CN111393350B - 一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 - Google Patents
一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111393350B CN111393350B CN201911426531.6A CN201911426531A CN111393350B CN 111393350 B CN111393350 B CN 111393350B CN 201911426531 A CN201911426531 A CN 201911426531A CN 111393350 B CN111393350 B CN 111393350B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- substituted benzyl
- benzyl mercapto
- maleimide compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 benzyl mercapto-4-morpholinyl maleimide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 10
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical group I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- KVBAKSQRUXXHCK-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichloro-5-hydroxy-2H-pyrrol-2-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)NC1=O KVBAKSQRUXXHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种N‑甲基‑3‑取代苄巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N‑甲基马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N‑甲基‑3‑取代苄巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N‑甲基‑3‑取代苄巯基‑4‑吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种N-甲基-3-取代苄巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法。
背景技术
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。
2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimideswith N-and S-nucleophiles，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：
2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-Component CouplingReactions of Maleimides，Thiols，and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-HThioamination，Advanced Synthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-胺基4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：
虽然现有技术可以解决马来酰亚胺的胺巯基化反应，然而反应过程中使用恶臭、不稳定的硫醇作为硫基化试剂限制了该反应的进一步工业化应用以及分子化合物的药理活性或生物活性研究，利用无味、稳定的布恩特盐作为硫基化试剂至今未见报道。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备N-甲基-3-取代苄巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用布恩特盐作为硫基化试剂参与的三组分串联反应合成N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法的合成路线问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
所述取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶2∶1。
(1)过渡金属铜催化剂
本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量的10％。
(2)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选1，2-二氯乙烷。
(3)反应温度
本发明的合成方法中，反应温度为100-120℃，非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选100℃。
(4)反应时间
在本发明的合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。
(5)分离纯化
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用无味、稳定的取代苄巯基布恩特盐作为苄巯基基化试剂；
c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；
本发明以取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。本发明反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施1：
3-(4-氟苄巯基)-1-甲基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将取代4-氟苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，lequiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为81-82℃，收率74％，产物重量为50mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.13-7.10(m，2H)，7.02-6.97(m，2H)，3.86-3.84(m，6H)，3.54(t，J＝4.85Hz，4H)，3.02(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.1，166.5，162.0(d，J＝246.4Hz)，149.1，133.9(d，J＝3.0Hz)，130.8(d，J＝8.10Hz)，130.0(d，J＝8.2Hz)，115.5，115.3，91.8，66.7，48.5，39.2，24.1；
所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：
19F NMR(470MHz，CDCl3)：δ-114.7(s，1F)；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C16H17FN2O3S[M+H]+337.1023，found 337.1027。
实施2：
3-(4-氯苄巯基)-1-甲基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将取代4-氯苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，lequiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为95-96℃，收率78％，产物重量为55mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.27(d，J＝8.30Hz，2H)，7.08(d，J＝8.30Hz，2H)，3.84-3.82(m，6H)，3.54(t，J＝4.70Hz，4H)，3.02(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.1，166.4，149.2，136.7，133.1，130.1，128.6，91.6，66.7，48.5，39.3，29.7，24.2；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C16H17ClN2O3S[M+H]+353.0727，found 353.0730。
实施3：
3-(4-溴苄巯基)-1-甲基4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将取代4-溴苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，lequiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为110-111℃，收率77％，产物重量为61mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.43-7.41(m，2H)，7.02-7.01(m，2H)，3.82-3.81(m，6H)，3.54(brs，4H)，3.02-3.00(m，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.1，166.4，149.2，137.2，131.8，131.6，130.9，130.5，121.1，91.5，66.7，48.5，39.3，24.2；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C16H17BrN2O3S[M+H]+397.0222，found 397.0224。
实施4：
3-(4-氰基苄巯基)-1-甲基4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成
在室温下，将取代4-氰基苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，lequiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为103-104℃，收率67％，产物重量为46mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝8.10Hz，2H)，7.28(d，J＝8.10Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.87(t，J＝4.70Hz，4H)，3.57(t，J＝4.70Hz，4H)，3.01(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.9，166.2，148.9，143.6，132.3，129.9，129.6，118.4，111.1，91.1，66.7，48.6，39.6，24.2；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESD：calcd for C17H17N3O3S[M+H]+344.1070，found 344.1074。
由上述1-4实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。
实施例5-7
除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例5-7，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
| 编号 | 过渡金属铜催化剂 | 反应产率(％) |
| 实施例5 | 醋酸铜 | 不反应 |
| 实施例6 | 氯化铜 | 不反应 |
| 实施例7 | 溴化铜 | 不反应 |
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，均不能够使得反应顺利进行，由此证明了碘化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例8-16
除将其中的有机溶剂1，2-二氯乙烷分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施8-16，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
| 编号 | 溶剂 | 反应产率(％) |
| 实施例8 | N-甲基吡咯烷酮 | 不反应 |
| 实施例9 | N，N-二甲基甲酰胺 | 不反应 |
| 实施例10 | N，N-二甲基乙酰胺 | 不反应 |
| 实施例11 | 二氯甲烷 | 不反应 |
| 实施例12 | 吡啶 | 不反应 |
| 实施例13 | 1，4-二氧六烷 | 不反应 |
| 实施例14 | 乙腈 | 不反应 |
| 实施例15 | 甲苯 | 不反应 |
| 实施例16 | 四氢呋喃 | 不反应 |
由上表2可看出，无论是使用强极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，非极性溶剂甲苯，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)和合适的有机溶剂(尤其是1，2-二氯乙烷)所组成的催化反应体系时，能够使取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N-甲基马来酰亚胺在氧气条件下，通过三组分的串联反应以高产率和高纯度合成得到N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (5)
1.一种N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物；
所述取代苄巯基布恩特盐为：
所述吗啉为：
所述N-甲基马来酰亚胺为：
N-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物为：
所述铜催化剂为碘化亚铜；
所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述取代苄巯基布恩特盐、吗啉和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶2∶1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂的用量为所述N-甲基马来酰亚胺用量的10％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为100-120℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为18-24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911426531.6A CN111393350B (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911426531.6A CN111393350B (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111393350A CN111393350A (zh) | 2020-07-10 |
| CN111393350B true CN111393350B (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=71427082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911426531.6A Active CN111393350B (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111393350B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112028808B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-10-13 | 温州医科大学 | 一种n-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法 |
| CN111978235B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-08-18 | 温州医科大学 | 一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 |
| CN114031537A (zh) * | 2021-09-18 | 2022-02-11 | 温州医科大学 | 一种3-氘代甲硫基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 |
| CN114031538A (zh) * | 2021-09-18 | 2022-02-11 | 温州医科大学 | 一种3-氘代甲硒基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107556227A (zh) * | 2017-09-08 | 2018-01-09 | 东华大学 | 一种3‑氨基‑4‑烷硫基马来酰亚胺类化合物及其制备和应用 |
| CN107857717A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-03-30 | 华东师范大学 | 芳基亚砜、硫醚化合物及其合成方法和应用 |
| CN108383817A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-08-10 | 青岛科技大学 | 一种硫代香豆素的合成方法 |
| CN109651225A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-04-19 | 温州医科大学 | 一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法 |
| CN109705013A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-05-03 | 温州医科大学 | 一种1-（4-甲基苄基）-3-氨基-4-甲硒基马来酰亚胺化合物及制备方法 |
-
2019
- 2019-12-30 CN CN201911426531.6A patent/CN111393350B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107556227A (zh) * | 2017-09-08 | 2018-01-09 | 东华大学 | 一种3‑氨基‑4‑烷硫基马来酰亚胺类化合物及其制备和应用 |
| CN107857717A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-03-30 | 华东师范大学 | 芳基亚砜、硫醚化合物及其合成方法和应用 |
| CN108383817A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-08-10 | 青岛科技大学 | 一种硫代香豆素的合成方法 |
| CN109651225A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-04-19 | 温州医科大学 | 一种1-甲基-3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法 |
| CN109705013A (zh) * | 2018-11-28 | 2019-05-03 | 温州医科大学 | 一种1-（4-甲基苄基）-3-氨基-4-甲硒基马来酰亚胺化合物及制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Transition metal free K2CO3 mediated thioarylation, selenoarylation and arylation of 2-aminomaleimides at ambient temperature;Mohit Saroha et al.;《Tetrahedron》;第75卷;第1-8页 * |
| Zhen-Hua Yang et al..Three-Component Coupling Reactions of Maleimides, Thiols, and Amines: One-Step Construction of 3,4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2) H Thioamination.《Adv. Synth. Catal》.2017,第360卷第173-179页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111393350A (zh) | 2020-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111393350B (zh) | 一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 | |
| CN111333564B (zh) | 一种3-烷巯基-1-甲基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 | |
| CN109651225B (zh) | 一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN111440108A (zh) | 一种n-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 | |
| CN111978236B (zh) | 一种n-取代-3-吗啉基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| Zhao et al. | Oxidative sulfonamidomethylation of imidazopyridines utilizing methanol as the main C1 source | |
| CN112028808B (zh) | 一种n-取代-3-甲巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN111440109B (zh) | 一种n-甲基-3-甲巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| Abdellaoui et al. | Versatile synthesis of 4-spiro-β-lactam-3-carbonitriles via the intramolecular nucleophilic cyclization of N-(p-hydroxyphenyl) cyanoacetamides | |
| CN111548299B (zh) | 一种n-甲基-3-苄巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN111978237B (zh) | 一种3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN113603653A (zh) | 一种可见光促进硒基噁唑烷-2．4-二酮的合成方法 | |
| CN112661689B (zh) | 一种3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN112661690B (zh) | 一种3-氯-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN111978235B (zh) | 一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| Zhou et al. | A simple and efficient synthesis of diaryl ureas with reduction of the intermediate isocyanate by triethylamine | |
| CN106938990B (zh) | 一种由烯丙基叔胺类化合物一步合成氰基叔胺类化合物的方法 | |
| CN107573263B (zh) | 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法 | |
| CN108948034B (zh) | 一种色满桥环异吲哚酮及其制备方法 | |
| CN111925310A (zh) | 一种3-胺基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物及制备方法 | |
| CN112724063B (zh) | 一种3-碘-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN111793088A (zh) | 一种烯基二硫代磷酸酯化合物的合成方法 | |
| CN111732606A (zh) | 一种s-(n-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法 | |
| Jagrut et al. | An improved synthetic route for the synthesis of sulfonamides | |
| Zhou | Microwave-Assisted, Metal-and Solvent-Free Synthesis of Diaryl Thioethers from Aryl Halides and Carbon Disulfide in the Presence of [DBUH]+[OAc]− |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Guan Yufei Inventor after: Wu Ge Inventor after: Li Jia Inventor before: Wu Ge Inventor before: Guan Yufei Inventor before: Li Jia |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |