CN117886760A - 3-（5-氟嘧啶-2-基）-2-甲氧基苯胺的合成方法 - Google Patents

3-（5-氟嘧啶-2-基）-2-甲氧基苯胺的合成方法 Download PDF

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CN117886760A CN202311742731.9A CN202311742731A CN117886760A CN 117886760 A CN117886760 A CN 117886760A CN 202311742731 A CN202311742731 A CN 202311742731A CN 117886760 A CN117886760 A CN 117886760A
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旷玉龙
张彬
秦天洪
王学超
郭鹏
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Abstract

本发明提供了3‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑2‑甲氧基苯胺的合成方法，属于化学合成技术领域。本发明首先提供了式I和式II所示的合成3‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑2‑甲氧基苯胺的中间体。利用中间体可以成功制备得到3‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑2‑甲氧基苯胺。本发明合成方法操作简单，产物收率和纯度高。同时，在关键的C‑C键偶联中，采用低成本金属Ni催化的还原偶联策略替代了传统的两步Pd催化偶联反应，使反应的物料成本大大降低，同时在引入硝基的步骤中避免了区域选择性问题，避免进一步纯化。本发明合成方法简单高效，成本低，具有良好的工业化前景。

Description

3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的合成方法。
背景技术
激酶家族(JAK)是一类非受体络氨酸激酶，已发现JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。信号转导和转录激活蛋白(STAT)是JAK的直接底物。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号(J.Med.Chem.2021,64,677-694,Discovery of BMS-986202:AClinical Tyk2 Inhibitor that Binds to Tyk2 JH2)。BMS-986202是一种有效的、选择性的、具有口服活性的Tyk2抑制剂，可与Tyk2 JH2结合，IC50为0.19nM，Ki为0.02nM。BMS-986202对包括JAK家族成员在内的其他激酶具有高度选择性。BMS-986202还是CYP2C19的弱抑制剂，IC50为14μM。BMS-986202可用于IL-23驱动的棘皮症，抗CD40诱导的结肠炎和自发性狼疮的研究。
3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺是合成BMS-986202重要的中间体。
利用3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺，可采用如下路径合成目标产物BMS-986202(J.Med.Chem.2021,64,677-694,Discovery of BMS-986202:A Clinical Tyk2Inhibitor that Binds to Tyk2 JH2)：
对于3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺，其已经报道的合成路线如下：
路线一(公开号WO2021222153A1的专利申请中记载)：
该合成路线除了需要Pd/C+H2合成2-氯-5-氟嘧啶外；仍需要直接购买或合成5-溴-6-甲氧基苯胺并利用两步Pd催化(Step3和Step4)，两步总收率为53％，收率较低，且Pd催化剂本身较贵，造成了合成的路线物料成本相对较高。
路线二(公开号WO2022117016A1的专利申请中记载)：
该合成路线将硝基还原为氨基放在了最后一步，但构建该化合物依然需要两步Pd催化去完成C-C键偶联，三步总收率为31％，同样因为用Pd催化剂，而让路线成本偏高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的合成方法。
本发明提供了合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体，所述中间体的结构如下式I所示：
本发明还提供了一种制备前述的中间体的方法，它包括如下步骤：
(1)溶剂中，化合物1、化合物2、镍盐催化剂、2,2'-联吡啶、锌粉、氯化镁和碘化钠混合后反应，得反应液；
(2)将反应液过滤后，淋洗，收集滤液浓缩至干，然后过柱纯化，即得式I所述化合物。
进一步地，
步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、镍盐催化剂、2,2'-联吡啶、锌粉、氯化镁和碘化钠的当量比为1：(1～3)：(0.1～0.5)：(0.1～0.5)：(2～4)：(2～4)：(0.1～0.5)；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂和化合物1的体积质量比为(5～100)mL：1g；
和/或，步骤(1)中，所述反应的温度为100～120℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤(1)中，所述镍盐催化剂为六水氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙二醇二甲醚溴化镍或乙二醇二甲醚氯化镍；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N’-二甲基甲酰胺或N,N’-二甲基乙酰胺；
优选地，
步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、镍盐催化剂、2,2'-联吡啶、锌粉、氯化镁和碘化钠的当量比为1：1：0.1：0.15：2：2：0.1；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂和化合物1的体积质量比为10mL：1g；
和/或，步骤(1)中，所述镍盐催化剂为六水氯化镍、碘化镍；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
和/或，步骤(2)中，所述将反应液过滤前冷却反应液；
和/或，步骤(2)中，所述将反应液过滤使用硅藻土过滤；
和/或，步骤(2)中，所述淋洗使用乙酸乙酯淋洗；
和/或，步骤(2)中，所述浓缩至干为60～70℃真空浓缩至干；
和/或，步骤(2)中，所述过柱纯化为采用100-200目硅胶纯化，洗脱液为体积比3:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液；
更优选地，
和/或，步骤(1)中，所述反应在氮气氛围下密封反应。
进一步地，化合物1的制备方法包括如下步骤：
步骤a：溶剂中，化合物1-1和浓硫酸反应后，加入N-溴代丁二酰亚胺反应，将反应液纯化，得化合物1-2；
步骤b：溶剂中，化合物1-2、碳酸钾和硫酸二甲酯反应后，将反应液纯化，得化合物1；
优选地，
步骤a中，所述化合物1-1、浓硫酸和N-溴代丁二酰亚胺的当量比为1：(1～3)：(0.8～1)；
和/或，步骤a中，所述溶剂和化合物1-1的体积质量比为(5～10)mL：1g；
和/或，步骤a中，所述化合物1-1和浓硫酸反应的温度为20～30℃，反应的时间为10～30min；
和/或，步骤a中，所述加入N-溴代丁二酰亚胺反应的温度为25～30℃，反应的时间为5～10h；
和/或，步骤b中，所述化合物1-2、碳酸钾、硫酸二甲酯的当量比为1：(1～3)：(1～3)；
和/或，步骤b中，所述溶剂和化合物1-2的体积质量比为(5～10)mL：1g；
和/或，步骤b中，所述反应的温度为50～70℃，反应的时间为10～20h；
更优选地，
步骤a中，所述化合物1-1、浓硫酸和N-溴代丁二酰亚胺的当量比为1：1.05：0.95；
和/或，步骤a中，所述溶剂和化合物1-1的体积质量比为6mL：1g；
和/或，步骤a中，所述溶剂为乙腈；
和/或，步骤a中，所述加入N-溴代丁二酰亚胺反应的时间为6h；
和/或，步骤a中，所述纯化包括如下步骤：将反应液浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH＞7；加入乙酸乙酯萃取，取有机相，饱和食盐水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，即可；
和/或，步骤b中，所述化合物1-2、碳酸钾、硫酸二甲酯的当量比为1：1.5：1.5；
和/或，步骤b中，所述溶剂和化合物1-2的体积质量比为6mL：1g；
和/或，步骤b中，所述溶剂为丙酮；
和/或，步骤b中，所述纯化包括如下步骤：将反应液冷却后过滤淋洗，将滤液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯搅拌均匀，静置分液收集有机相，饱和食盐水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，即可。
进一步地，化合物2的制备方法包括如下步骤：
步骤A：化合物2-1、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷混合均匀后反应，纯化后得化合物2-2；
步骤B：溶剂中，化合物2-2、碳酸氢钠和5％钯碳混合均匀，在氢气环境下反应，纯化后得化合物2；
优选地，
步骤A中，所述化合物2-1、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷的当量比为1：(0.1～1)：(2～5)；
和/或，步骤A中，所述反应的温度为100～120℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2、碳酸氢钠的当量比为1：(1～3)；
和/或，步骤B中，所述溶剂和化合物2-2的体积质量比为(5～10)mL：1g；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2和5％钯碳的质量比为1：(0.1～0.5)；
和/或，步骤B中，所述反应的压力为1～3MPa，反应的温度为30～40℃，反应的时间为10～20h；
更优选地，
步骤A中，化合物2-1、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷的当量比为1：0.5：2.3；
和/或，步骤A中，所述纯化的方法包括如下步骤：将反应液冷却后加入冰中淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取，取有机相用水洗涤，然后有机相再用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液浓缩至干，即可；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2、碳酸氢钠的当量比为1：1.2；
和/或，步骤B中，所述溶剂和化合物2-2的体积质量比为8mL：1g；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2和5％钯碳的质量比为1：0.1；
和/或，步骤B中，所述溶剂为乙醇；
和/或，步骤B中，所述纯化的方法包括如下步骤：反应后泄压，将反应液垫硅藻土过滤，用乙醇淋洗，收集滤液，浓缩至干，即可。
本发明还提供了合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体，所述中间体的结构如下式II所示：
本发明还提供了一种制备前述的中间体的方法，它包括如下步骤：
前述结构如式I所示的中间体溶解于溶剂中，滴加浓硫酸、发烟硝酸后反应，将反应液纯化，即得；
优选地，
前述结构如式I所示的中间体、浓硫酸、发烟硝酸的当量比为1：(1～3)：(1～3)；
和/或，前述结构如式I所示的中间体与溶剂的质量体积比为1g：(8～10)mL；
和/或，所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为10～20h；
更优选地，
前述结构如式I所示的中间体、浓硫酸、发烟硝酸的当量比为1：1.6：2；
和/或，前述结构如式I所示的中间体与溶剂的质量体积比为1g：8mL；
和/或，所述溶剂为浓硫酸；
和/或，滴加浓硫酸、发烟硝酸时温度小于20℃；
和/或，所述纯化包括如下步骤：将反应液加入冰中淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取，使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，再使用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩至干，即可。
本发明还提供了前述合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体和/或前述合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体在合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺中的用途。
本发明还提供了一种合成合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的方法，它包括如下步骤：
步骤1)：采用前述方法合成式I所示化合物；
步骤2)：采用前述方法合成式II所示化合物；
步骤3)：溶剂中，式II所示化合物和催化剂、酸在氢气环境下反应，纯化后得到3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺。
进一步地，
步骤3)中，所述式II所示化合物和酸的当量比为1：(2～5)；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和催化剂的质量比为1：(1～5)；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：(8～10)mL；
和/或，步骤3)中，所述反应的压力为3～5MPa，反应的温度为80～100℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤3)中，所述溶剂为甲醇；
和/或，步骤3)中，所述催化剂为Raney Ni、Pd/C或Pt/C；
和/或，步骤3)中，所述酸为浓盐酸；
优选地，
步骤3)中，所述式II所示化合物和酸的当量比为1：2；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和催化剂的质量比为1：1；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：8mL；
和/或，步骤3)中，所述催化剂为Raney Ni；
和/或，步骤3)中，所述纯化的方法包括如下步骤：反应后泄压，将反应液垫硅藻土过滤，用甲醇淋洗，收集滤液，浓缩至干，然后过柱纯化，即可；所述过柱纯化为采用100-200目硅胶纯化，洗脱液为体积比2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)在关键C-C键偶联Step-5中，采用廉价金属Ni催化的还原偶联策略，替代了传统的两步Pd催化偶联反应，使反应的物料成本大大降低；
(2)通过底物分子中对位Cl占位Step-6中，避免引入硝基时的区域选择性问题；
(3)Step-7中，利用催化氢化策略，一石二鸟地实现了硝基还原和脱氯，缩短了工艺步骤。
综上，本发明提供了3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的合成方法，本发明合成方法操作简单，产物收率和纯度高。同时，在关键的C-C键偶联中，采用低成本金属Ni催化的还原偶联策略替代了传统的两步Pd催化偶联反应，使反应的物料成本大大降低，同时在引入硝基的步骤中避免了区域选择性问题，避免进一步纯化。本发明合成方法简单高效，成本低，具有良好的工业化前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为Step-1中控HPLC谱图
图2为Step-1产物HPLC谱图。
图3为Step-2中控TLC图谱。
图4为Step-2产物HPLC谱图。
图5为Step-3中控TLC图谱。
图6为Step-4中控TLC图谱。
图7为Step-4产物HPLC谱图。
图8为Step-5中控TLC图谱。
图9为Step-5产物HPLC谱图。
图10为Step-6中控TLC图谱。
图11为Step-6产物HPLC谱图。
图12为Step-7中控TLC图谱。
图13为Step-7产物HPLC纯度。
图14为Step-7产物1H NMR谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明主要合成路线如下：
实施例1、3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的合成
步骤1(Step-1)：
1.1制备方法：
(1)向1000.0mL三口瓶中，加入乙腈(600.0mL，6.0V)，对氯苯酚(100.0g，777.87mmol，1.0eq)搅拌至完全澄清，降温至10℃；
(2)缓慢加入浓硫酸(81.74g，816.76mmol，1.05eq)，控制温度(T)<20℃，滴加完毕，保温20℃反应10min；
(3)加入N-溴代丁二酰亚胺(131.52g，738.98mmol，0.95eq)，升温至25℃，反应6h；
(4)反应完成后，取样进行HPLC中控，如图1所示原料在HPLC上显示<10％，说明反应完成，接下来进行纯化方法处理。图1说明HPLC中控方法可以中控该反应，其中4-氯苯酚(tR＝3.293min)，2-溴-4-氯苯酚(tR＝4.316min)，2,6-二溴-4-氯苯酚(tR＝5.245min)。表1为图1中相关峰的保留时间和峰面积。
表1.图1中相关峰的保留时间和峰面积
峰 保留时间 峰面积
1 3.293 7.36％
2 4.316 86.9％
3 5.245 3.21％
按照上述方法，仅替换N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的用量和加入NBS后的反应时间，采用HPLC检测步骤(3)反应液中原料(4-氯苯酚)、单取代产物(2-溴-4-氯苯酚)和双取代产物(2,6-二溴-4-氯苯酚)的含量，结果如表2所示。
表2.反应液中原料4-氯苯酚、单取代产物2-溴-4-氯苯酚和双取代产物2,6-二溴-4-氯苯酚的含量
NBS(当量) 时间(小时) 原料 单取代产物 双取代产物
0.95eq 6 7％ 87％ 3％
1.0eq 6 6％ 80％ 10％
1.05eq 6 3％ 75％ 18％
0.95eq 10 3％ 81％ 10％
由表2结果可知：当NBS当量为0.95eq，反应时间为6h时，反应产物最佳，其中本发明所需的单取代产物2-溴-4-氯苯酚含量最高。采用其他当量的NBS或反应时间，反应液中2-溴-4-氯苯酚的含量会降低。
1.2纯化方法：
(1)将1.1步骤(3)得到的反应液在45℃真空浓缩掉反应液中溶剂，得到淡黄色油状物，将油状物加入饱和碳酸钠溶液(500.0mL，5.0V)中(操作要缓慢，会有大量二氧化碳气体产生)，使pH>7；
(2)加入乙酸乙酯(200.0mL，2.0V)萃取，静置分液收集有机相，水相再加入乙酸乙酯(200.0mL，2.0V)萃取，静置分液收集有机相；
(3)合并有机相，加入饱和食盐水(100.0mL，1.0V)洗涤，静置分液收集有机相，加入少量无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，50℃真空浓缩至干，得到2-溴-4-氯苯酚(黄色液体)175.42g，收率为108.71％，纯度为79.5％(图2)，可直接用于下一步。
表3.图2中相关峰的保留时间和峰面积
峰 保留时间 峰面积
1 3.285 12.1％
2 4.307 79.5％
3 5.240 5.36％
步骤2(Step-2)：
2.1制备方法：
(1)向2000.0mL三口瓶中，加入丙酮(960.0mL，6.0V)，Step-1获得的2-溴-4-氯苯酚(160.0g，771.26mmol，1.0eq)，碳酸钾(159.89g，1.16mol，1.5eq)搅拌完全分散；
(2)缓慢加入硫酸二甲酯(145.92g，1.16mol，1.5eq)升温至50℃，保温反应10h；
(3)反应完成后，取样点TLC板中控(展开剂为：石油醚/乙酸乙酯＝5/1,v/v)，紫外灯显色如图3所示，由图3可知反应完全，进行纯化方法操作。
2.2纯化方法：
(1)2.1步骤(2)反应结束后，停止加热，将反应液冷却至20℃，过滤用少量丙酮淋洗，收集滤液，50℃真空浓缩至干，得到粉红色油状物；
(2)加入水(320.0mL，2.0V)，乙酸乙酯(320.0mL，2.0V)，搅拌溶解，静置分液收集有机相，水相加入乙酸乙酯(320.0mL，2.0V)萃取，静置分液收集有机相；
(3)合并有机相，加入饱和食盐水(320.0mL，2.0V)洗涤，静置分液收集有机相，加入少量无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，50℃真空浓缩至干，得到2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(粉红色液体)183.01g，收率90.00％，纯度为80.3％(图4)，可直接用于下一步。
表4.图4中相关峰的保留时间和峰面积
峰 保留时间 峰面积
1 0.924 4.61％
2 3.280 3.97％
3 4.987 5.62％
4 5.705 80.36％
5 6.699 4.37％
步骤3(Step-3)：
3.1制备方法：
(1)向100.0mL三口瓶中，加入5-氟脲嘧啶(10.0g，76.88mmol，1.0eq)，N,N-二甲基苯胺(4.66g，38.44mmol，0.5eq)，三氯氧磷(27.11g，176.82mmol，2.30eq)，搅拌混合均匀，升温至110℃反应10h；
(2)反应完成后，取样TLC中控(展开剂为：DCM/MeOH＝15/1,v/v)，254nm紫外灯下显色如图5所示，由图5可知已反应完全，可进行后续操作。
3.2纯化方法：
(1)3.1步骤(1)反应结束后，停止加热，反应液冷却至20℃，将反应液倒入冰(100.0g)中淬灭；
(2)随后加入乙酸乙酯(50.0mL，5.0V)萃取，静置分液收集有机相，加入水(20.0mL，2.0V)洗涤，静置分液收集有机相，再加入饱和食盐水(20.0mL，2.0V)洗涤，静置分液收集有机相；
(3)加入少量无水硫酸钠干燥有机相，过滤，收集滤液，50℃真空浓缩至干，得到2,4-二氯-5-氟嘧啶(淡黄色液体)8.41g，收率65.00％。
步骤4(Step-4)：
4.1制备方法：
(1)向100.0mL高压釜中，加入乙醇(40.0mL，8.0V)，2,4-二氯-5-氟嘧啶(5.0g，29.95mmol，1.0eq)，碳酸氢钠(3.02g，35.93mmol，1.2eq)，5％钯碳(0.5g)，搅拌混合均匀；
(2)密封，氮气置换三次，氢气加压1.0MPa，保温30℃反应10h；
(3)反应完成后，取样点TLC板中控(展开剂为PE/EA＝10/1,v/v)，在254nm紫外灯下显示如图6所示，由图6可知此时已反应完全，可进行后续操作。
4.2纯化方法：
4.1步骤(2)反应完成后，泄压，反应液垫硅藻土过滤，用少量乙醇淋洗，收集滤液，55℃真空浓缩至干，得到2-氯-5-氟嘧啶(淡黄色液体)3.20g，收率80.00％，纯度为96.3％(图7)，可直接用于下一步。
表5.图7中相关峰的保留时间和峰面积
峰 保留时间 峰面积
1 1.906 96.32％
2 3.629 1.40％
步骤5(Step-5)：
/>
5.1制备方法：
(1)向150.0mL闷罐中，加入N-甲基吡咯烷酮(100.0mL，10.0V)，2-溴-4-氯-1-甲氧基苯(10.0g，45.15mmol，1.0eq)，2-氯-5-氟嘧啶(5.98g，45.15mmol，1.00eq)，六水氯化镍(1.07g，4.52mmol，0.1eq)，2,2'-联吡啶(1.06g，6.77mmol，0.15eq)，锌粉(5.90g，90.30mmol，2.0eq)，氯化镁(8.60g，90.30mmol，2.0eq)，碘化钠(676.77mg，4.52mmol，0.1eq)搅拌完全分散，氮气排气20min，氮气保护；
(2)密封，升温至100℃，保温反应10h；
(3)反应完成后，取样点TLC板中控(展开剂为：PE/EA＝3/1,v/v)，在254nm紫外灯下显示如图8所示，由图8可知此时已反应完全，可进行下一步操作。
5.2纯化方法：
(1)5.1步骤(3)反应完毕后，停止加热，将反应液冷却至20℃，垫硅藻土过滤用少量乙酸乙酯淋洗，收集滤液，65℃真空浓缩至干，得到黑色油状物；
(2)采用100 -200目硅胶柱进行纯化(PE:EA＝3:1,v/v)，得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶(淡黄色固体)8.28g，收率75％，纯度90.9％(图9)，可直接用于下一步反应。
表6.图9中相关峰的保留时间和峰面积
峰 保留时间 峰面积
1 2.211 1.69％
2 2.819 3.58％
3 4.178 90.93％
对2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶进行核磁表征，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)＝8.71(s,2H),7.69(d,J＝4.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H)
5.3其他条件和结果
按照上述制备方法，仅将Ni盐(六水氯化镍)、配体(2,2'-联吡啶，bipy)、溶剂(N-甲基吡咯烷酮)按照表7所示条件替换，纯化后得到产物2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶，产物的收率和纯度如表7所示。
表7.反应条件以及产物收率和纯度
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由表7结果可知：同时采用bipy(2,2'-联吡啶)作为配体、N-甲基吡咯烷酮作为溶剂时制备得到的产物收率较高，在此基础上采用NiCl2·6H2O和NiI2作为Ni盐时产物收率和纯度最佳。
步骤6(Step-6)：
6.1制备方法：
(1)向100.0mL三口瓶中，加入2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶(5.0g，20.95mmol，1.0eq)，浓硫酸(40.0mL，8.0V)搅拌完全溶解，降温至10℃；
(2)滴加浓硫酸(3.35g,33.52mmol，1.6eq)，发烟硝酸(2.78g，41.90mmol，2.0eq)，控制T<20℃，滴加完毕，升温至25℃反应10h；
(3)反应完成后，取样点TLC板中控(展开剂为：PE/EA＝5/1,v/v)，在254nm紫外灯下显示如图10所示此时已经反应完全，可进行下一阶段纯化处理。
6.2纯化方法：
(1)将6.1步骤(2)得到的反应液缓慢倒入冰(100.0g)中淬灭反应，整个过程控制混合液的温度小于20℃；
(2)随后加入二氯甲烷(25.0mL，5.0V)萃取，静置分液收集有机相，水相再加入二氯甲烷(25.0mL，5.0V)萃取，静置分液收集有机相；
(3)合并有机相，加入饱和碳酸氢钠(25.0mL，5.0V)洗涤，静置分液收集有机相，加入饱和食盐水(10.0mL，2.0V)洗涤，静置分液收集有机相；
(4)加入少量无水硫酸钠干燥有机相，过滤，收集滤液，40℃真空浓缩至干，得到2-(5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-氟嘧啶(黄色固体)4.87g，收率80.00％，纯度为84.5％(图11)。
表8.图11中相关峰的保留时间和峰面积
峰 保留时间 峰面积
1 1.955 3.39％
2 4.554 2.72％
3 4.686 2.01％
4 5.091 84.49％
对2-(5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-氟嘧啶进行核磁表征，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)＝8.77(s,2H),8.04(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝4.0Hz,1H),3.82(s,3H)。
步骤7(Step-7)：
7.1制备方法：
(1)向100.0mL高压釜中，加入甲醇(40.0mL，8.0V)，2-(5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-氟嘧啶(5.0g，17.63mmol，1.0eq)，浓盐酸(8.69g，88.14mmol，2.0eq)，Raney Ni(5.0g)，搅拌混合均匀；
(2)密封，氮气置换三次，氢气加压3.0MPa，升温至80℃反应10h；
(3)反应完成后，取样点TLC板中控(展开剂为：PE/EA＝5/1,v/v)，在254nm紫外灯下显示原料反应完毕，但也有部分直接还原为氨基但未发生脱氯的杂质(图12)。
7.2纯化方法：
(1)7.1步骤(2)反应完成后，泄压，反应液垫硅藻土过滤，用少量甲醇淋洗，收集滤液，55℃真空浓缩至干，黄色油状物；
(2)采用100 -200目硅胶柱进行纯化(PE:EA＝2:1,v/v)，得到3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺(淡黄色固体)3.0g，收率73.4％，纯度为99.6％(图13)。
表9.图13中相关峰的保留时间和峰面积
对3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺进行核磁表征，结果如图14所示，核磁数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),7.16(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.66(s,3H)。
7.3其他条件和结果
按照上述制备方法，仅将催化剂(Raney Ni)、添加剂(浓盐酸)按照表10所示条件替换，纯化后得到产物3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺，产物的收率和纯度如表10所示。
表10.反应条件以及产物收率和纯度
序列 催化剂 添加剂 收率 纯度
1 Raney Ni HCl 73.4％ 99.6％
2 Pd/C HCl 60％ 98.7％
3 Pt/C HCl 30％ 98.5％
4 Raney Ni NaOH 10％ 98.9％
由表10可知采用催化剂Raney Ni和HCl反应得到的产物收率最高。
结论：本发明中Step3和Step4合成出来的2-氯-5-氟嘧啶可以直接购买商业产品，因此以本发明Step1、Step2、Step5、Step6和Step7计算总收率，为43.8％，得到的产物纯度为99.6％。此外，现有技术中C-C键构建这一步(对应本发明Step-5步)需要两步Pd催化，且总收率53％左右；而本发明廉价的Ni，一步实现了75％的合成收率。因此，本发明制备方法与现有技术方法相比，提高了收率，并降低了成本。
综上，本发明提供了3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的合成方法，本发明合成方法操作简单，产物收率和纯度高。同时，在关键的C-C键偶联中，采用低成本金属Ni催化的还原偶联策略替代了传统的两步Pd催化偶联反应，使反应的物料成本大大降低，同时在引入硝基的步骤中避免了区域选择性问题，避免进一步纯化。本发明合成方法简单高效，成本低，具有良好的工业化前景。

Claims (10)

1.合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体，其特征在于：所述中间体的结构如下式I所示：
2.一种制备权利要求1所述的中间体的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)溶剂中，化合物1、化合物2、镍盐催化剂、2,2'-联吡啶、锌粉、氯化镁和碘化钠混合后反应，得反应液；
(2)将反应液过滤后，淋洗，收集滤液浓缩至干，然后过柱纯化，即得式I所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、镍盐催化剂、2,2'-联吡啶、锌粉、氯化镁和碘化钠的当量比为1：(1～3)：(0.1～0.5)：(0.1～0.5)：(2～4)：(2～4)：(0.1～0.5)；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂和化合物1的体积质量比为(5～100)mL：1g；
和/或，步骤(1)中，所述反应的温度为100～120℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤(1)中，所述镍盐催化剂为六水氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙二醇二甲醚溴化镍或乙二醇二甲醚氯化镍；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N’-二甲基甲酰胺或N,N’-二甲基乙酰胺；
优选地，
步骤(1)中，所述化合物1、化合物2、镍盐催化剂、2,2'-联吡啶、锌粉、氯化镁和碘化钠的当量比为1：1：0.1：0.15：2：2：0.1；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂和化合物1的体积质量比为10mL：1g；
和/或，步骤(1)中，所述镍盐催化剂为六水氯化镍、碘化镍；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
和/或，步骤(2)中，所述将反应液过滤前冷却反应液；
和/或，步骤(2)中，所述将反应液过滤使用硅藻土过滤；
和/或，步骤(2)中，所述淋洗使用乙酸乙酯淋洗；
和/或，步骤(2)中，所述浓缩至干为60～70℃真空浓缩至干；
和/或，步骤(2)中，所述过柱纯化为采用100-200目硅胶纯化，洗脱液为体积比3:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液；
更优选地，
和/或，步骤(1)中，所述反应在氮气氛围下密封反应。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：化合物1的制备方法包括如下步骤：
步骤a：溶剂中，化合物1-1和浓硫酸反应后，加入N-溴代丁二酰亚胺反应，将反应液纯化，得化合物1-2；
步骤b：溶剂中，化合物1-2、碳酸钾和硫酸二甲酯反应后，将反应液纯化，得化合物1；
优选地，
步骤a中，所述化合物1-1、浓硫酸和N-溴代丁二酰亚胺的当量比为1：(1～3)：(0.8～1)；
和/或，步骤a中，所述溶剂和化合物1-1的体积质量比为(5～10)mL：1g；
和/或，步骤a中，所述化合物1-1和浓硫酸反应的温度为20～30℃，反应的时间为10～30min；
和/或，步骤a中，所述加入N-溴代丁二酰亚胺反应的温度为25～30℃，反应的时间为5～10h；
和/或，步骤b中，所述化合物1-2、碳酸钾、硫酸二甲酯的当量比为1：(1～3)：(1～3)；
和/或，步骤b中，所述溶剂和化合物1-2的体积质量比为(5～10)mL：1g；
和/或，步骤b中，所述反应的温度为50～70℃，反应的时间为10～20h；
更优选地，
步骤a中，所述化合物1-1、浓硫酸和N-溴代丁二酰亚胺的当量比为1：1.05：0.95；
和/或，步骤a中，所述溶剂和化合物1-1的体积质量比为6mL：1g；
和/或，步骤a中，所述溶剂为乙腈；
和/或，步骤a中，所述加入N-溴代丁二酰亚胺反应的时间为6h；
和/或，步骤a中，所述纯化包括如下步骤：将反应液浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH＞7；加入乙酸乙酯萃取，取有机相，饱和食盐水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，即可；
和/或，步骤b中，所述化合物1-2、碳酸钾、硫酸二甲酯的当量比为1：1.5：1.5；
和/或，步骤b中，所述溶剂和化合物1-2的体积质量比为6mL：1g；
和/或，步骤b中，所述溶剂为丙酮；
和/或，步骤b中，所述纯化包括如下步骤：将反应液冷却后过滤淋洗，将滤液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯搅拌均匀，静置分液收集有机相，饱和食盐水洗涤有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至干，即可。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：化合物2的制备方法包括如下步骤：
步骤A：化合物2-1、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷混合均匀后反应，纯化后得化合物2-2；
步骤B：溶剂中，化合物2-2、碳酸氢钠和5％钯碳混合均匀，在氢气环境下反应，纯化后得化合物2；
优选地，
步骤A中，所述化合物2-1、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷的当量比为1：(0.1～1)：(2～5)；
和/或，步骤A中，所述反应的温度为100～120℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2、碳酸氢钠的当量比为1：(1～3)；
和/或，步骤B中，所述溶剂和化合物2-2的体积质量比为(5～10)mL：1g；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2和5％钯碳的质量比为1：(0.1～0.5)；
和/或，步骤B中，所述反应的压力为1～3MPa，反应的温度为30～40℃，反应的时间为10～20h；
更优选地，
步骤A中，化合物2-1、N,N-二甲基苯胺、三氯氧磷的当量比为1：0.5：2.3；
和/或，步骤A中，所述纯化的方法包括如下步骤：将反应液冷却后加入冰中淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取，取有机相用水洗涤，然后有机相再用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液浓缩至干，即可；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2、碳酸氢钠的当量比为1：1.2；
和/或，步骤B中，所述溶剂和化合物2-2的体积质量比为8mL：1g；
和/或，步骤B中，所述化合物2-2和5％钯碳的质量比为1：0.1；
和/或，步骤B中，所述溶剂为乙醇；
和/或，步骤B中，所述纯化的方法包括如下步骤：反应后泄压，将反应液垫硅藻土过滤，用乙醇淋洗，收集滤液，浓缩至干，即可。
6.合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体，其特征在于：所述中间体的结构如下式II所示：
7.一种制备权利要求6所述的中间体的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
权利要求1中结构如式I所示的中间体溶解于溶剂中，滴加浓硫酸、发烟硝酸后反应，将反应液纯化，即得；
优选地，
权利要求1中结构如式I所示的中间体、浓硫酸、发烟硝酸的当量比为1：(1～3)：(1～3)；
和/或，权利要求1中结构如式I所示的中间体与溶剂的质量体积比为1g：(8～10)mL；
和/或，所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为10～20h；
更优选地，
权利要求1中结构如式I所示的中间体、浓硫酸、发烟硝酸的当量比为1：1.6：2；
和/或，权利要求1中结构如式I所示的中间体与溶剂的质量体积比为1g：8mL；
和/或，所述溶剂为浓硫酸；
和/或，滴加浓硫酸、发烟硝酸时温度小于20℃；
和/或，所述纯化包括如下步骤：将反应液加入冰中淬灭反应，然后加入二氯甲烷萃取，使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相，再用饱和食盐水洗涤有机相，再使用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩至干，即可。
8.权利要求1所述合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体和/或权利要求6所述合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的中间体在合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺中的用途。
9.一种合成合成3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤1)：采用权利要求2～5任一项所述方法合成式I所示化合物；
步骤2)：采用权利要求7所述方法合成式II所示化合物；
步骤3)：溶剂中，式II所示化合物和催化剂、酸在氢气环境下反应，纯化后得到3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：
步骤3)中，所述式II所示化合物和酸的当量比为1：(2～5)；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和催化剂的质量比为1：(1～5)；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：(8～10)mL；
和/或，步骤3)中，所述反应的压力为3～5MPa，反应的温度为80～100℃，反应的时间为10～20h；
和/或，步骤3)中，所述溶剂为甲醇；
和/或，步骤3)中，所述催化剂为Raney Ni、Pd/C或Pt/C；
和/或，步骤3)中，所述酸为浓盐酸；
优选地，
步骤3)中，所述式II所示化合物和酸的当量比为1：2；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和催化剂的质量比为1：1；
和/或，步骤3)中，所述式II所示化合物和溶剂的质量体积比为1g：8mL；
和/或，步骤3)中，所述催化剂为Raney Ni；
和/或，步骤3)中，所述纯化的方法包括如下步骤：反应后泄压，将反应液垫硅藻土过滤，用甲醇淋洗，收集滤液，浓缩至干，然后过柱纯化，即可；所述过柱纯化为采用100-200目硅胶纯化，洗脱液为体积比2:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液。
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