CN113264919B - 一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑胺的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱的作用下4‑硝基‑1H‑吡唑与2‑甲氧基‑4‑氟吡啶或者2‑甲氧基‑4‑氯吡啶在加热条件下发生SNAr取代反应，得到2‑甲氧基‑4‑(4‑硝基‑1H‑吡唑基)吡啶，即化合物2；(2)化合物2通过催化氢化将硝基还原成氨基得到目标化合物1‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑胺，即化合物1。本发明方法只需要两步反应，所用原料都是商品化的产品容易采购，反应条件温和，后处理简单适合大规模生产。

Description

一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法
技术领域
本发明涉及小分子化合物合成技术领域，尤其是涉及一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法。
背景技术
杂环化合物是数目最庞大的一类有机物。杂环化合物广泛存在于自然界。与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物，例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。因此大部分杂环化合物都具有一定的生物活性，可以作为农药或者医药的活性基团。
1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺含有一个吡啶环和一个吡唑环，可以选择性的在两个环上进行不同的修饰，同时该化合物还含有一个游离氨基可与其他的基团反应，从而得到不同的医药中间体或者活性化合物，是一个应用前景非常广的杂环中间体。目前还未见该化合物制备的相关文献报道。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法。本发明方法只需要两步反应，所用原料都是商品化的产品容易采购，反应条件温和，后处理简单适合大规模生产。
本发明的技术方案如下：
一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
Figure BDA0003084700100000011
具体制备方法包括如下步骤：
(1)在碱的作用下4-硝基-1H-吡唑与2-甲氧基-4-氟吡啶或者2-甲氧基-4-氯吡啶在加热条件下发生SNAr取代反应，得到2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶，即化合物2；
(2)化合物2通过催化氢化将硝基还原成氨基得到目标化合物1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺，即化合物1。
步骤(1)中，反应过程为：将4-硝基吡唑溶于溶剂中，冰浴冷却，氮气氛围下加入碱，0℃～室温下，反应0.5～1h，再加入2-甲氧基-4氟吡啶或者2-甲氧基-4-氯吡啶，然后将反应混合物加热到70～120℃反应6～12h，最后将反应混合物冷却到室温，倒入大量水中淬灭反应，经过常规后处理得到化合物2。
所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钙中的一种或多种。
所述碱的用量为1.1～1.3当量。
所述2-甲氧基-4-氟吡啶或者2-甲氧基-4-氯吡啶的用量为1.1～1.3当量。
步骤(1)中，催化氢化的反应过程为：将化合物2溶于溶剂中，加入质量分数为5～10％的催化剂，在氢气氛围下室温搅拌反应1～3h，过滤，滤液浓缩除去溶剂即得到化合物1。
所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；优选甲醇或者乙醇。
所述的催化剂为钯炭或者雷尼镍。
本发明有益的技术效果在于：
本发明方法只需要一步SNAr反应和一步氢化还原就可以得到1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺。所需要的两个主要反应原料都是商品化的产品，原料价格便宜，容易采购，第一步反应不需要添加特定的催化剂，两个反应物参与反应后得到产品，反应效率高，杂质少，收率高，容易纯化，所用的溶剂和碱都是常规使用的试剂没有特殊要求，反应条件温和。第二步是一个常见的催化氢化反应，反应条件温和，简单易处理，溶剂和催化剂都可以回收套用。整体反应简单易操作成本低可应用于工业大规模生产。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶的合成
氮气保护下将4-硝基-1H-吡唑(2.0g，17.7mmol)溶于20mL干燥的THF中，冷却到0℃，分批添加NaH(60％，780.0mg，19.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时；然后向反应混合物中添加2-甲氧基-4-氟吡啶(2.5g，19.4mmol)，再将反应溶液加热至70℃并搅拌8h，反应结束后将反应溶液倒入200mL水中，有白色固体析出，过滤并用少量水洗涤残余物然后真空干燥得到白色固体，2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶(2.7g，69％)。
LCMS(ESI):m/z 221.3(M+H)+，RT＝1.34min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85(s,1H),8.63(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.63(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),3.93(s,3H).
(2)1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的合成
将2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.7g，12.3mmol)加入到100mL EtOH和140mg 10％的Pd/C的悬浊液中，反应混合物在H2气氛下室温搅拌3小时，反应结束后通过硅藻土过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得到黄色固体1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(1.9g，81％)。
HPLC:97％，RT＝2.7min；
LCMS(ESI):m/z 191.3(M+H)+，RT＝1.3min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.34(d,J＝0.7Hz,1H),7.30(dd,J＝5.8,1.9Hz,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),4.33(s,2H),3.84(s,3H).
实施例2
一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶的合成
氮气保护下将4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.8mmol)溶于20mL干燥的甲苯中，冷却到0℃，分批添加CaH2(450.0mg，10.7mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时；然后向反应混合物中添加2-甲氧基-4-氟吡啶(1.2g，9.6mmol)，再将反应混合物加热至110℃并搅拌反应6h，反应结束后将反应溶液倒入100mL水中，用100mL EA分三次萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后旋干后柱层析得到浅黄色固体2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶(1.4g，71％)。
(2)1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的合成
将2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.4g，6.4mmol)加入到50mL MeOH和100mg Raney镍的混合物中，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌2小时，反应结束后通过过滤除去Raney镍，滤液减压浓缩得到黄色固体1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(1.1g，91％)。
实施例3
一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶的合成
氮气保护下将4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.8mmol)溶于10mL干燥的乙腈中，冷却至0℃，加入K2CO3(1.5g，10.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时；然后向反应混合物中添加2-甲氧基-4-氟吡啶(1.4g，9.8mmol)，再将反应混合物加热至80℃并搅拌12h，反应结束后旋蒸除去溶剂，剩余固体加入50mL水打浆，有白色固体不溶解，过滤并用少量水洗涤固体，然后真空干燥得到白色固体2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶(1.6g，82％)。
(2)1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的合成
将2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.6g，7.3mmol)加入到50mL MeOH和150mg Raney镍的混合物中，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌1小时，反应结束后通过过滤除去Raney，滤液旋干得到类白色固体1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(1.2g，87％)。
实施例4
一种1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶的合成
氮气保护下将4-硝基-1H-吡唑(1.0g，8.8mmol)溶于20mL干燥的DMF中，冷却至0℃，加入Cs2CO3(3.4g，10.4mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时；然后向反应混合物中添加2-甲氧基-4-氯吡啶(1.4g，9.8mmol)，再将反应混合物加热至120℃并搅拌12h，反应结束后将反应溶液倒入200mL水中，有白色固体析出，过滤并用少量水洗涤滤饼然后真空干燥得到白色固体2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑基)吡啶(1.3g，66％)。
(2)1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺的合成
将2-甲氧基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.3g，5.9mmol)加入到50mL EA和130mg 10％Pd/C的混合物中，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌1小时，反应结束后通过硅藻土过滤除去钯炭，滤液减压浓缩得到类白色固体1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(1.0g，89％)。

Claims (1)

1.一种1-（2-甲氧基吡啶-4-基）-1H-吡唑-4-胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）2-甲氧基-4-（4-硝基-1H-吡唑基）吡啶的合成
氮气保护下将8.8 mmol 4-硝基-1H-吡唑溶于10 mL干燥的乙腈中，冷却至0℃，加入10.9 mmol K2CO3，将反应混合物在室温下搅拌0.5小时；然后向反应混合物中添加9.8 mmol2-甲氧基-4-氟吡啶，再将反应混合物加热至80 ℃并搅拌12 h，反应结束后旋蒸除去溶剂，剩余固体加入50 mL水打浆，有白色固体不溶解，过滤并用少量水洗涤固体，然后真空干燥得到1.6 g白色固体2-甲氧基-4-（4-硝基-1H-吡唑基）吡啶，收率82%；
（2）1-（2-甲氧基吡啶-4-基）-1H-吡唑-4-胺的合成
将7.3 mmol 2-甲氧基-4-（4-硝基-1H-吡唑-1-基）吡啶加入到50 mL MeOH和150 mgRaney 镍的混合物中，反应混合物在氢气氛围下室温搅拌1小时，反应结束后通过过滤除去Raney，滤液旋干得到1.2 g类白色固体1-（2-甲氧基吡啶-4-基）-1H-吡唑-4-胺，收率87%。
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