索的必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
所述甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶1。
(1)过渡金属催化剂铜
本发明中的过渡金属催化剂铜是醋酸铜、氯化亚铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，以摩尔量计，所述氯化亚铜的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。
(2)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选甲苯。
(3)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为100-120℃，非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选120℃。
(4)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。
(6)分离纯化
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用无味、稳定的甲巯基布恩特盐作为甲巯基基化试剂；
c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系：
本发明以甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物。本发明反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施1：
N-甲基-3-甲巯基-4-四氢吡咯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、四氢吡咯(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率95％，产物重量为43mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.01(t，J＝6.75Hz，4H)，3.00(s，3H)，2.23(s，3H)，1.95(dt，J＝6.30，3.75Hz，4H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ171.2，166.1，147.4，90.6，51.1，25.1，23.9，21.5；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C10H14N2O2S[M+Na]+249.0674，found 249.0679。
实施2：
N-甲基-3-(4-氯苄基甲胺基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、N-(4-氯苄基)-N-甲胺(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为73-74℃，收率77％，产物重量为48mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.33(d，J＝8.30Hz，2H)，7.17(d，J＝8.15Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.40(s，3H)，3.01(s，3H)，2.20(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.3，166.6，148.5，135.2，133.5，128.9，128.7，94.7，55.9，40.1，24.1，20.2；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C14H15ClN2O2S[M+Na]+333.0441，found 333.0447。
实施3：
N-甲基-3-(2S，6R-2，6-二甲基吗啉基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、顺式-2，6-二甲基吗啉(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率85％，产物重量为46mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ5.02(dd，J＝11.35，2.00Hz，2H)，3.75-3.69(m，2H)，2.98(s，3H)，2.78(dd，J＝11.35，10.35Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.1，166.8，147.5，95.2，72.2，53.4，24.0，19.4，18.6；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C12H18N2O3S[M+H]+271.1116，found 271.1117。
实施4：
N-甲基-3-(2-萘苄甲胺基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、N-甲基-2-萘甲胺(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为102-103℃，收率72％，产物重量为47mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.91-7.86(m，2H)，7.81(d，J＝8.15Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.47-7.44(m，1H)，7.26-7.25(m，1H)，5.66(s，2H)，3.49(s，3H)，3.03(s，3H)，2.06(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.5，166.5，148.9，133.9，131.7，130.9，129.0，128.3，126.6，126.1，125.3，123.9，122.5，94.4，55.0，40.6，24.2，20.4；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：ealcd for C18H18N2O2S[M+Na]+349.0987，found 349.0989。
实施5：
N-甲基-3-苄甲胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、N-甲基苄胺(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率74％，产物重量为41mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.35-7.22(m，5H)，5.18(s，2H)，3.42(s，3H)，3.02(s，3H)，2.18(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.5，166.6，148.8，136.6，128.8，127.7，127.3，94.0，56.6，40.1，24.1，20.3；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C14H16N2O2S[M+Na]+299.0830，found 299.0836。
实施6：
N-甲基-3-(4-溴苄基甲胺基)-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、N-甲基-4-溴苄胺(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为74-75℃，收率71％，产物重量为50mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.49(d，J＝8.30Hz，2H)，7.11(d，J＝8.15Hz，2H)，5.10(s，2H)，3.40(s，3H)，3.01(s，3H)，2.20(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.3，166.6，148.5，135.7，131.9，129.2，129.0，128.7，121.6，94.7，56.0，40.1，24.1，20.2；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C14H15N2O2S[M+Na]+376.9936，found 376.9938。
实施7：
N-甲基-3-戊甲胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、N-甲基正戊胺(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率65％，产物重量为33mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.85(t，J＝7.75Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.99(s，3H)，2.26(s，3H)，1.66(td，J＝15.4，7.80Hz，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.92(t，J＝6.95Hz，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.6，166.4，148.5，91.9，53.9，40.4，28.6，27.7，24.0，22.4，20.5，14.0；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C12H20N2O2S[M+H]+257.1323，found 257.1326。
实施8：
N-甲基-3-环己基甲胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将甲巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、N-甲基环己胺(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、氯化亚铜(0.04mmol，0.2equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为49-50℃，收率90％，产物重量为48mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.84-4.67(m，1H)，3.29(s，3H)，2.99(s，3H)，2.26(s，3H)，1.86-1.80(m，4H)，1.71-1.68(m，1H)，1.59-1.51(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.16-1.07(m，1H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.7，166.7，149.5，92.6，59.1，33.1，30.2，25.4，25.3，23.9，20.3；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C13H20N2O2S[M+H]+269.1323，found 269.1325。
由上述1-8实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物。
实施例9-11
除将其中的过渡金属催化剂氯化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例9-11，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
编号 过渡金属铜催化剂 反应产率(％)
实施例9 醋酸铜 不反应
实施例10 碘化亚铜 不反应
实施例11 溴化铜 不反应
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，均不能够使得反应顺利进行，由此证明了氯化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例12-19
除将其中的有机溶剂甲苯分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施12-19，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
编号 溶剂 反应产率(％)
实施例12 N-甲基吡咯烷酮 不反应
实施例13 N，N-二甲基甲酰胺 不反应
实施例14 N，N-二甲基乙酰胺 不反应
实施例15 二甲亚砜 不反应
实施例16 1，4-二氧六烷 不反应
实施例17 乙腈 不反应
实施例18 1，2-二氯乙烷 不反应
实施例19 四氢呋喃 不反应
由上表2可看出，除了使用甲苯能够得到目标产物外，使用其他任何有机溶剂，均不反应，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是氯化亚铜)和合适的有机溶剂(尤其是甲苯)所组成的催化反应体系时，能够使甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺在氧气条件下，通过三组分的串联反应以高产率和高纯度合成得到3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物；
甲巯基布恩特盐为：H3CS-SO3Na
所述仲胺为：
所述N-甲基马来酰亚胺为：
所述3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物为：
所述铜催化剂为氯化亚铜；
所述有机溶剂为甲苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲巯基布恩特盐、仲胺和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为100-120℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为18-24h。
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