CN105175419A - 一种吴茱萸碱衍生物的制备方法 - Google Patents

一种吴茱萸碱衍生物的制备方法 Download PDF

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胡雪原
李娜
张景勍
李静
袁建勇
张雪
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，以吴茱萸碱为原料，通过硝化、还原步骤，在10位成功引入氨基，制得抗肿瘤活性更好的式I化合物；本发明以硝酸钾替代现有技术中的硝酸对吴茱萸碱硝化，并使用钯碳-氢气还原制得式I化合物，所用物料易得，反应时间短，终产物分离容易，杂质含量低，适合工业化生产。本发明通过物料的配比、温度的控制、反应时间以及溶剂的控制，大大提高了收率，总收率最高可达85％以上。

Description

一种吴茱萸碱衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及吴茱萸碱衍生物，具体涉及一种吴茱萸碱衍生物的制备方法。
背景技术
芸香科植物吴茱萸，石虎或疏毛吴茱萸的干燥成熟果实提取的有效成分吴茱萸碱(EVO)，可以阻滞多种肿瘤细胞(如人甲状腺癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等)的细胞周期，诱导细胞凋亡以及抑制血管生成，从而发挥抗肿瘤活性。
研究发现，吴茱萸碱衍生物式I化合物(10-氨基-14-甲基-8，13，13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’：3，4]吡啶并[2，1-b]喹唑啉-5-酮)，具有比吴茱萸碱更好的抗癌效果，其结构如下：
CN102659782A公开了一种制备式I化合物(EVO-A)的方法，其采用浓硝酸为硝化试剂，先将吴茱萸碱的10位硝化，再通过兰尼镍还原成式I化合物，制备过程副产物多，反应时间长，后处理十分麻烦，而且收率较低(总收率低于25％)。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种吴茱萸碱衍生物式I化合物的制备方法，该方法工艺简单，成本低，适合工业化。
本发明的目的是这样实现的：
一种吴茱萸碱衍生物式I化合物的制备方法，其特征在于：
所述式I化合物的结构为：
其采用如下路线制备：
1)硝化：以吴茱萸碱(式II化合物)为原料，硝酸钾为硝化试剂，浓硫酸为催化剂，制备得到式III化合物，
2)还原：用钯碳-氢气还原的方式将式III化合物还原成式I化合物，
本发明采用硝酸钾作为硝化试剂，并采用钯碳-氢气还原式III化合物，反应时间大大缩短，明显促进工业化进程。
发明人在研发过程中发现，上述步骤1)硝化步骤中，原料的用量，反应温度以及反应时间的配比十分重要，很容易出现收率偏低，目标化合物难以有效分离的情形。
步骤1)中，优选式II化合物、浓硫酸、硝酸钾的物质的量之比为1∶50～62∶1；反应温度为-10℃～-5℃；反应时间为0.5～3h。
同时，发明人在研发过程中也发现，上述步骤2)还原步骤中，反应时间对反应收率有很大影响，反应时间稍长，收率明显降低。
步骤2)中，反应时间优选3～9h。
具体的说，
一种吴茱萸碱衍生物式I化合物的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
1)硝化：将吴茱萸碱溶于浓硫酸中，再转移至低温反应器中，于-10～-5℃反应0.5～3h，将反应液倒入乙醇溶液中，析出沉淀，过滤得到黄色固体式III化合物；
2)还原：将式III化合物溶于甲醇中，钯碳做催化剂，于高压反应釜中反应，氢气还原，温度45～50℃，压力1.8～1.9MPa，反应4～9h，过滤除去钯碳后减压浓缩滤液，得到砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，即得式I化合物。
更具体的说，
上述吴茱萸碱衍生物式I化合物的制备方法，采用以下步骤：
1)硝化：将浓硫酸在冰浴条件下加入圆底烧瓶中，再加入吴茱萸碱使其充分溶解，再将其转移至低温反应器中，-10℃条件下搅拌，反应0.5h左右，将反应液倒入乙醇溶液中，析出沉淀，过滤得到黄色固体，真空干燥得到式III化合物粗品，用水和DMF的混合溶剂重结晶纯化；
2)还原：将纯化后的式III化合物溶于甲醇中，钯碳做催化剂，于高压反应釜中反应，氢气还原，温度45～50℃，压力1.8～1.9MPa，反应4～9h，过滤除去钯碳后减压浓缩滤液，得到砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，即得式I化合物。
上述步骤1)水和DMF的混合溶剂重结晶中，水与DMF的体积比为1∶2～1∶8。
本发明具有以下有益效果：
本发明以吴茱萸碱为原料，通过硝化、还原步骤，在10位成功引入氨基，制得抗肿瘤活性更好的式I化合物；本发明以硝酸钾替代现有技术中的硝酸对吴茱萸碱硝化，并使用钯碳-氢气还原制得式I化合物，所用物料易得，反应时间短，终产物分离容易，杂质含量低，适合工业化生产。本发明通过物料的配比、温度的控制、反应时间以及溶剂的控制，大大提高了收率，总收率最高可达85％以上。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明中：EVO-N为吴茱萸碱硝基衍生物，化学名为10-硝基-14-甲基-8，13，13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’：3，4]吡啶并[2，1-b]喹唑啉-5-酮；EVO-A为吴茱萸碱氨基衍生物，化学名为10-氨基-14-甲基-8，13，13b，14-四氢-7H-吲哚并[2’3’：3，4]吡啶并[2，1-b]喹唑啉-5-酮。
实施例1
实施例1：吴茱萸碱衍生物的制备
步骤1：
反应式如下：
将10mL浓硫酸加入50mL圆底烧瓶中，称取吴茱萸碱(式II)1.0g在0℃条件下加入浓硫酸中，磁力搅拌，约10min内加完，使吴茱萸碱充分溶解后，加入硝酸钾0.33g，再将该反应装置转移至-10℃低温反应器中，磁力搅拌0.5h后停止，将该反应液倒入冰水混合物中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(每次10mL)，得到粗品，干燥后经DMF和水混合溶剂重结晶(4∶1)，过滤后得到黄色固体，经减压干燥得到纯品，收率为86.4％。
EVO-N的MS图谱结果为：MS(m/z)：[M+1]为349.27，分子式为C19H17N4O3，与目标分子量一致。EVO-N的1HNMR图谱解析结果如下：1HNMR(600MHz，DMSO)，δ：2.91(s，3H)，2.93-2.99(m，2H)，3.24(ddd，J＝12.8，11.0，5.3Hz，1H)，4.60-4.69(m，1H)，6.20(s，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，11.8(s，1H)。
步骤2：
反应式如下：
取合成的EVO-N(式III)3g，甲醇600mL，钯碳0.15g分别加入高压反应釜中，升高温度至45～50℃，控制压力为1.8～1.9MPa，转速170rpm，氢气还原，反应6.5h后停止，降温至室温后抽出反应液，过滤除去钯碳，再减压浓缩滤液，得到粗品为砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，得到纯品，收率为93.4％。EVO-A的MS图谱结果为：MS(m/z)：[M+1]为319.27，分子式为C19H19N4O，与目标分子量一致。
EVO-A的1HNMR图谱解析结果如下：1HNMR(600MHz，CD3OD)δ：2.64(s，3H)，2.91-2.82(m，2H)，3.26-3.21(m，1H)，4.77-4.70(m，1H)，5.92(s，1H)，6.74(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)。
本发明中，发明人发现，物料用量，反应时间与反应温度均会很大程度影响终产物收率，而且配合不好还会出现后处理困难，难以有效拿到目标化合物，以以下影响因素实验说明。
物料影响：
表1硝化试剂与原料摩尔比粗品对收率的影响
由表1可以看出，当n(EVO)∶n(H2SO4)∶n(KNO3)＝1∶56∶1时收率最高；在保持EVO与KNO3摩尔数不变情况下，当浓硫酸的摩尔数减少到30时，收率降低了50％左右；当浓硫酸的摩尔数增大至62时，其收率与56时相差不大；当浓硫酸的摩尔数继续增大时其收率呈下降趋势。因此，当EVO、H2SO4和KNO3摩尔比为1∶56∶1时，粗产品收率最高。
反应时间影响：
表2反应时间对粗产品收率的影响
反应时间 收率(％)
0.5h 95.3
1h 85.6
3h 71.2
6h 45.8
12h 21.3
由表2可以看出，随着反应时间的延长，收率呈下降趋势。
反应温度影响：
表3反应温度对粗产品收率的影响
反应温度 反应时间 收率(％)
-10℃ 0.5 95.3
-10℃ 1 85.6
-10℃ 3 71.2
0℃ 6 20.5
0℃ 12 18.7
由表3可以看出，在同一温度下，随着反应时间的延长，收率逐渐降低；而在不同温度下，温度越低，达到高收率所需要的时间越短。
在上述实施例的基础上，参照实施例1，发明人做了实施例2-5，其中实施例4和实施例5为对比实施例。
实施例2：
步骤1：将10mL浓硫酸缓慢加入50mL圆底烧瓶中，称取吴茱萸碱(式II)1.0g在0℃条件下加入浓硫酸中，磁力搅拌，约10min内加完，使吴茱萸碱充分溶解后，加入硝酸钾0.33g，再将该反应装置转移至-10℃低温反应器中，磁力搅拌1.0h后停止，将该反应液倒入冰水混合物中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(每次10mL)，得到粗品，干燥后经DMF和水混合溶剂重结晶(3∶1)，过滤后得到黄色固体，经减压干燥得到纯品，收率为85.6％。
步骤2：
取合成的EVO-N(式III)3g，甲醇600mL，钯碳0.15g分别加入高压反应釜中，缓慢升高温度至45～50℃，控制压力为1.8～1.9MPa，转速170rpm，氢气还原，反应8.0h后停止，降温至室温后抽出反应液，过滤除去钯碳，再减压浓缩滤液，得到粗品为砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，得到纯品，收率为82.1％。
实施例3：
步骤1：
将10mL浓硫酸缓慢加入50mL圆底烧瓶中，称取吴茱萸碱(式II)1.0g在0℃条件下加入浓硫酸中，磁力搅拌，约10min内加完，使吴茱萸碱充分溶解后，加入硝酸钾0.33g，再将该反应装置转移至-5℃低温反应器中，磁力搅拌3.0h后停止，将该反应液倒入冰水混合物中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(每次10mL)，得到粗品，干燥后经DMF和水混合溶剂重结晶(5∶1)，过滤后得到黄色固体，经减压干燥得到纯品，收率为71.2％。
步骤2：
取合成的EVO-N(式III)3g，甲醇600mL，钯碳0.15g分别加入高压反应釜中，缓慢升高温度至45～50℃，控制压力为1.8～1.9MPa，转速170rpm，氢气还原，反应4.0h后停止，降温至室温后抽出反应液，过滤除去钯碳，再减压浓缩滤液，得到粗品为砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，得到纯品，收率为80.7％。
实施例4：
步骤1：
将10mL浓硫酸缓慢加入50mL圆底烧瓶中，称取吴茱萸碱(式II)1.0g在0℃条件下加入浓硫酸中，磁力搅拌，约10min内加完，使吴茱萸碱充分溶解后，加入硝酸钾0.33g，继续在0℃条件下磁力搅拌3.0h后停止，将该反应液倒入冰水混合物中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(每次10mL)，得到粗品，干燥后经DMF和水混合溶剂重结晶(4∶1)，过滤后得到黄色固体，经减压干燥得到纯品，收率为45.7％。
步骤2：
取合成的EVO-N(式III)3g，甲醇600mL，钯碳0.15g分别加入高压反应釜中，缓慢升高温度至45～50℃，控制压力为1.8～1.9MPa，转速170rpm，氢气还原，反应9.0h后停止，降温至室温后抽出反应液，过滤除去钯碳，再减压浓缩滤液，得到粗品为砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，得到纯品，收率为70.9％。
实施例5：
步骤1：
将10mL浓硫酸缓慢加入50mL圆底烧瓶中，称取吴茱萸碱(式II)1.0g在0℃条件下加入浓硫酸中，磁力搅拌，约10min内加完，使吴茱萸碱充分溶解后，加入硝酸钾0.33g，继续在0℃条件下磁力搅拌6.0h后停止，将该反应液倒入冰水混合物中，有黄色固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次(每次10mL)，得到粗品，干燥后经DMF溶解，加水若干，有固体析出，过滤后得到黄色固体，经减压干燥得到纯品，收率为20.5％。
步骤2：
取合成的EVO-N(式III)3g，甲醇600mL，钯碳0.15g分别加入高压反应釜中，缓慢升高温度至45～50℃，控制压力为1.8～1.9MPa，转速170rpm，氢气还原，反应3.0h后停止，降温至室温后抽出反应液，过滤除去钯碳，再减压浓缩滤液，得到粗品为砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，得到纯品，收率为65.4％。

Claims (5)

1.一种吴茱萸碱衍生物式I化合物的制备方法，其特征在于：
所述式I化合物的结构为：
其采用如下路线制备：
1)硝化：以式II化合物为原料，硝酸钾为硝化试剂，浓硫酸为催化剂，制备得到式III化合物，
2)还原：用钯碳-氢气还原的方式将式III化合物还原成式I化合物，
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，式II化合物、浓硫酸、硝酸钾的物质的量之比为1∶50～62∶1；反应温度为-10℃～-5℃；反应时间为0.5～3h。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，反应时间为3～9h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，采用以下步骤：
1)硝化：将吴茱萸碱溶于浓硫酸中，再转移至低温反应器中，于-10～-5℃反应0.5～3h，将反应液倒入乙醇溶液中，析出沉淀，过滤得到黄色固体式III化合物；
2)还原：将式III化合物溶于甲醇中，钯碳做催化剂，于高压反应釜中反应，氢气还原，温度45～50℃，压力1.8～1.9MPa，反应4～9h，过滤除去钯碳后减压浓缩滤液，得到砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，即得式I化合物。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，采用以下步骤：
1)硝化：将浓硫酸在冰浴条件下加入圆底烧瓶中，再加入吴茱萸碱使其充分溶解，再将其转移至低温反应器中，-10℃条件下搅拌，反应0.5h左右，将反应液倒入乙醇溶液中，析出沉淀，过滤得到黄色固体，真空干燥得到式III化合物粗品，用水和DMF的混合溶剂重结晶纯化；
2)还原：将纯化后的式III化合物溶于甲醇中，钯碳做催化剂，于高压反应釜中反应，氢气还原，温度45～50℃，压力1.8～1.9MPa，反应4～9h，过滤除去钯碳后减压浓缩滤液，得到砖红色固体粉末，用甲醇重结晶，即得式I化合物。
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