CN101941971B - 一种吴茱萸碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种有机化学合成方法,具体是一种吴茱萸碱的化学合成方法。本发明以吲哚乙腈为原料,钯碳催化氢化制备得到色胺,然后与甲酸乙酯混合成溶液进行甲酰化反应,再把反应物溶于二氯甲烷溶液中,加入三氟乙酸进行环合反应,再由N-甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下制备另一中间体,最后把两种中间体在非极性溶剂体系下进行缩合反应。本发明的优点是原料来源丰富,价廉,并通过反应条件的优化,提高了收率,达到了降低生产成本的目的,具有对环境友好,适合大规模工业化生产。本发明的产品可广泛用于制药行业。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化学和药物化学领域,具体是吴茱萸碱的化学合成方法。
技术背景
吴茱萸碱(Evodiamine)是芸香科植物吴茱萸、石虎、疏毛吴茱萸果实的有效成分。味苦、怕热,有低毒。能理中散袋,疏肝止痛,具有降低血压,抑制血小板凝聚,抗炎和支气管收缩,调节体温、减肥等作用。目前,市售的都是吴茱萸的中药材产品。
吴茱萸碱的化学名称为8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮。其化学结构式为:
分子式为C19H17N30,分子量为303.36。
1915年Asahina和Kashiwaki首次从中国吴茱萸果实中分离得到(s)-Evodiamine,1928年,Asahina和Ohta首次仿生合成了dl-吴茱萸碱,在以后的几十年内,国外已研究报道了多种合成方法。然而大致上是以3,4-二氢-β-咔啉和N-甲基啶红酸酐二个中间体作为原料的不同合成工艺,出现了许多种制备方法,甚至也可以采用吴茱萸次碱的甲基化和还原,得到dl-吴茱萸碱。国内,由胡松林等,于2007年报道了dl-吴茱萸碱的化学合成,其方法是:以色胺为原料制备3,4-二氢-β-咔啉和以N-甲基邻氨基苯甲酸为原料制备N-甲基啶红酸酐,然后合成dl-吴茱萸碱。该工艺用到了磷酰氯,环境污染大,已不适应现代工业生产的要求,而且用该方法制备吴茱萸碱的总收率最高仅达到44%,成本不能得到有效控制,不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足,提出一种低成本、对环境友好且适合大规模工业化生产的合成方法。
本发明是通过下述技术方案得以实现的:
一种吴茱萸碱的合成方法,其特征在于包括下述步骤:
1)制备色胺:
以吲哚乙腈为原料,经5%钯碳催化氢化制备得到色胺I,其中,温度控制范围25~100℃,溶剂为甲醇、乙醇、DMF、乙腈中的一种或几种;按重量比,溶剂用量为吲哚乙腈的4~10倍;反应时间6~12h;作为优选,溶剂用量为吲哚乙腈的5倍;
具体反应如下:
2)甲酰化反应:
把上述中间体I与甲酸乙酯混合成溶液,回流反应12~24h,反应毕,浓缩回收过量的甲酸乙酯后,得到中间体II;
其中,中间体I与甲酸乙酯的摩尔比为1∶3~6;
具体反应如下:
3)环合反应:
把溶有上述中间体II的二氯甲烷溶液,在0℃以下,加入三氟乙酸,升温至15~25℃反应2h,后处理,水洗,分层,有机相用无水硫酸钠干燥后,得到中间体III的二氯甲烷溶液;
其中,中间体II与三氟乙酸的摩尔比为1∶1.2~1.5;
具体反应如下:
4)异酐的制备:
由N-甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下,反应12~24h,反应完毕,减压回收氯甲酸乙酯,残留液经重结晶,得到中间体IV;
其中,N-甲基邻氨基苯甲酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为1∶3~6;
具体反应如下:
5)缩合反应:
由中间体III和中间体IV在非极性溶剂体系下回流反应3h,冷却后经缩合反应得到最终产品V;其中,溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种;
具体反应如下:
即为吴茱萸碱。
有益效果:本发明方法以吲哚乙腈为起始原料,原料来源丰富,价廉,并通过反应条件的优化,提高了收率(收率大于65%),达到了降低生产成本的目的,具有对环境友好,适合大规模工业化生产的优点。
具体实施方式
下面通过实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的描述,但本发明并不限于该实施例。
实施例1 制备色胺I
将吲哚乙腈(15.6g,0.1mol)溶于100ml甲醇中,投入氢化釜中,加入2.0g Pd/C(5%),封釜,N2置换后,通入氢气,室温反应至24h,至不吸氢,反应液抽滤至浓缩釜浓缩甲醇后,加入100ml乙酸乙酯,经冷却、析料、离心得色胺I(产率定量)。
实施例2 制备色胺I
将吲哚乙腈(15.6g,0.1mol)溶于100ml乙醇中,投入氢化釜中,加入2.0g Pd/C(5%),封釜,N2置换后,通入氢气,升温至50℃反应至12h,至不吸氢,冷却后将反应液抽滤至浓缩釜浓缩乙醇后,加入100ml乙酸乙酯,经冷却、析料、离心得色胺I(产率定量)。
实施例3 制备色胺I
将吲哚乙腈(15.6g,0.1mol)溶于100ml DMF中,投入氢化釜中,加入2.0g Pd/C(5%),封釜,N2置换后,通入氢气,升温至100℃反应至2h,至不吸氢,冷却后将反应液抽滤至浓缩釜浓缩DMF后,加入100ml乙酸乙酯,经冷却、析料、离心得色胺I 13g,收率85%。
实施例4 制备色胺I
将吲哚乙腈(15.6g,0.1mol)溶于100ml乙腈中,投入氢化釜中,加入2.0g Pd/C(5%),封釜,N2置换后,通入氢气,升温至80℃反应至18h,至不吸氢,趁热滤除催化剂,冷却、析料、离心得色胺I 10g,收率65%。
实施例5 甲酰化反应
上述中间体I与55ml甲酸乙酯混合后,加热回流反应12h,反应毕,浓缩回收过量的甲酸乙酯后,得到棕色油状物,加入100ml二氯甲烷,搅拌溶解,直接用于下一步反应。
实施例6 环合反应
250ml三口瓶中,加入上述二氯甲烷溶液,冰浴冷却至0℃下,然后,缓慢滴加三氟乙酸25ml,滴加完毕,在0~5℃反应半小时,再在15~25℃搅拌环合反应2h,反应完毕,水洗(3×100ml),分层,有机相用无水硫酸钠干燥后,得到中间体III二氯甲烷溶液,直接用于下一步反应。
实施例7 异酐的制备
在500ml三口瓶中,加入75.5g(0.5mol)N-甲基邻氨基苯甲酸和160ml(1.5mol)氯甲酸乙酯,加热回流24h,在加热回流过程中,N-甲基邻氨基苯甲酸会慢慢溶解,待反应无氯化氢气体放出,并出现大量的粗品沉淀,反应结束,冷却至室温,抽滤,用少量乙醇洗涤。得粗品,在乙醇中重结晶,得到白色晶体60g。(收率70%)
实施例8 缩合反应
于250ml三口瓶中,加入中间体III的二氯甲烷溶液,加入17.7g中间体IV,回流反应3h,反应过程中有大量气体产生,然后再慢慢升温至回流反应3h,有大量固体产生,冷却后抽滤,用少乙醇洗涤,经重结晶得到白色晶体33.2g(收率92.8%)。熔点270~271℃(文献值:269~271℃)。所得产物的红外光谱与核磁图谱与文献基本一致。
Claims (1)
1.一种吴茱萸碱的合成方法,其特征在于包括下述步骤:
1)制备色胺:
以吲哚乙腈为原料,经5%钯碳催化氢化制备得到色胺I,其中,温度控制范围25~100℃,溶剂为乙醇、DMF、乙腈中的一种或几种;按重量比,溶剂用量为吲哚乙腈的5倍;反应时间6~12h;
具体反应如下:
2)甲酰化反应:
把上述中间体I与甲酸乙酯混合成溶液,回流反应12~24h,反应毕,浓缩回收过量的甲酸乙酯后,得到中间体II;
其中,中间体I与甲酸乙酯的摩尔比为1∶3~6;
具体反应如下:
3)环合反应:
把溶有上述中间体II的二氯甲烷溶液,在0℃以下,加入三氟乙酸,升温至15~25℃反应2h,后处理,水洗,分层,有机相用无水硫酸钠干燥后,得到中间体III的二氯甲烷溶液;
其中,中间体II与三氟乙酸的摩尔比为1∶1.2~1.5;
具体反应如下:
4)异酐的制备:
由N-甲基邻氨基苯甲酸与过量的氯甲酸乙酯在回流状态下,反应12~24h,反应完毕,减压回收氯甲酸乙酯,残留液经重结晶,得到中间体IV;
其中,N-甲基邻氨基苯甲酸与氯甲酸乙酯的摩尔比为1∶3~6;
具体反应如下:
5)缩合反应:
由中间体III和中间体IV在非极性溶剂体系下回流反应3h,冷却后经缩合反应得到最终产品V;其中,溶剂为二氯甲烷;
具体反应如下:
即为吴茱萸碱。
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胡松林等.dl-吴茱萸碱的化学合成.《化学世界》.2007,(第12期),758-760. |
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