CN106938990B - 一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法 - Google Patents

一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法，属于有机合成方法技术领域。所述方法具体合成过程为：在密闭反应环境中，向无水有机溶剂中加入溴化氰，在惰性气体保护下，再向溶液中逐滴加入烯丙基叔胺类化合物，得到烯丙基叔胺类化合物浓度为0.8～1mol/L的溶液，在室温下反应16～24小时之后，经过柱色谱分离纯化，得到相应的一种氰基叔胺类化合物。该方法摒弃了昂贵的脱烯丙基化催化剂的使用，合成步骤少，原料易得，价格低廉，反应条件温和，操作简单，易于工艺化和工业化。产率在50％‑80％之间。

Description

一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的 方法
技术领域：
本发明涉及一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法，具体涉及一种采用烯丙基叔胺类化合物和溴化氰在常温下经亲核取代反应一步法合成氰基叔胺类化合物的方法。属于有机合成方法技术领域。
背景技术：
氰基是具有较强极性和吸电子性质的碳氮三键，作为目前临床使用的药物中常常引用的基团，氰基具有以下特点：(1)氰基体积仅为甲基的1/8；(2)氰基是良好的氢键受体；(3)氰基是羰基，卤素等官能团的生物电子等排体，将氰基引入到药物小分子中，能够改变药物的物理化学性质，增强药物分子与靶标蛋白的相互作用，提高作用；(4)氰基还可以作为代谢阻断位点，抑制小分子发生氧化代谢，提高生物分子在体内的代谢稳定性。鉴于以上氰基的几个特点，氰基叔胺已经被广泛应用于药物小分子的结构修饰和改造中。同时，烯丙基叔胺类化合物在生物医药，农药化工以及材料科学等领域是一类非常重要的化工原料。目前以烯丙基叔胺类化合物作为原料直接合成氰基叔胺的常规方法是：首先脱烯丙基化(Pradeep Kumar,Shijo K.Cherian,Ruchi Jain.Tetrahedron Lett.2014,55,7172-7176.)；然后再对上一步得到的仲胺进行氰基化反应。由于上述方法存在合成成本较高，需要价格不菲的脱烯丙基化催化剂，操作复杂，选择性不易控制以及副产物较多等不足之处。
发明内容：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法，所述方法具体步骤如下：
在密闭反应环境中，向无水有机溶剂中加入溴化氰使其溶解，在惰性气体保护下，再向溶液中逐滴加入烯丙基叔胺类化合物，得到烯丙基叔胺类化合物浓度为0.8～1mol/L的溶液，在室温下反应16～24小时之后，经过柱色谱分离纯化，得到相应的一种氰基叔胺类化合物；
其中，所述烯丙基叔胺类化合物如下(1)～(4)任一项所示：
其中，R1和R2分别独立为CH3、CH2CH3、CH(CH)2或CH2Ph；R3为CH3或CH2CH3；n为1或2；
所述溴化氰与烯丙基叔胺类化合物的摩尔比为2：1～3：1。
优选的，所述无水有机溶剂优选为无水氯仿、无水二氯甲烷、无水1，4-二氧六环或无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
有益效果：
本发明所述方法提供了一种采用烯丙基叔胺类化合物在温和条件下与溴化氰经一步亲核取代反应合成氰基叔胺类化合物的环保型合成方法。该方法摒弃了昂贵的脱烯丙基化催化剂的使用，合成步骤少，原料易得，价格低廉，反应条件温和，操作简单，易于工艺化和工业化。产率在50％-80％之间。
具体实施方式：
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制发明。
以下实施例中用到的仪器设备如下：
磁力搅拌器：IKA公司生产的RCT basic型号；
柱色谱分离仪：biotage公司生产的isolera one型号；
旋转蒸发仪：buchi公司生产的Rotavapor R-210型号控制仪，Heating bath B-491型号水浴锅，Vacuum ControllerV-850型号的真空泵；
红外光谱仪：Bruker公司生产的Tensor27spectrometer型号；
核磁共振光谱仪：Agilent公司生产的DD2型号的1H-NMR-600MHZ和13C-NMR-150MHZ；
高分辨率质谱仪：Bruker公司生产的Solarix 9.4T型号；
产率计算公式：
实施例1：
向25ml的反应瓶中加入5ml无水DMF，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在氩气保护下逐滴加入4mmol的1-烯丙基哌啶(结构式如1a)，密闭反应环境，25℃下磁力搅拌。16小时后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比为10:90，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2945,2857,2210,1451cm-1
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ1.46-1.47(2H),1.53-1.54(4H),3.06-3.07(4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ118.6,50.1,24.5,23.0.
HRMS(ESI+)calculated for[C6H10N2Na]+(M+Na)+:m/z133.073677,found133.073619.
产物为1-氰基哌啶，结构式如1b，产率为75％。
实施例2：
在25ml的反应瓶中加入4ml无水氯仿，再加入8mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的1-烯丙基吡咯烷(结构式如2a)，密闭反应环境，15℃下磁力搅拌。20小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比12:88，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2985,2885,2220,1635,1488,1352,1027,909cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ1.87(4H),3.36(4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ117.8,50.5,25.6.
HRMS(ESI+)calculated for[C5H8N2Na]+(M+Na)+:m/z119.058023,found119.057969.
产物为1-氰基吡咯烷，结构式如2b，产率为70％。
实施例3：
在25ml的反应瓶中加入4.5ml无水1,4-二氧六环，再加入10mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的1-烯丙基吗啉(结构式如3a)，密闭反应环境，17℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比37:63，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2973,2926,2862,2219,1454,1377,1114,1002,850cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ3.15(4H),3.64(4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ117.2,65.5,48.7.
HRMS(ESI+)calculated for[C5H9N2O]+(M+H)+:m/z 113.070997,found113.070939.
产物为1-氰基吗啉，结构式如3b，产率为73％。
实施例4：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水二氯甲烷，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N,N-二甲基烯丙胺(结构式如4a)，密闭反应环境，28℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比10:90，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2971,2823,2217,1455,1339,1058,762cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ2.75(6H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ119.3,40.4.
HRMS(ESI+)calculated for[C3H6N2Na]+(M+Na)+:m/z93.042365,found93.042319.
产物为N,N-二甲基氰胺，结构式如4b，产率为72％。
实施例5：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水氯仿，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N,N-二乙基烯丙胺(结构式如5a)，密闭反应环境，30℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比10:90，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2982,2879,2211,1453,1384,1180,978cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ1.17-1.20(6H),2.96-2.98(4H)
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ117.2,45.8,12.8.
HRMS(ESI+)calculated for[C5H11N2]+(M+H)+:m/z 99.091728,found99.091675.
产物为N,N-二乙基氰胺，结构式如5b，产率为78％。
实施例6：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水氯仿，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N,N-二异丙基烯丙胺(结构式如6a)，密闭反应环境，24℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比10:90，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2978,2879,2200,1465,1244,1053cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ3.17(2H),1.23-1.24(12H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ114.8,50.9,21.4.
HRMS(ESI+)calculated for[C7H15N2]+(M+H)+:m/z 127.123039,found127.122975.
产物为N,N-二异丙基氰胺，结构式如6b，产率为55％。
实施例7：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水氯仿，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N-苄基-N-甲基烯丙胺(结构式如7a)，密闭反应环境，23℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为甲醇与二氯甲烷的体积比5:95，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):3065,3032,2914,2220,1495,1370,1027,968cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ2.76(3H),4.14(2H),7.32-7.38(5H).
13CNMR(CDCl3，100MHz):δ134.4,128.9,128.6,128.4,118.8,57.1，37.8.
HRMS(ESI+)calculated for[C9H11N2]+(M+H)+:m/z147.091738,found147.091675.
产物为N-苄基-N-甲基氰胺，结构式如7b，产率为60％。
实施例8：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水1,4-二氧六环，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N,N-二苄基烯丙胺(结构式如8a)，密闭反应环境，25℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为乙酸乙酯与石油醚的体积比18:82，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):3062,3030,2200,1471,1070,730,897cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ7.25-7.40(10H),4.11(4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ134.4,128.9,128.7,128.6,118.3,54.3.
HRMS(ESI+)calculated for[C15H15N2]+(M+H)+:m/z223.122878,found223.122975.
产物为N,N-二苄基氰胺，结构式如8b，产率为63％。
实施例9：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水二氯甲烷，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N-烯丙基-N-甲基哌嗪(结构式如9a)，密闭反应环境，25℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为甲醇与二氯甲烷的体积比2:98，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2943,2798,2211,1452,1375,1002,787cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ2.19(3H),2.36(4H),3.13(4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ117.6,53.3,48.9,46.1.
HRMS(ESI+)calculated for[C6H12N3]+(M+H)+:m/z 126.102620,found126.02574.
产物为N-氰基-N-甲基哌嗪，结构式如9b，产率为52％。
实施例10：
在25ml的反应瓶中加入5ml无水DMF，再加入12mmol的溴化氰使其溶解，然后在惰性气体氩气保护下逐滴加入4mmol的N-烯丙基-N-乙基哌嗪(结构式如10a)，密闭反应环境，25℃下磁力搅拌。24小时之后，对反应液进行柱色谱分离，流动相比例为甲醇与二氯甲烷的体积比2:98，旋蒸除去流动相后得到产物。
测试结果如下：
IR(KBr):2973,2875,2816,2211,1471,1380,1281,1003cm-1.
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ0.98(3H),2.34-2.42(6H),3.16-3.18(4H).
13C NMR(CDCl3，100MHz):δ117.7,52.2,51.2,49.0,11.6.
HRMS(ESI+)calculated for[C7H14N3]+(M+H)+:m/z 140.118237,found140.118224.
产物为N-氰基-N-乙基哌嗪，结构式如10b，产率为60％。
本发明包括但不限于以上实施例，凡是在本发明精神的原则之下进行的任何等同替换或局部改进，都将视为在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法，其特征在于：所述方法具体步骤如下：
在密闭反应环境中，向无水有机溶剂中加入溴化氰得到溶液，在惰性气体保护下，再向溶液中逐滴加入烯丙基叔胺类化合物，得到烯丙基叔胺类化合物浓度为0.8～1mol/L的溶液，在室温下反应16～24小时之后，经过柱色谱分离纯化，得到相应的一种氰基叔胺类化合物；
其中，所述烯丙基叔胺类化合物如下(1)～(3)任一项所示：
其中，R1和R2分别独立为CH3、CH2CH3或CH2Ph；n为1或2；
所述溴化氰与烯丙基叔胺类化合物的摩尔比为2：1～3：1。
2.如权利要求1所述一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法，其特征在于：所述无水有机溶剂为无水氯仿、无水二氯甲烷、无水1，4-二氧六环或无水N，N-二甲基甲酰胺。
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