CN110357805B - 一种n-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

一种n-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑甲基‑3‑苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，碘苯、硒粉和N‑甲基马来酰亚胺在铜催化剂和碱的作用下进行串联/氧化脱氢反应，反应结束后经过后处理得到所述的N‑甲基‑3‑苯硒基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N‑甲基‑3‑苯硒基马来酰亚胺化合物的制备开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法。
背景技术
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中(图1)，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。例如：中山大学的蒋先兴教授利用有机碱催化剂，以1,4-二硫-2,5-二醇和马来酰亚胺为底物，通过非对映选择串联Michael-Aldol[3+2]环化反应制备具有四氢噻吩骨架结构的手性并杂环类化合物(Diastereoselective Synthesis of Biheterocyclic TetrahydrothiopheneDerivatives via Base-Catalyzed Cascade Michael-Aldol[3+2]Annulation of 1,4-Dithiane-2,5-diol with Maleimides,J.Org.Chem.,2015,80,6870–6874)，通过药理活性研究发现此类化合物同时具有很好的生物和药物活性；2008年，A.Yu.Simonov等人报道了(Synthesis of 4_substituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimidesand study of their ability to inhibit protein kinase Cα,prevent developmentof multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity,Russ.Chem.Bull.2008,57,2011-2020；)，利用3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺可以抑制蛋白激酶,防止多重的发展肿瘤细胞耐药及细胞毒性。
Figure BDA0002099215710000021
式1、含有马来酰亚胺结构的活性分子
正是由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，人们对其母体结构的修饰合成开展了大量研究，然而对于3-芳硒基马来酰亚胺化合物的合成，目前只有1条合成路线：
2017年，印度理工学院的Mahiuddin Baidya等人报道了(Ru(II)-Catalyzed C–HFunctionalization on Maleimides with Electrophiles:A Demonstration ofUmpolung Strategy,Org.Lett.,2017,19,1902-1905；)，利用价格昂贵的钌催化马来酰亚胺与二芳基二硒醚合成3-芳硒基马来酰亚胺，反应式如下：
Figure BDA0002099215710000022
虽然现有技术可以解决马来酰亚胺的芳硒基化反应，然而反应过程中使用预先制备的二芳基二硒醚以及价格昂贵的钌催化剂限制了该反应的进一步工业化应用以及分子化合物的药理活性或生物活性研究，利用单质硒作为硒基化试剂至今未见报道。因此，利用简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备3-芳硒基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用单质硒作为硒基化试剂参与的三组分串联反应合成1-甲基-3-芳硒基马来酰亚胺化合物，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，该制备方法所用的反应试剂和催化剂容易获得，操作简单，便于应用。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，碘苯(I)、硒粉(II)和N-甲基马来酰亚胺(III)在铜催化剂和碱的作用下进行串联/氧化脱氢反应，反应结束后经过后处理得到所述的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物(V)；
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
Figure BDA0002099215710000031
本发明以具有碘苯、硒粉和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在铜催化剂/氧气催化作用下，通过串联/氧化偶联反应得到式(V)所示结构的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物。该合成方法将是作为操作简便、成本低廉的3-芳硒基马来酰亚胺合成方法的重要发展和补充，为马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新策略，具有重要的社会意义和经济意义。
所述碘苯、硒粉和N-马来酰亚胺的摩尔比为3:3:1。
本发明中的铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为醋酸铜，以摩尔量计，所述醋酸铜的用量与所述硒粉用量比为0.1:1-0.3:1，优选为0.1。
本发明中，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、吡啶、1,4-二氧六烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选N-甲基吡咯烷酮。
本发明中的碱为有机碱，所述碱为甲氧基胺盐酸盐、三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉或二甲胺，优选为甲氧基胺盐酸盐。
本发明的制备方法中，反应温度为100-120℃,非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选120℃。
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺的制备方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用单质硒作为硒基化试剂参与三组分的串联反应；
c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；
附图说明
图1为本发明实施例1得到的产物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例2得到的产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些列举性实施方式的用途和目的仅用来列举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施例1
N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的合成
Figure BDA0002099215710000041
在室温下，将碘苯(0.6mmol,3equiv)、硒粉(0.6mmol,3equiv)、N-甲基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、甲氧基胺盐酸盐(0.3mmol,1.5equiv)、醋酸铜(0.02mmol,0.1equiv)和3mL N,-甲基吡咯烷酮加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5mL乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂:石油醚:乙醚＝8：1)，产物为黄色液体，收率81％，产物重量为43mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64-7.62(m,2H),7.48-7.42(m,3H),5.89(s,1H),3.02(s,3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下:
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.7,169.0,150.4,135.9,130.3,130.0,124.7,123.9,24.0。
HRMS(ESI):calcd for C11H9NO2Se[M+H]+267.9878,found 267.9885。
由上述实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到3-苯硒基-N-甲基马来酰亚胺化合物。
实施例2-4
除将其中的过渡金属催化剂醋酸铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例2-4，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
编号 过渡金属钯催化剂 反应产率(％)
实施例2 碘化亚铜 0
实施例3 氯化铜 0
实施例4 溴化铜 0
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，均不能够使得反应顺利进行，由此证明了醋酸铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例5-14
除将其中的有机溶剂N-甲基吡咯烷酮分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施5-14，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
编号 溶剂 反应产率(％)
实施例5 二甲亚砜 不反应
实施例6 N,N-二甲基甲酰胺 11
实施例7 N,N-二甲基乙酰胺 9
实施例8 二氯甲烷 不反应
实施例9 吡啶 不反应
实施例10 1,4-二氧六烷 不反应
实施例11 1,2-二氯乙烷 不反应
实施例12 乙腈 不反应
实施例13 甲苯 不反应
实施例14 四氢呋喃 不反应
由上表2可看出，当使用其它有机溶剂时，除了在强极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺能发生反应，但产率非常低；而在非极性甚至弱配位溶剂条件下没有任何产物。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
实施例15-21
除将其中的甲氧基胺盐酸盐分别替换为如下的有机碱外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例15-21，所使用碱化合物和相应产物的收率如下表3所示。
表3
Figure BDA0002099215710000061
由上表3可看出，当使用其它有机碱时，几乎均都不反应，由此证明了甲氧基胺盐酸盐是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是醋酸铜)、有机碱(尤其是甲氧基胺盐酸盐)和合适的有机溶剂(尤其是N-甲基吡咯烷酮)所组成的复合反应体系时，能够使碘苯、硒粉和马来酰亚胺在氧气条件下，通过三组分的串联/氧化脱氢反应以高产率和高纯度合成得到1-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解:其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中，氧气条件下，碘苯、硒粉和N-甲基马来酰亚胺在铜催化剂和甲氧基胺盐酸盐的作用下进行串联/氧化脱氢反应，反应结束后经过后处理得到所述的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物；
所述的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的结构如式(V)所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(V)
所述的铜催化剂为醋酸铜；
所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，所述的碘苯、硒粉和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3:3:1。
3.根据权利要求1所述的N-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为100-120℃，反应时间为18-24h。
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