CN109651225B - 一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1‑甲基‑3‑吗啡啉基‑4‑芳巯基马来酰亚胺化合物及制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以碘苯、硫磺粉、N‑甲基马来酰亚胺和吗啡啉为反应原料，通过过渡金属铜催化的接力反应使得马来酰亚胺的碳碳双键同时发生氧化偶联反应得到1‑甲基‑3‑吗啡啉基‑4‑苯巯基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑吗啡啉基‑4‑芳巯基马来酰亚胺化合物的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备 方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。例如：中山大学的蒋先兴教授利用有机碱催化剂，以1，4-二硫-2，5-二醇和马来酰亚胺为底物，通过非对映选择串联Michael-Aldol[3+2]环化反应制备具有四氢噻吩骨架结构的手性并杂环类化合物(Diastereoselective Synthesis of Biheterocyclic TetrahydrothiopheneDerivatives via Base-Catalyzed Cascade Michael-Aldol[3+2]Annulation of 1，4-Dithiane-2，5-diol with Maleimides，J.Org.Chem.，2015，80，6870-6874)，通过药理活性研究发现此类化合物同时具有很好的生物和药物活性；2008年，A.Yu.Simonov等人报道了(Synthesis of 4_substituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimidesand study of their ability to inhibit protein kinase Cα，prevent developmentof multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity，Russ.Chem.Bull.2008，57，2011-2020；)，利用3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺可以抑制蛋白激酶，防止多重的发展肿瘤细胞耐药及细胞毒性。
正是由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法：2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimides withN-and S-nucleophiles，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：
Figure GSB0000197267420000011
2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-Component CouplingReactions of Maleimides，Thiols，and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-HThioamination，Advanced Synthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：
Figure GSB0000197267420000021
如上述可见，虽然现有技术中存在多种合成3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，但这些方法大多存在着原料价格昂贵、对环境不友好等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用碘苯、硫磺粉、N-甲基马来酰亚胺和吗啡啉的四组分串联反应合成1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以具有如式(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N-甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过N-甲基马来酰亚胺结构中的碳碳双键的氧化偶联反应得到式(V)所示结构的1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
Figure GSB0000197267420000022
所述(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N-甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉的摩尔比为6∶6∶2∶3。
(1)过渡金属催化剂铜
本发明中的过渡金属催化剂铜是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述式(II)用量比为0.1∶1-0.3∶1，优选为0.1。
(2)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醇、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。
(3)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为120-140℃，非限定性地例如可为120℃、130℃和140℃，反应温度优选120℃。
(4)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-24小时，非限定性例如为20小时、21小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。
(5)分离纯化
对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。
当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用单质硫作为硫化试剂参与四组分的串联反应；
本发明以以具有如式(I)所示结构的碘苯、式(II)所示结构的硫磺、式(III)所示结构的N-甲基马来酰亚胺和式(IV)结构所示的吗啡啉为反应原料，在过渡金属铜/氧气催化作用下，通过N-甲基马来酰亚胺结构中的碳碳双键的氧化偶联反应得到式(V)所示结构的1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物。该合成方法将是作为操作简便、成本低廉的1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物合成方法的重要发展和补充，为马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新策略，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施例1
1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物的合成
Figure GSB0000197267420000041
在室温下，将碘苯(0.6mmol，3equiv)、单质硫(0.6mmol，3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、吗啡啉(0.3mmol，1.5equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和1mLN，N-二甲基甲酰胺加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅拌24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝8∶1)，产物为黄色液体，收率57％，产物重量为35mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.30-7.27(m，2H)，7.18-7.15(m，3H)，4.21(t，J＝4.70Hz，4H)，3.70(t，J＝4.70Hz，4H)，3.07(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ170.0，166.4，149.5，137.0，129.2，126.2，125.8，89.7，67.1，48.5，24.3；
HRMS(ESI)：calcd for C13H16N2O3S[M+H]+305.0961，found 305.0965。
由上述实施例1可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物。
实施例2-4
除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例2-4，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
Figure GSB0000197267420000042
Figure GSB0000197267420000051
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，醋酸铜能够顺利反应但是产物的产率下降比较大，而氯化铜和溴化铜不能够催化该反应由此证明了碘化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例5-18
除将其中的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施5-18，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
编号 溶剂 反应产率(％)
实施例5 二甲亚砜 27
实施例6 N，N-二甲基乙酰胺 17
实施例7 二氯甲烷 不反应
实施例8 乙酸乙酯 不反应
实施例9 吡啶 不反应
实施例10 1，4-二氧六烷 不反应
实施例11 1，2-二氯乙烷 不反应
实施例12 乙腈 不反应
实施例13 甲苯 不反应
实施例14 四氢呋喃 不反应
实施例15 乙醇 不反应
实施例16 四氯化碳 不反应
实施例17 氯仿 不反应
实施例18 正丁醇 不反应
由上表2可看出，当使用其它有机溶剂时，除了在强极性溶剂二甲亚砜和N，N-二甲基乙酰胺能发生反应，但产率仍有所降低；而在非极性甚至弱配位溶剂条件下没有任何产物。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)和合适的有机溶剂(尤其是N，N-二甲基甲酰胺)所组成的复合反应体系时，能够使碘苯、单质硫、N-甲基马来酰亚胺和吗啡啉在氧气条件下，通过四组分的串联反应以高产率和高纯度合成得到1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物，为1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种1-甲基-3-吗啡啉基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以碘苯、硫磺、N-甲基马来酰亚胺和吗啡啉为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过N-甲基马来酰亚胺结构中的碳碳双键的氧化偶联反应得到1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物；
所述碘苯为：PhI
所述硫磺为：S8
所述N-甲基马来酰亚胺为：
Figure FSB0000197267410000011
所述吗啡啉为：
Figure FSB0000197267410000012
所述1-甲基-3-吗啡啉基-4-苯巯基马来酰亚胺化合物为：
Figure FSB0000197267410000013
所述金属铜催化剂为碘化亚铜；
所述碘苯、硫磺、N-甲基马来酰亚胺和吗啡啉反应的摩尔比例为3∶3∶1∶1.5；
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为120-140℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为20-24h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111548299B (zh) * 2019-12-30 2023-08-08 温州医科大学 一种n-甲基-3-苄巯基-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法
CN111393350B (zh) * 2019-12-30 2024-01-05 温州医科大学 一种n-甲基-3-取代苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106748956A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 盐城市春竹香料有限公司 一种2‑甲基‑3‑乙基马来酰胺制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106748956A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 盐城市春竹香料有限公司 一种2‑甲基‑3‑乙基马来酰胺制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Iodi ne-induced coupling reaction form s Ce SandCeN bonds to constr uct 3,4-heteroatom-Function alized maleimides;Xiao-long He等;《Tetrahedron》;20210528;第97卷;第1-6页 *
Oxidative Aminoarylselenation of Maleimides via Copper-Catalyzed Four-Component Cross-Coupling;Xue Gao等;《Org. Lett.》;20190114;第21卷;第745-748页 *
Three-Component Coupling Reactions of Maleimides, Thiols, and Amines: One-Step Construction of 3,4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-H Thioamination;Zhen-Hua Yang等;《Adv. Synth. Catal.》;20171116;第360卷;第173-179页 *

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