CN107365322B - 一类新型的吴茱萸碱类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
一类新型的吴茱萸碱类衍生物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的吴茱萸碱类衍生物。本发明还公开了这些衍生物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的吴茱萸碱类衍生物。本发明还公开了这些衍生物的制备方法以及其在治疗肿瘤疾病中的应用。
背景技术
吴茱萸(学名Tetradium ruticarpum，原名Euodia ruticarpa)是芸香科植物，别名吴萸、茶辣、漆辣子、伏辣子、曲药子、气辣子、臭泡子、臭辣子树、左力纯幽子、米辣子等。含有吴茱萸碱(evodiamine)、吴茱萸次碱(rutaecarpine)、羟基吴茱萸碱(hydroxy-evodiamine)、柠檬内酯(limonin)、辛弗林(synephrine)、吴茱萸烯(evodene)等生物碱成分。其中吴茱萸碱(evodiamine)因其广泛的生物活性而受到关注，尤其是它的抗肿瘤活性被广泛研究。
骨架跃迁(Scaffold Hopping)是一种常用的药物分子设计策略，指从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。目前骨架跃迁的方法已经成功地应用到几个靶标上，被公认是一种有效的方法，通过这种方法能从已知配体跳到新配体，从而得到一种全新的分子核心结构。
吴茱萸碱作为天然生物碱，具有安全性较好，理化性质较合理，毒性较低等优点，是具有成药前景的先导化合物。对于其抗肿瘤活性的构效关系已研究较为透彻，在此基础上，我们利用骨架跃迁原理设计了一类新型的吴茱萸碱类似物骨架，并对其进行结构修饰，希望获得抗肿瘤活性好，毒性低，对耐药肿瘤有效的吴茱萸碱类新型衍生物。
发明内容
本发明的目的旨在寻找研发活性好，毒性小，对耐药肿瘤有效的吴茱萸碱类新衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其相关疾病或病症的药物组合物。
本发明依据药物化学中的骨架跃迁原理，通过对先导化合物核心结构进行改造，设计获得了新型吴茱萸碱类衍生物，为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)所示的吴茱萸碱类衍生物或其可药用盐：
其中：
X代表氧、硫、氮甲基、亚甲基；
R1代表羟基、甲氧基、乙酰氧基；
R2、R3、R4、R5独立地代表氢、卤素、低级卤代烷烃、低级烷烃、羟基、低级羟基烷烃、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基；
与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；
本发明通式I的吴茱萸碱类衍生物，其中
X优选氧、硫、亚甲基；
R1优选羟基、甲氧基；
R2优选氢、甲基、氯、溴；
R3优选氢、甲基；
R4优选氢、氯、溴、氟、氨基、羟基；
R5优选氢、氯、溴。
本发明的部分优选化合物为：
10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮；
1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮；
3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮；
3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮；
4-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮；
10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮；
1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮；
1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮；
3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮；
3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮；
4-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮；
本发明通式I的化合物可在本课题组已有研究基础上用下列方法制备得到：
A.反应1通式为I(a)的化合物合成步骤如下：
a、以对苯二甲醚和氯乙酰氯为原料，三氯化铝催化下发生付克酰基化反应；
b、三氯化铝室温下脱去底物的甲基；
c、在醋酸钠存在下，于乙醇中回流进行环合反应；
d、与氰甲基膦酸二乙酯发生亲核反应引入氰甲基；
e、硼烷-四氢呋喃络合物在回流条件下还原氰基为氨基；
f、以甲酸乙酯为溶剂进行酯的氨解反应引入醛基；
g、在三氯氧磷存在下，进行自身环合反应；
h、与水杨酰氯类衍生物进行反应环合成通式I(a)；
i、步骤h经萃取，柱层析，得到通式为I(a)的化合物。
B.反应2通式为I(b)的化合物合成步骤如下：
a、底物I(a)在-78℃下，经三溴化硼作用脱去甲基；
b、步骤a经萃取，柱层析，得到通式为I(b)的化合物。
C.反应3通式为I(c)的化合物合成步骤如下：
a、底物I(b)在室温下，与乙酸酐反应合成通式I(c)；
b、步骤a经萃取，柱层析，得到通式为I(c)的化合物。
药理试验证明，本发明的吴茱萸类衍生物具有良好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是乳腺癌、非小细胞肺癌和结肠癌。
下面是本发明部分化合物的体外抗人类多种肿瘤增殖活性的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂 青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株 人乳腺癌高转移细胞MDA-MB-435、人非小细胞肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT116。
实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基；
4.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
5.MTT法：
1)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。
2)每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；
3)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值。
6.计算抑制率。
实验结果
表1 实施例对5种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
下面是本发明部分化合物的体内抗肿瘤活性的药理实验结果：
实验方法
由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，周龄为3周，体重12-16g的雌性Balb/c裸鼠70只。收集培养的乳腺癌MDA-MB-435细胞，计数、调整使细胞悬液浓度为1.5×107个/ml，于裸小鼠右侧腋窝皮下每只接种0.1ml。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤的直径，接种肿瘤细胞7天后，肿瘤长至50-75mm3时，每组10只将裸鼠随机分为7组。衍生物溶于DMSO，再滴入poloxamer母液，最后加生理盐水至所需剂量。DMSO终浓度为1％，poloxamer终浓度为2％。各组裸鼠给药，模型组腹腔注射等量溶媒，每天注射1次，持续25天；阳性对照组尾静脉注射10mg/kg托泊替康，隔天注射1次；吴茱萸碱组腹腔注射10mg/kg 吴茱萸碱，每天注射1次，持续25天；衍生物组腹腔注射10mg/kg的衍生物，每天1次，持续注射25天。给药25天结束后处死裸鼠，通过手术剥取瘤块，称重。计算肿瘤生长抑制率(％)，用SPSS 17.0对结果进行分析，组间用t检验进行统计学分析处理，其计算公式如下：
实验结果
表2 部分实施例的体内抗肿瘤活性
具体实施方式
以下通过实施例形式展示具体的实施方式，对本发明内容进行进一步的详细说明，但不应当将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡是基于本发明上述内容在本领域内所能实现的技术均应属于本发明的内容。
实施例1
10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮。将化合物1(100mg，0.7mmol)溶于无水二氯甲烷中(10mL)，冰盐浴-20℃下加入氯乙酰氯(65.5μL，0.77mmol)，保温搅拌10min，分批加入三氯化铝(108mg，0.78 mmol)，室温搅拌12h，将反应液缓慢倒入碎冰中，激烈搅拌下缓慢滴入浓盐酸调PH至2，搅拌30min后加入水，二氯甲烷提取(30mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到粗产品目标化合物2(126g， 81.1％)，无需纯化直接进行下一步反应。
将化合物2(100mg，0.47mmol)溶于无水二氯甲烷中(10mL)，冰水浴下分批加入三氯化铝(93.2mg，0.7mmol)，室温搅拌12h，将反应液缓慢倒入碎冰中，激烈搅拌下缓慢滴入浓盐酸调PH至2，搅拌30min后加入水，二氯甲烷提取(30 mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析 (PE/EA 20：1，v/v)得到目标化合物3(84mg，89.8％)。
将化合物3(3.8g，18.9mmol)溶于乙醇中(50.0mL)，搅拌下加入醋酸钠(3.3g，39.8mmol)，回流2h，浓缩后加入水，二氯甲烷提取(80mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 15：1，v/v)得到目标化合物4(2.7g，86.8％)。
将化合物4(15g，6.09mmol)溶于无水四氢呋喃中(100mL)中，加入氰甲基磷酸二乙酯(20mL，7.9mmol)，氮气抽排三次，0℃下分批加入氢化钠(4.75g，7.9 mmol)，室温反应12h。浓缩后加入水，二氯甲烷提取(80mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 10：1，v/v)得到目标化合物5(12.8g，74.8％)。
将化合物5(100mg，0.53mmol)溶于无水四氢呋喃中(10mL)中，氮气抽排三次，0℃下用注射器加入硼烷四氢呋喃络合物(1.6mL，1.6mmol)，回流反应3h。冷却至室温，缓慢滴加6N稀盐酸(10mL)，回流30min，加入二氯甲烷，稀盐酸提取(30mL×3)，合并水层，加入氨水碱化，二氯甲烷提取(50mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到粗产品目标化合物6，无需纯化直接投入下一步。
将化合物6(1g)溶于甲酸乙酯中，回流过夜，冷却至室温，浓缩后加入水，二氯甲烷提取(100mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析(PE/EA5：1，v/v)得到目标化合物7(900mg)。
将化合物7(500mg，2.3mmol)溶于无水二氯甲烷中(20mL)，氮气抽排三次， 0℃下用注射器加入新鲜的三氯氧磷(565μL，6.2mmol)，室温反应过夜。反应结束后加入水和二氯甲烷，稀盐酸提取(30mL×3)，合并水层，加入氨水碱化，二氯甲烷提取(50mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析(PE/EA 1：1，v/v)得到目标化合物8(350mg，76.2％)。
将水杨酸(86mg，0.4mmol)溶于无水四氢呋喃中(10mL)，加入氯化亚砜(108 μL，1.2mmol)，回流反应2h，浓缩后立马加入到溶有化合物8(40mg，0.2mmol) 的无水二氯甲烷溶液中，室温反应12h。反应结束后加入水，二氯甲烷提取(30 mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析 (CH2Cl2/PE 1.2：1，v/v)得到目标化合物9(50mg，78.3％)。
将化合物9(45mg，0.14mmol)溶于无水二氯甲烷中，氮气抽排三次，液氮 -78℃下，用注射器加入三溴化硼(60μL，0.56mmol)，自然升温至0℃。反应结束后加入水，二氯甲烷提取(30mL×3)，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水 Na2SO4干燥，浓缩后柱层析(CH2Cl2)得到目标化合物(40mg，83.7％)。1H NMR (DMSO，300M Hz)，δ(ppm)：9.42(s，1H)，8.05(dd，J＝7.71Hz，1.23Hz，1H，Ar-H)， 7.45-7.53(m，2H，Ar-H)，7.12-7.20(m，2H，Ar-H)，6.96-6.70(m，2H，Ar-H)，6.39(s， 1H)，4.94-5.00(m，1H)，3.21-3.30(m，1H)，2.81-3.03(m，2H)；ESI-MS m/z 308.06 [M+H]+.
实施例2
3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.40(s，1H)，7.81(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，7.63(dd，J＝8.76Hz，2.64Hz，1H， Ar-H)，7.46(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)，7.25(d，J＝8.76Hz，1H，Ar-H)，6.96(d，J＝ 2.31Hz，1H，Ar-H)，6.85(dd，J＝8.85Hz，2.4Hz，1H，Ar-H)，6.66(s，1H)，4.65-4.70 (m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，2.82-2.84(m，2H)；ESI-MS m/z 342.06[M+H]+.
实施例3
1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.39(s，1H)，7.72(dd，J＝7.74Hz，1.08Hz，1H，Ar-H)，7.45-7.51(m，2H，Ar-H)，7.12 (t，J＝7.74Hz，7.38Hz，1H，Ar-H)，6.98(d，J＝2.43Hz，1H，Ar-H)，6.86(dd，J＝ 8.85Hz，2.4Hz，1H，Ar-H)，6.59(s，1H)，4.66-4.72(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，2.84 (m，2H)，2.25(s，3H)；ESI-MS m/z322.09[M+H]+.
实施例4
3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.41(s，1H)，7.95(d，J＝2.46Hz，1H，Ar-H)，7.76(dd，J＝8.73Hz，2.55Hz，1H， Ar-H)，7.48(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)，7.20(d，J＝8.73Hz，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝ 2.31Hz，1H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.88Hz，2.49Hz，1H，Ar-H)，6.67(s，1H)， 4.66-4.71(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，2.84-2.85(m，2H)；ESI-MS m/z 385.98 [M+H]+.
实施例5
2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.39(s，1H)，7.77(d，J＝7.83Hz，1H，Ar-H)，7.48(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)， 6.96-7.05(m，3H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.88Hz，2.49Hz，1H，Ar-H)，6.58(s，1H)， 4.66-4.71(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.82-2.83(m，2H)，2.28(s，3H)；ESI-MS m/z 320.10[M-H]-.
实施例6
1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.45(s，1H)，7.92(d，J＝2.34Hz，1H，Ar-H)，7.77(d，J＝2.28Hz，1H，Ar-H)，7.50(d， J＝8.79Hz，1H，Ar-H)，6.96(d，J＝1.59Hz，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H， Ar-H)，6.74(s，1H)，4.63-4.68(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，2.85(m，2H)；ESI-MS m/z 376.04[M+H]+.
实施例7
3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.23(s，1H)，7.89(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，7.76(dd，J＝8.73Hz，2.58Hz，1H， Ar-H)，7.58(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)，7.25(d，J＝8.73Hz，1H，Ar-H)，6.87(d，J＝ 2.58Hz，1H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.88Hz，2.49Hz，1H，Ar-H)，6.67(s，1H)， 4.56-4.61(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)，2.82-2.84(m，2H)；ESI-MS m/z 326.12 [M+H]+.
实施例8
3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.42(s，1H)，7.81(d，J＝2.34Hz，1H，Ar-H)，7.58(dd，J＝8.76Hz，2.58Hz，1H， Ar-H)，7.44(d，J＝8.73Hz，1H，Ar-H)，7.25(d，J＝8.76Hz，1H，Ar-H)，6.96(d，J＝ 2.34Hz，1H，Ar-H)，6.83(dd，J＝8.73Hz，2.4Hz，1H，Ar-H)，6.62(s，1H)，6.51(s， 2H)，4.65-4.72(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)，2.82-2.85(m，2H)；ESI-MS m/z 323.08 [M+H]+.
实施例9
3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.45(s，1H)，9.42(s，1H)，7.83(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，7.55-7.65(m，2H，Ar-H)， 7.23(d，J＝8.76Hz，1H，Ar-H)，6.98(d，J＝2.32Hz，1H，Ar-H)，6.85(dd，J＝8.85 Hz，2.31Hz，1H，Ar-H)，6.58(s，1H)，4.65-4.68(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，2.81-2.84 (m，2H)；ESI-MS m/z 324.15[M+H]+.
实施例10
3-溴-10-甲氧基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.41(s，1H)，7.82(d，J＝7.92Hz，1H，Ar-H)，7.59(dd，J＝8.67Hz，2.46Hz，1H， Ar-H)，7.26-7.48(m，1H，Ar-H)，6.97-7.04(m，3H，Ar-H)，6.38(s，1H)，4.92-4.98(m， 1H)，3.21-3.31(m，1H)，2.82-3.04(m，2H)；ESI-MS m/z 342.11[M+H]+.
实施例11
10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)- 酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)：9.40(s，1H)， 8.15(dd，J＝7.71Hz，1.23Hz，1H，Ar-H)，7.42-7.50(m，2H，Ar-H)，7.18-7.24(m，2H， Ar-H)，6.71-6.90(m，2H，Ar-H)，6.38(s，1H)，4.94-4.97(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)， 2.83-3.03(m，2H)；ESI-MS m/z 324.28[M+H]+.
实施例12
1，3-二氯-10-甲氧基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(CDCl3，300M Hz)，δ(ppm)：7.88 (d，J＝2.49Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝2.49Hz，1H，Ar-H)，7.45(dd，J＝8.04Hz， 1.56Hz，1H，Ar-H)，6.96-7.00(m，2H，Ar-H)，6.37(s，1H)，4.88-4.94(m，1H)，3.85(s， 3H)，3.21-3.31(m，1H)，2.82-3.03(m，2H)；ESI-MS m/z 358.34[M+H]+.
实施例13
1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.35(s，1H)，7.65(dd，J＝7.74Hz，1.28Hz，1H，Ar-H)，7.42-7.48(m，2H，Ar-H)，7.12 (d，J＝7.74Hz，1H，Ar-H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，6.76(dd，J＝8.85Hz，2.4 Hz，1H，Ar-H)，6.57(s，1H)，4.62-4.68(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，2.82-2.84(m，2H)， 2.26(s，3H)；ESI-MS m/z 338.09[M+H]+.
实施例14
3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.52(s，1H)，7.98(d，J＝2.41Hz，1H，Ar-H)，7.79(dd，J＝8.73Hz，2.41Hz，1H， Ar-H)，7.51(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)，7.25(d，J＝8.73Hz，1H，Ar-H)，6.99(d，J＝ 2.49Hz，1H，Ar-H)，6.91(dd，J＝8.85Hz，2.49Hz，1H，Ar-H)，6.69(s，1H)， 4.67-4.73(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，2.82-2.85(m，2H)；ESI-MS m/z 401.98 [M+H]+.
实施例15
2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.35(s，1H)，7.74(d，J＝7.47Hz，1H，Ar-H)，7.43(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)， 6.95-7.03(m，3H，Ar-H)，6.84(dd，J＝8.85Hz，2.49Hz，1H，Ar-H)，6.56(s，1H)， 4.63-4.68(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，2.85-2.89(m，2H)，2.28(s，3H)；ESI-MS m/z 338.10[M+H]+.
实施例16
1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.48(s，1H)，7.92(d，J＝2.28Hz，1H，Ar-H)，7.87(d，J＝2.28Hz，1H，Ar-H)，7.56(d， J＝8.88Hz，1H，Ar-H)，6.98(d，J＝1.59Hz，1H，Ar-H)，6.89(d，J＝8.56Hz，1H， Ar-H)，6.78(s，1H)，4.61-4.67(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，2.85-2.88(m，2H)； ESI-MS m/z 391.04[M+H]+.
实施例17
3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪 -5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.33(s，1H)，7.87(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，7.74(dd，J＝8.85Hz，2.58Hz，1H， Ar-H)，7.52(d，J＝8.85Hz，1H，Ar-H)，7.21(d，J＝8.73Hz，1H，Ar-H)，6.87(d，J＝ 2.49Hz，1H，Ar-H)，6.86(dd，J＝8.73Hz，2.49Hz，1H，Ar-H)，6.66(s，1H)， 4.52-4.59(m，1H)，3.17-3.21(m，1H)，2.85-2.88(m，2H)；ESI-MS m/z 342.12 [M+H]+.
实施例18
3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.35(s，1H)，7.78(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，7.52(dd，J＝8.73Hz，2.58Hz，1H， Ar-H)，7.44(d，J＝8.73Hz，1H，Ar-H)，7.28(d，J＝8.88Hz，1H，Ar-H)，6.97(d，J＝ 2.58Hz，1H，Ar-H)，6.85(dd，J＝8.73Hz，2.4Hz，1H，Ar-H)，6.68(s，1H)，6.57(s， 2H)，4.62-4.72(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，2.83-2.85(m，2H)；ESI-MS m/z 339.38 [M+H]+.
实施例19
3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.42(s，1H)，9.35(s，1H)，7.88(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，7.51-7.62(m，2H，Ar-H)， 7.35(d，J＝8.76Hz，1H，Ar-H)，6.88(d，J＝2.58Hz，1H，Ar-H)，6.87(dd，J＝8.76 Hz，2.31Hz，1H，Ar-H)，6.59(s，1H)，4.62-4.65(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，2.78-2.82 (m，2H)；ESI-MS m/z 340.18[M+H]+.
实施例20
3-溴-10-甲氧基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(DMSO，300M Hz)，δ(ppm)： 9.45(s，1H)，7.81(d，J＝7.92Hz，1H，Ar-H)，7.59(dd，J＝8.73Hz，2.58Hz，1H， Ar-H)，7.26-7.39(m，1H，Ar-H)，6.87-7.01(m，3H，Ar-H)，6.45(s，1H)，4.83-4.88(m， 1H)，3.23-3.31(m，1H)，2.85-3.02(m，2H)；ESI-MS m/z 358.31[M+H]+.
实施例21
3-氯-10-甲氧基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮。参照实施例1的合成方法。1H NMR(CDCl3，300M Hz)，δ(ppm)： 8.00(s，1H，Ar-H)，7.43-8.00(m，2H，Ar-H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，6.98-7.00 (m，2H，Ar-H)，6.39(s，1H)，4.93-4.99(m，1H)，3.87(s，3H)，3.22-3.31(m，1H)， 2.83-3.05(m，2H)；ESI-MS m/z356.23[M+H]+.
实施例22
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
Claims (4)
1.通式(I)所示吴茱萸碱类衍生物或其可药用盐：
其中：
X代表氧、硫；
R1代表羟基；
R2代表氢、甲基、氯；
R3代表氢、甲基；
R4代表氢、氯、溴、氟、氨基、羟基；
R5代表氢、氯。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中有
10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
4-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]恶嗪-5(13bH)-酮；
10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；3-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
1，3-二氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
1-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
2-甲基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3-溴-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3-氨基-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3-氟-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
3，10-二羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮；
4-氯-10-羟基-7，8-二氢苯并[e]苯并呋喃[2’，3’：3，4]吡啶[2，1-b][1，3]噻嗪-5(13bH)-酮。
3.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的通式(I)的化合物及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物或其盐在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101787025A (zh) * | 2010-03-04 | 2010-07-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法 |
| CN101941971A (zh) * | 2010-08-25 | 2011-01-12 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种吴茱萸碱的合成方法 |
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| CN105175419A (zh) * | 2015-10-23 | 2015-12-23 | 重庆医科大学 | 一种吴茱萸碱衍生物的制备方法 |
| CN105524061A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备与应用 |
| CN105732627A (zh) * | 2014-12-11 | 2016-07-06 | 上海壹志医药科技有限公司 | 吴茱萸碱衍生物的药物用途 |
| CN105732625A (zh) * | 2014-12-11 | 2016-07-06 | 上海壹志医药科技有限公司 | 羟基吴茱萸碱衍生物的药物用途 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101787025A (zh) * | 2010-03-04 | 2010-07-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代吴茱萸碱类抗肿瘤和抗真菌化合物及其制备方法 |
| CN101941971A (zh) * | 2010-08-25 | 2011-01-12 | 杭州福斯特药业有限公司 | 一种吴茱萸碱的合成方法 |
| CN103992336A (zh) * | 2014-05-19 | 2014-08-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氧杂或硫杂吴茱萸碱类抗肿瘤衍生物及其制备方法 |
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| CN105732625A (zh) * | 2014-12-11 | 2016-07-06 | 上海壹志医药科技有限公司 | 羟基吴茱萸碱衍生物的药物用途 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemistry of benzo[b]furan. V. Synthesis of substituted thia analogs and oxa analogs of dihydrorutecarpine and evodiamine;Shafiee, A.et al.;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19790630;第16卷(第4期);第653-656页 |
| 吴茱萸碱类衍生物的生物活性研究进展;裘杨溢等;《药学与临床研究》;20170630;第25卷(第3期);第221-226页 |
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