CN112898298A - 一种妥卡替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种妥卡替尼中间体的制备方法，首先4‑氯吡啶并‑2‑胺与N，N‑二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I；然后产物I与三氟乙酸酐反应制得产物II；最后产物II与4‑氨基‑2‑甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯胺。本发明的妥卡替尼中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，涉及一种妥卡替尼中间体的制备方法，特别涉及一种抗肿瘤药物妥卡替尼中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的制备新方法。
背景技术
妥卡替尼(tucatinib)(其结构式如式I左侧tucatinib所示)，也称为irbinitinib，ARRY-380或ONT-380，商品名为Tukysa，是HER2(人表皮生长因子受体酪氨酸激酶ErbB-2)的口服抑制剂。由Seattle Genetics开发，并于2020年4月17日获得美国FDA批准，用于治疗HER2+乳腺癌。
在妥卡替尼的化学合成中，4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(A，其结构式如式I右侧A所示)为其关键中间体。
目前关于A的制备主要包括三种方法(如式II中所示)：
方法一(WO 2007059257)，以苄醇和2-硝基-4-氯吡啶(B)在THF中，在强碱NaH的作用下，通过亲核取代得到化合物4-(苄氧基)-2-硝基吡啶(C),收率～60％；而后在Pd催化下，以LiHMDS作碱用NH3取代Cl得到化合物D；化合物D与二碳酸二叔丁酯反应得到化合物(4-(苄氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(E)；化合物E在甲醇作为溶剂的条件下，通过Pd/C催化氢解反应生成化合物(4-羟基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(F)；进而在碳酸钾/DMF的体系下同化合物3-甲基-4氟硝基苯(G)反应生成化合物(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(H)，收率只有30％；化合物H经TFA脱保护生成化合物4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-胺(I)；化合物I依次与DMF-DMA、盐酸羟胺反应生成化合物N-羟基-N'-(4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基)甲酰胺(J)；经TFAA完成分子内关环得到化合物7-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(K)；在最后经催化氢化还原得到目标化合物A。该路线步骤长，且用到了多个类型的保护基，部分步骤需要柱层析纯化，不适合放大制备。
方法二(CN 111825604；CN 109942576；Synthesis,51,2660-2664,2019)，在方法一的基础上做了改进，明显缩短了步骤。选取2-氨基-4-氯吡啶(L)和2-甲基-4-硝基苯酚(M)与作为原料，经过亲核取代反应制备得到化合物I，但是该步反应要在N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)/N-甲基吡咯烷酮(NMP)条件，140℃反应3～5天，才能完成，收率只有40～60％，生产风险和成本均较高。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉且收率更高的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有制备方法难以放大制备及生产效率过低的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、成本低廉、收率更高的制备妥卡替尼中间体(具体为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺)方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述妥卡替尼中间体为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺，其结构式如下：
本发明的妥卡替尼中间体的制备路线如下式所示：
首先，4-氯吡啶并-2-胺(上式中化合物L)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I(上式中化合物N)；(该步的收率最高可达89％，纯度最高可达99％)
然后产物I与三氟乙酸酐(TFAA)反应制得产物II(上式中化合物O)；(该步的收率最高可达70％，纯度最高可达99％)
最后产物II与4-氨基-2-甲基苯酚(上式中化合物P)在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(上式中化合物A)(该步的收率最高可达73％，纯度最高可达99.5％)。当然以上每步完成反应后可对产物进行后处理(如重结晶纯化等手段)进行提纯。
本发明的妥卡替尼中间体的制备方法，原料易得，反应条件温和，后处理简单方便，收率高，相比于现有技术在大大提高了收率的同时，极大地缩短了反应时长，提高了生产效率，同时适合放大制备，极具应用前景。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述产物I为N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺；所述产物II为7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
如上所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述4-氯吡啶并-2-胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)反应及加入盐酸羟胺进行反应的反应温度相同或不同，为50℃～70℃。
如上所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述产物II与4-氨基-2-甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应具体是指将产物II、4-氨基-2-甲基苯酚及碳酸钾溶于DMF中后加热反应。
如上所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述产物II与4-氨基-2-甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应的反应温度为130～140℃。本发明的保护范围并不仅限于以上限定，此处仅给出一种可行的技术方案而已，本领域技术人员可根据实际需求调整各阶段的反应温度。
有益效果：
(1)本发明的妥卡替尼中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；
(2)本发明的妥卡替尼中间体的制备方法，整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做进一步阐述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备：
将2-胺基-4-氯吡啶(L)(50.0g，0.39mol)加入到乙醇(150mL)中，在反应液中加入DMF-DMA(51.0g，0.43mol)，将反应悬浮液搅拌并加热至60～70℃反应2h，得到浅黄色溶液，将所得溶液冷却至约40℃，然后将盐酸羟胺(33.0g，0.47mol)添加至反应物中，将反应溶液搅拌并加热至50～55℃反应2h，将反应溶液冷却至室温，并用450mL冰水稀释，搅拌1h，生成固体，抽滤，用乙醇(15mL×1)洗涤，在55℃下干燥8h，得到白色固体N(59.5g，89.2％)；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备：
将N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(N)(51.3g，0.3mol)加入到THF(即四氢呋喃，380mL)中，搅拌并加热至60～65℃，在20分钟内将TFAA(即三氟乙酸酐，75.6g，0.36mol)滴加到反应物中，控制在65～70℃；将反应物在65～70℃下再搅拌1h，得到浅黄色悬浮液。减压除去溶剂，得到黄色糊状物，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(600mL)至pH＝7，并在5～10℃下搅拌1h；生成固体，抽滤，用水(20mL×2)洗涤，得到78g湿品；将其与甲醇(90mL)混合，搅拌并加热至回流30min，得到澄清溶液，在5～10℃下搅拌1h；生成固体，抽滤，用甲醇(10mL×2)洗涤，在55℃下干燥6h，得到灰白色固体O(32.7g，71％)；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备：
将7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(O)(30.6g，0.2mol)，4-氨基-2-甲基苯酚(P)(24.6g，0.2mol)和碳酸钾(41.4g，0.3mol)加入到DMF(180mL)中，搅拌并加热至130～140℃反应16h，得到深棕色悬浮液；将反应物冷却至室温，抽滤除去无机盐；将滤液浓缩至约剩余100mL，向剩余物中加300mL水，在5～10℃下搅拌1h，抽滤，用水(20mL×2)洗涤，在55℃下干燥3h，得到粗产物A(47g)，为深棕色固体；将其和活性炭(5g)加入到甲醇(300mL)中，并加热至回流1h；将反应液热滤过硅藻土垫，滤液减压浓缩至约100mL，室温搅拌1h，5～10℃搅拌1h；生成固体，抽滤，用甲醇(10mL×2)洗涤，45℃下干燥12h，得到灰白色固体产物A(35.0g，73％)(产物A的mp为155.5～160.0℃)。
步骤(1)制得的化合物N的1H NMR、13C NMR和HRMS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.59(d,J＝9.6Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(dd,J＝5.2Hz,2.0Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.3,149.6,144.2,135.6,116.7,110.2；
HRMS(ESI)calcd for:C6H6ClN3NaO[M+Na]+194.00971,Found:194.00971.
步骤(2)制得的化合物O的1H NMR、13C NMR的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.3,150.7,135.8,130.6,115.9,115.8；
高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：230nm；流速：0.8mL/min；温度：30℃；注射量：1μL；溶剂：甲醇；浓度：0.2mg/mL；运行时间：17min；流动相A：水；流动相B：甲醇/三乙胺＝100：0.1；洗脱梯度：流动相A/流动相B＝10/90；tR＝5.110min，纯度：99.04％。
步骤(3)制得的化合物A的1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)的核磁共振波谱如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.4Hz,1H),8.34(s,1H),6.95(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.54(s,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(s,2H),1.99(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ16.1,96.9,107.6,113.2,116.7,122.3,130.5,130.6,142.1,147.3,151.7,154.9,161.1；
MS(ESI):m/z＝241.0[M+H]+；
高效液相(HPLC)检测结果：
HPLC：柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：210nm；流速：0.8mL/min；温度：30℃；注射量：1μL；溶剂：甲醇；浓度：0.2mg/mL；运行时间：50min；流动相A：水；流动相B：甲醇/三乙胺＝100:0.1；洗脱梯度：流动相A/流动相B＝10/90；tR＝6.569min，纯度：99.93％。
实施例2
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备：
将2-胺基-4-氯吡啶(L)(50.0g，0.39mol)加入到乙醇(150mL)中，在反应液中加入DMF-DMA(51.0g，0.43mol)，将反应悬浮液搅拌并加热至60～70℃反应2h，得到浅黄色溶液；将所得溶液冷却至约40℃，然后将盐酸羟胺(33.0g，0.47mol)添加至反应物中，将反应溶液搅拌并加热至50～55℃反应2h；将反应溶液冷却至室温，再用冰水浴冷却1h，生成固体，抽滤，用乙醇(15mL×1)洗涤，55℃下干燥8h，得到白色固体N(39g，58％)；抽滤的母液浓缩至100mL，向其中加水300mL，生成固体，冰浴搅拌2h，抽滤，用乙醇(15mL×1)洗涤，55℃下干燥8h，得到白色固体N(21g，32％)，两批合并收率90％；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备：
将N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(N)(51.3g，0.3mol)加入到THF(380mL)中，氮气保护，搅拌并冷却至5～10℃；在1h内将TFAA(75.6g，0.36mol)滴加到反应物中，控制在5～20℃；而后在15～25℃下再搅拌3h，得到浅黄色悬浮液；减压除去溶剂，得到黄色糊状物，向其中加入乙酸乙酯300mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗有机相(300mL×2次)至pH＝7；有机相减压浓干得到淡黄色泡沫51g；将其与甲醇(100mL)混合，搅拌并加热至回流30min，得到澄清溶液，在5～10℃下搅拌1h；生成固体，抽滤，用甲醇(10mL×2)洗涤，在55℃下干燥6h，得到灰白色固体O(24.9g，54％)；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备：
将7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(O)(30.6g，0.2mol)，4-氨基-2-甲基苯酚(P)(24.6g，0.2mol)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(78g，0.6mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(NMP)(140mL)中，搅拌并加热至130～140℃反应48h，得到深棕色悬浮液；将反应液冷至～60℃后，减压浓缩除掉部分低沸溶剂，剩余物加水450mL，室温搅拌1h，而后在5～10℃下搅拌1h，抽滤，用水(20mL×2)洗涤，在55℃下干燥3h，得到粗产物A(29g)，为深棕色固体；将其和活性炭(5g)加入到甲醇(120mL)中，并加热至回流1h；将反应液热滤过硅藻土垫，滤液减压浓缩至约80mL，室温搅拌1h，5～10℃搅拌1h；生成固体，抽滤，用甲醇(10mL×2)洗涤，45℃下干燥12h，得到灰色固体产物A(14g，29％)。
步骤(1)制得的化合物N的1H NMR、13C NMR和HRMS(ESI)结果、步骤(2)制得的化合物O的1H NMR、13C NM R结果和HPLC检测结果以及步骤(3)制得的化合物A的1H NMR、13C NMR、HRMS(ESI)结果和HPLC检测结果均与实施例1相同。
实施例3
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备与实施例1记载相同；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备与实施例2记载相同；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备与实施例1记载相同。
实施例4
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备与实施例2记载相同；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备与实施例2记载相同；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备与实施例1记载相同。
实施例5
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备与实施例1记载相同；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备与实施例2记载相同；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备与实施例2记载相同。
实施例6
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备与实施例1记载相同；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备与实施例1记载相同；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备与实施例2记载相同。
实施例7
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备与实施例2记载相同；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备与实施例1记载相同；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备与实施例1记载相同。
实施例8
一种妥卡替尼中间体的制备方法，其步骤如下：
(1)N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺(即产物I—化合物N，下文以N代指)的制备与实施例2记载相同；
(2)7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(即产物II—化合物O，下文以O代指)的制备与实施例1记载相同；
(3)4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(即化合物A，下文以A代指)的制备与实施例2记载相同。
经验证，本发明的妥卡替尼中间体的制备方法，原料易得，能够显著降低生产成本；整体工艺较为简洁，整体耗时较短，生产效率高，同时其收率较高，反应条件温和，后处理简单便捷，适合放大制备，极具应用前景。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应该理解，这些仅是举例说明，在不违背本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。
Claims (5)
1.一种妥卡替尼中间体的制备方法，所述妥卡替尼中间体为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺，其特征在于，首先，4-氯吡啶并-2-胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应后，再加入盐酸羟胺进行反应制得产物I；然后产物I与三氟乙酸酐反应制得产物II；最后产物II与4-氨基-2-甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应制得妥卡替尼中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。
2.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物I为N'-(4-氯吡啶-2-基)-N-羟基甲酰胺；所述产物II为7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
3.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述4-氯吡啶并-2-胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应及加入盐酸羟胺进行反应的反应温度相同或不同，为50℃～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物II与4-氨基-2-甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应具体是指将产物II、4-氨基-2-甲基苯酚及碳酸钾溶于DMF中后加热反应。
5.根据权利要求4所述的一种妥卡替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述产物II与4-氨基-2-甲基苯酚在DMF/碳酸钾体系加热反应的反应温度为130～140℃。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210604 |
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