CN117677617A - 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 Download PDF

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江兆建
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Abstract

本发明涉及一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法。具体地，本发明所述方法通过优化工艺获得了一种新的制备式I化合物(各基团如说明书所定义)的方法。该方法可以显著提高收率、提高产品纯度且可以在产物中显著降低基因毒性杂质。本发明还公开了用于制备式I化合物的新中间体。

Description

一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法 技术领域
本发明涉及医药和精细化工领域，具体地涉及一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法及用于该抑制剂制备的新中间体。
背景技术
式I所代表的化合物系列为乙肝病毒核衣壳抑制剂，由上海挚盟医药科技有限公司开发，是一类在临床实验阶段的新型乙型病毒性肝炎的药物。目前上市的乙肝药物可以有限控制乙肝病毒的复制，并延缓肝硬化的进展，但是很少可以达到治愈慢性乙肝的目的。式I化合物通过抑制HBV病毒核衣壳形成来提高慢性乙肝的功能性治愈率，临床前研究结果显示其具有很好的安全性和有效性。
因此，开发并优化上述化合物的制备工艺，对于降低其生产成本、推动其市场化、早日惠及更多患者具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、条件温和、产物纯度高、低副反应、操作方便且可避免使用具有基因毒性的中间体的制备式I化合物的方法。
本发明的目的还在于提供一种用于制备式I化合物的新中间体，即式II化合物和式III化合物。
本发明的第一方面，提供了一种式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其外消旋体的制备方法，包括如下步骤：
1)在催化剂存在下，将式II化合物进行成环得到式I化合物；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、氨基、羟基、硝基，所述取代指被一个或多个(如2、3、4或5个)选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氨基、羟基；
R 6选自下组：氢、氘、卤素、氨基、羟基；
n为0、1、2、3或4；
Q选自下组：被一个或多个卤素取代的或未取代的C6-C10芳基、被一个或多个卤素取代的或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的6-10元杂芳基；
X为卤素。
在另一优选例中，式I所述立体异构体为R异构体。
在另一优选例中，式I所述立体异构体为S异构体。
在另一优选例中，所述R异构体为下式I-R所示结构：
其中，各基团如上文所定义。
在另一优选例中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自下组：氢、氘、卤素。
在另一优选例中，n为0。
在另一优选例中，Q为卤素取代的C6-C10芳基，优选为卤素取代的苯基、氘与卤素共同取代的苯基。
在另一优选例中，X为溴或碘。
在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂选自下组物质或其水合物：碘化(亚)铜、氯化(亚)铜、溴化(亚)铜、硫酸铜、铜粉、氧化(亚)铜、氢氧化(亚)铜、醋酸(亚)铜、柠檬酸铜、甲磺酸铜、氟硼酸铜、碱式碳酸铜、葡萄糖酸铜、酒石酸 (亚)铜、乙酰丙酮铜、8-羟基喹啉铜、硫氰酸(亚)铜、硝酸(亚)铜、氰化(亚)铜、草酸铜、磷酸铜、三氟甲磺酸(亚)铜、甲酸铜、硒化铜、二氯(1,10-菲咯啉)铜、(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜、CuTC、或其组合。
在本发明中，CuTC是指噻吩-2-甲酸亚铜(I)。
在另一优选例中，步骤1)在催化剂和选自下组的配体的共同存在下进行：
在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂为铜粉。
在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂与式II化合物的摩尔比为0.2-3，较佳地0.4-2，更佳地0.6-1.5，最佳地0.8-1.2。
在另一优选例中，步骤1)在40-150℃下进行，较佳地50-130℃，更佳地60-110℃。
在另一优选例中，步骤1)的反应时间为0.1-36h，较佳地0.3-10h，更佳地0.4-5h。
在另一优选例中，步骤1)中，所述催化剂选自下组：氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、或其组合。
在另一优选例中，步骤1)在催化剂和配体的共同存在下进行，所述催化剂和式II化合物的摩尔比为0.0001-1(较佳地0.001-0.5，更佳地0.005-0.2，最佳地0.01-0.1)；
所述催化剂和所述配体的摩尔比为0.2-5.0(较佳地0.5-2.0，更佳地0.8-1.2)。
在另一优选例中，步骤1)在碱存在下进行。
在另一优选例中，步骤1)中，所述碱选自下组：1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、二(三甲基硅基)氨基钠、或其组合。
在另一优选例中，步骤1)中，所述碱与式II化合物的摩尔比为0.5-5.0，较佳地1.0-2.0。
在另一优选例中，式I化合物选自下组：
在另一优选例中，在步骤1)之前，所述方法还包括如下步骤：
2)将式III化合物与卤代试剂反应以得到式II化合物；
式III化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n、X和Q如权利要求1所定义。
在另一优选例中，步骤2)中，所述卤代试剂选自下组：N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、碘、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、溴素、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、氯气、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、或其组合。
在另一优选例中，步骤2)中，所述卤代试剂与式III化合物的摩尔比为0.8-2，较佳地0.9-1.8，更佳地1.1-1.5。
在另一优选例中，步骤2)在40-100℃下进行，较佳地50-90℃，更佳地55-85℃。
在另一优选例中，步骤2)在选自下组的溶剂中进行：乙腈、二甲基甲酰胺、或其组合，优选乙腈。
在另一优选例中，在步骤2)之前，所述制备方法还包括如下步骤：
3)将式IV化合物与羰基化试剂反应得到式IV-1异氰酸酯中间体；
4)将步骤3)所得式IV-1异氰酸酯中间体不经分离，在体系中直接与氨基化试剂反应以得到式III化合物；
式IV化合物和式IV-1异氰酸酯中间体中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n和Q如权利要求1所定义。
在另一优选例中，式IV化合物为R异构体。
在另一优选例中，步骤3)中，所述羰基化试剂选自下组：三光气、CDI、异氰酸钾、或其组合；和/或
步骤4)中，所述氨基化试剂选自下组：氨水、氨气、氨的有机溶液、或其组合。
在另一优选例中，步骤3)中，所述羰基化试剂为三光气。
在另一优选例中，步骤3)中，所述羰基化试剂与所述式IV化合物的摩尔比为0.2-2，较佳地0.25-1.5，更佳地0.3-1.2。
在另一优选例中，步骤3)和/或步骤4)在选自下组的碱存在下进行：吡啶、三乙胺、咪唑、或其组合。
在另一优选例中，步骤3)和/或步骤4)中，所述碱为吡啶。
在另一优选例中，步骤3)和/或步骤4)中，所述碱与所述式IV化合物的摩尔比为0.5-5，较佳地为1.0-4.0，更佳地为2.0-3.5。
在另一优选例中，所述氨基化试剂与所述式IV化合物的摩尔比为1.0-30，较佳地3-20，更佳地为8.0-15。
在另一优选例中，步骤3)和/或步骤4)在选自下组的溶剂中进行：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙二醇二甲醚、或其组合。
在另一优选例中，步骤3)和/或步骤4)在二氯甲烷中进行。
在另一优选例中，步骤3)是在-40-40℃下进行的，较佳地-30-30℃，更佳地-20-20℃。
在另一优选例中，步骤4)是在-40-10℃下进行的，较佳地-30-5℃，更佳地-20-0℃。
在另一优选例中，步骤4)在10-40℃之间用水淬灭反应。
本发明的第二方面，提供了一种式II所示中间体，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n、X和Q如本发明第一方面所定义。
在另一优选例中，式II所示中间体选自下组：
本发明的第三方面，提供了一种式III所示中间体，
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n和Q如本发明第一方面所定义。
在另一优选例中，式III所示中间体选自下组：
本发明的第四方面，提供了一种本发明第二方面所述的式II所示中间体或本发明第三方面所述式III所示中间体的用途，用于制备本发明第一方面所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其外消旋体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过优化工艺获得了一种制备式I化合物的新方法及用于制备式I化合物的新中间体。该方法收率高、产物纯度高、条件温和、操作安全方便且可在最后三步避免产生具有基因毒性的中间体。具体地，本发明所述方法从苯胺类关键中间体出发，成脲后利用Ullmann反应关环合成本发明的乙肝病毒核衣壳抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I，优选为Cl、Br或I。
在本发明中，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、特戊基、或类似基团。
在本发明中，术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6-10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
术语“多个”是指2、3或4个。
术语“6-10元杂芳基”是指含1-3个选自N、O和S的杂原子以及3-9个碳原子的芳香杂环。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N- 烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
术语“室温”是指10-40℃，较佳地15-30℃，更佳地20-30℃。
式I化合物
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n和Q如上文所定义。
通过本发明所述合成方法制得的式I化合物具有显著更高的收率和更高的纯度，且合成过程中的操作简单，不涉及硝化等危险系数较高的操作，同时避免了使用柱层析等不适合大生产的工艺操作。合成该化合物的最后三步中间体经AMES检测均为阴性，均不含有基因毒性。降低了该化合物中基因毒性杂质超标的风险。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。
另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
现有合成方法
以化合物 为例，参见WO2017173999 A1实施例6的公开，该化合物是如下制备的：
如WO2017173999 A1实施例6所示，步骤3需要以醋酸酐为溶剂，以浓硝酸进行硝化反应，反应条件比较剧烈。硝化反应会产生大量热量和潜在的多次硝化的风险，不利于放大生产，后期生产上存在较高的安全隐患。
以WO2017173999 A1实施例6所示，由中间体26开始需经过4步生成最终的关环反应，4步反应的收率分别为65.3％、32.6％、69.3％、24.9％，收率较低。且最后一步反应需要经柱层析纯化得到产品，不太适合大生产的需求。
以WO2017173999 A1实施例6所示，在上述制备路线中，步骤3-5生成的中间体27、28、29均含有硝基苯或邻苯二胺结构，具有潜在风险。原料药中任何一种中间体均需要开发ppm级别的分析方法并进行严格控制，以上中间体的残留会影响原料药的质量控制，如果清除不干净，无法满足严格的临床需求，不利于大规模制备安全合规的临床样品。
本发明合成方法
与上述现有合成方法不同的是，以化合物4 为例，本发明采用了如下所示的合成路线：
包括如下步骤：
1)化合物24与化合物31在对甲苯磺酸的催化下生成化合物32；
2)化合物32在雷尼镍的催化下被氢气还原为化合物33；
3)利用手性色谱或超临界流体色谱(SFC)或者其他拆分手段将消旋的化合物33拆分，得到手性纯的化合物34；
4)化合物34与三光气和氨水在吡啶的作用下生成化合物17；
5)化合物17在吡啶对甲苯磺酸盐的催化下生成化合物9；
6)化合物9在铜粉和DBU催化下反应生成化合物4；
步骤1)在单一溶剂或者组合溶剂中进行，包括但不限于甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、或其组合。优选甲苯。
步骤1)中的酸包括但不限于对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸，优选对甲苯磺酸。
步骤1)中酸的用量相对于化合物31的质量比为0.1-1,优选0.25。
步骤1)中化合物24的用量相对于化合物31的摩尔比为0.90eq.-1.5eq.,优选1.2eq.。
步骤1)中的温度为60-120℃,优选110-120℃。
步骤2)中硝基的还原可用铁粉、锌粉、保险粉、二氯化锡等还原剂，也可用催化氢化的方式还原。
步骤2)中的硝基的催化氢化反应使用的催化剂包括但不限于钯碳、铂碳、雷 尼镍，氢氧化钯碳，优选雷尼镍。
步骤2)中如使用雷尼镍进行硝基的催化氢化反应，其相对于化合物32的质量比为0.1-0.5，优选0.3。
步骤2)在单一溶剂或者组合溶剂中进行，包括但不限于乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲基四氢呋喃、四氢呋喃和水，优选乙酸乙酯。
应理解，本发明式IV化合物(如化合物33)可采用上述制备方法制得，也可采用现有技术已知的制法制得，或者也可为市售商品。
与上述现有合成方法相比，本发明所述合成方法通过优化原步骤3)及之后工艺制得了化合物4代表的式I化合物。三步反应的收率分别为90.86％、86.9％、83.5％，总收率65.9％。总收率较之前文献中消旋体合成的四步反应(收率分别为70％、93.8％、90％、75.4％)总收率44.6％有显著提升。在本发明所述合成方法中，中间体17、中间体9经检测不含警示结构，有效避免了相关杂质残留对化合物4代表的式I化合物的影响。本方法最后三步避免了使用柱层析纯化，有效提高了纯化效率。本方法同时避免了原合成工艺中硝化等安全风险较高的操作，更利于放大生产。该方法具备高收率、杂质可控、操作方便，适合公斤级制备等优点。
式II化合物和式III化合物
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n、X和Q如上文所定义。
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n和Q如上文所定义。
经鉴定，本发明式II化合物和式III化合物大多不含有一级苯胺或硝基苯等警示结构，非常利于目标产物式I化合物的质控。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)所述制法具有收率高、工艺操作安全、易于放大、条件温和、化学合成步骤不需柱层析分离等优点；所述制法还具有成本低的优点；
(2)所述制法可避免使用具有警示结构的中间体，有效减少了制备过程和终产品中杂质控制的难度。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 合成化合物32
室温下，反应釜中依次加入甲苯(303kg)、化合物31(35kg)和对甲苯磺酸(7kg)，升温至105～115℃，搅拌分水1小时。降温至60～80℃，将化合物24(28.33kg)加入反应釜，升温至110～120℃，回流分水反应12个小时。降温至78～80℃，加入额外的对甲苯磺酸(180g)和化合物24(505g)继续加热回流分水7-8h，HPLC中控显示大部分化合物31转化完全；反应体系降温至50-55℃，加入甲醇(35.4kg)并搅拌2小时，降温后过滤，所得滤饼用少量甲苯/甲醇溶液淋洗。滤饼干燥后得到40.5kg化合物32，收率72.5％，HPLC纯度98％。MS:[M+H] +＝551.4/553.4
实施例2 合成化合物33
室温下，在反应瓶中加入乙酸乙酯(8L)、化合物32(178.3g,1.0eq.)、三乙胺(80mL)和雷尼镍(48g,27％)。反应体系用氢气置换三次，室温反应8h,HPLC中控显示化合物32转化完全。过滤，滤液浓缩得到160.4g的化合物33。收率95.1％，HPLC纯度98.2％。MS:[M+H] +＝521.5/523.5
实施例3 拆分化合物33
取5g消旋的化合物33，使用手性色谱拆分，以甲醇为主要流动相。经过手性拆分得到1.3g化合物34(ee>99％)和1.78g化合物34-S。
实施例4 化合物17的合成
在-10℃下配置二氯甲烷(6L)的三光气(BTC)(170.75g,0.58mol)溶液。将化合物34(600g,1.15mol)的二氯甲烷(4.8L)溶液，缓慢滴加到上述三光气的二氯甲烷溶液中。搅拌30分钟。在-5℃以下，滴加吡啶(273.07g,3.45mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液，加完后继续搅拌20分钟。在-5℃以下，滴加氨水(0.9L)，继续保持搅拌至少30分钟。
HPLC显示反应完成，用水洗涤两遍后浓缩。所得产物用乙酸乙酯溶解后加入正庚烷打浆。收集滤饼，烘干得到590g化合物17，收率：90.86％，纯度：98.45％。MS:[M+H] +＝563.01/565.02
实施例5 化合物9的合成
将化合物17(190g,0.337mol)溶解在乙腈(1.3L)中，加入PPTS(即吡啶对甲苯磺酸盐)(42.3g,0.168mol),NIS(即N-碘代丁二酰亚胺)(90.88g,0.4mol)。56℃反应过夜后有大量固体析出。HPLC检测合格后，降温到20-30℃，向其中加5％的亚硫酸钠溶液洗涤。抽滤收集固体，所得固体用MTBE(甲基叔丁醚)洗涤。烘干得到202g化合物9，收率：86.9％，纯度：98.75％。MS:[M+H] +＝689.84/691.84
实施例6 化合物4的合成
将化合物9(200g,0.29mol)溶解在DMSO(1.6L)中,向其中加入铜粉(18.5g,0.29mol)和1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(48.5g,0.319mol)，在106℃下反应2小时，HPLC监控合格后，加活性炭。过滤，收集滤液。将滤液加到7％的醋酸水溶液中，搅拌20分钟。抽滤，收集滤饼。所得滤饼用乙酸乙酯和THF溶解。用7％稀醋酸和7％碳酸氢钠(2.0L)分别洗涤有机相。所得有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩除去有机溶剂。在丙酮中打浆后过滤，收集滤饼，干燥得到136g化合物4，收率：83.5％，纯度：99.33％。
MS:[M+H] +＝562.5/563.4； 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ10.48–10.43(m,2H),8.73(s,1H),7.93–7.87(m,2H),7.75–7.69(m,2H),7.67–7.60(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.03(d,J＝1.8Hz,1H),4.30–4.21(m,2H),3.70(dt,J＝14.3,7.3Hz,1H),2.92(dt,J＝14.3,7.3Hz,1H),2.69(dt,J ＝14.5,7.4Hz,1H),2.62(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H).
实施例7 化合物4的合成
将化合物9(1g,1.45mmol)、氧化亚铜(10mg,0.07mmol.)、配体L19(20mg,0.07mmol)和碳酸铯(1.89g，5.79mmol)溶解在二甲亚砜中，在75℃下反应24小时。HPLC监控反应完成后，降温至室温，加入50mL水和50mL乙酸乙酯并分液。水相用乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相干燥并浓缩后得到粗品。粗品在乙酸乙酯和石油醚得混合溶液中打浆，得到化合物4的成品(520mg,纯度95.15％，收率65％)MS:[M+H]+＝562.1/564.1
在本发明中，配体L19为N 1,N 2-双[(2-噻吩基)甲基]草酸酰胺(N 1,N 2-bis(thiophen-2-ylmethyl)oxalamide)。
与WO2017173999 A1实施例3相比，其经由共同中间体(本专利中化合物34)开始需经过硝化、水解、还原和CDI关环一共4步生成最终的关环反应，4步反应的收率分别为70％、94％、90％、75％，总收率44％，合成步骤较长且收率较低。另外，其最后一步反应还需要经柱层析纯化得到产品，不太适合大生产的需求。本专利描述的合成路线仅需三步，合成总收率最高可以达到66％。生产效率和总收率均有显著提升。
与WO2017173999 A1实施例3相比，其最后三步使用到的中间体与该专利中实施例6类似，均含有硝基苯或邻苯二胺的警示结构，具有潜在风险。原料药中相关中间体均需要开发ppm级别的分析方法并进行严格控制。这样的路线不利于大规模制备安全合规的临床样品。本专利的合成路线避免了使用含有类似结构的化合物，化合物17和化合物9在Ames实验中呈阴性，具有更好的安全性。相应生产中的控制也变得更为简便。
实施例8 化合物4的合成
将化合物9(1.0g,1.45mmol)、氯化亚铜(7.17mg,0.072mmol.)、配体L21(18mg,4.35mmol)和碳酸铯(1.416g，4.35mmol)溶解在二甲亚砜(10mL)中，在70℃下反应16小时。HPLC监控反应完成后，降温至室温，加入50mL水和50mL乙酸乙酯并分液。水相用乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相干燥并浓缩后得到粗品。粗品在乙酸乙酯和石油醚得混合溶液中打浆，得到化合物4得成品(650mg,纯度99.76％，收率80％)MS:[M+H]+＝562.0/564.1
在本发明中，配体L21为N 1,N 2-双[(2-呋喃基)甲基]草酸酰胺(N 1,N 2-bis(furan-2-ylmethyl)oxalamide)。
本发明实施例6-8与WO2017173999 A1实施例3(对比例1)和实施例6(对比例2)的对比小结如下表所示。
实施例6 实施例7 实施例8 对比例1 对比例2
自化合物34至产物的合成步骤 3 3 3 4 4
自化合物34至产物的合成总收率 65.9％ 51.3％ 63.2％ 44.6％ 3.7％
实施例9 化合物35的合成
将化合物17(1.5g,2.66mmol,1.0eq)溶于乙腈(20mL)中，然后加入NBS(570mg,3.19mmol,1.2eq)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后分别用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL x 2)洗涤和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL x 2)洗涤。分出的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物35(1.7g,99％)为黄色固体。
LCMS:[M+H] +＝644.1
实施例10 化合物4的合成
将化合物35(100mg,0.155mmol,1.0eq)溶于DMSO(2mL)中，然后依次加入碘化亚铜(29.6mg,0.155mmol,1.0eq)和DBU(47.6mg,0.310mmol,2.0eq)，氮气置换三次后反应液在氮气保护下120℃搅拌21小时。冷却到室温，反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后分别用柠檬酸水溶液(5％,10mL x 2)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/20)纯化后得到化合物4(34mg，纯度99％)为白色固体。LCMS:[M+H] +＝562.1
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.88-9.48(m,2H),7.85(s,1H),7.62-7.52(m,6H),7.14-7.10(m,2H),6.79-6.63(m,3H),5.90(s,1H),4.43-4.26(m,2H),3.96-3.80(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.78-2.68(m,2H)
实施例11 化合物37的合成
将化合物36(2.5g,19.51mmol,1.0eq)溶于甲醇(30mL)中。然后加入甲酸铵(6.2g,97.55mmol,5.0eq)，反应液在室温下搅拌10分钟。将钯碳(10％,300mg)加入反应液中，升温至70℃并搅拌20分钟。冷却至室温后过滤，将滤液浓缩，得到的残留物用快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后得到化合物37(1.5g,78％)为无色油状物。LCMS:[M+H] +＝99.2
实施例12 化合物38的合成
将化合物37(3.7g,37.693mmol,1.0eq)溶于氯仿(75mL)中，然后加入四丁基三溴化铵(19g,39.578mmol,1.05eq)。反应液在室温下搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中至PH值为8。将分离出的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(中性氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至12/1)纯化后得到化合物38(2.6g，39％)为棕色固体。LCMS:[M+H] +＝176.0
实施例13 化合物39的合成
将化合物38(1.5g,8.523mmol,1.0eq)溶于醋酸(24mL)中，然后加入浓盐酸(48mL)。冷却至-5℃，然后滴加亚硝酸钠(0.7g,10.227mol,1.2eq)的水(9mL)溶液。反应液在-5℃下搅拌0.5小时，然后滴加氯化亚锡(4.0g,21.307mmol,2.5eq)的浓盐酸(9mL)溶液，滴加过程中反应液温度维持在0℃至5℃之间。滴加完毕后反应液在0℃至5℃之间搅拌40分钟。过滤，固体用冷却的浓盐酸水溶液洗涤。将固体收集后冷冻干燥得到化合物39(1.74g，87％)为白色固体。LCMS:[M+H] +＝191.0
实施例14 化合物40的合成
将化合物39(1.74g,7.647mmol,1.0eq)溶于乙醇(8mL)中，然后加入化合物41(1.05g，7.647mmol，1.0eq)和醋酸钾(0.75g,7.647mmol,1.0eq)，反应液在88℃下搅拌2小时。冷却至室温后将反应液浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，然后用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，将石油醚(30mL)加入到残留物中并搅拌半小时。过滤，得到的固体用石油醚洗涤，真空干燥后得到化合物40(1.34g，56％)为棕色固体。LCMS:[M+H] +＝311.1
实施例15 化合物42的合成
将DMF(692mg,9.473mmol,2.2eq)冷却至0℃，然后滴加三氯氧磷(1.45g,9.473mmol,2.2eq)。滴加完毕后反应液在0℃搅拌半小时，然后将化合物40(1.34g,4.306mmol,1.0eq)的DMF(9mL)溶液滴加到上述反应液中。滴加完毕后升至室温并搅拌40分钟，然后升至70℃并搅拌5小时。冷却至室温，然后将反应液倒入冰水中。过滤，将固体收集后用甲苯共沸除水，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化得到化合物42(1.0g，66％)为白色固体。LCMS:[M+H] +＝349.0
实施例16 化合物43的合成
将化合物42(1.0g,2.863mmol,1.0eq)溶于甲苯(100mL)中，然后加入化合物24(0.77g,3.436mmol,1.2eq)和对甲苯磺酸一水合物(0.27g,1.432mmol,0.5eq)。反应液在148℃下搅拌4小时，冷却至室温，将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到化合物43(1.27g，80％)为白色固体。LCMS:[M+H] +＝555.0
实施例17 化合物44的合成
将化合物43(1.27g,2.286mmol,1.0eq)溶于乙醇(40mL)中，然后加入氯化亚锡(10.84g,57.166mmol,25.0eq)，反应液在90℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，将反应液用碳酸钠水溶液(2N)调节PH值为9，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。过滤，将滤 液用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物44(1.1g，91％)为白色固体。LCMS:[M+H] +＝525.1
实施例18 化合物21的合成
将化合物44(0.9g,1.717mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(35mL)中，然后冷却至0℃。加入三光气(0.25g,0.858mmol,0.5eq)后升至室温并在室温下搅拌2小时。冷却至0℃，然后加入氨水(2.5mL)。反应液升至室温并搅拌半小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物21(0.95g，97％)为白色固体。LCMS:[M+H] +＝568.1
实施例19 化合物13合成
将化合物21(950mg,1.675mmol,1.0eq)溶于乙腈(35mL)中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(64mg,0.335mmol,0.2eq)和NIS(565mg,2.513mmol,1.5eq)，反应液在80℃下搅拌16小时。冷却至室温，将反应液用亚硫酸钠水溶液(0.2N)调节PH值为8，然后浓缩除去乙腈。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/5)纯化得到化合物13(605mg，52％)为棕色固体。LCMS:[M+H] +＝693.9
实施例20 化合物5的合成
将化合物13(400mg,0.576mmol,1.0eq)溶于DMSO(30mL)中，然后加入DBU(175mg,1.152mmol,2.0eq)和碘化亚铜(109mg,0.576mmol,1.0eq)，反应液在120℃下搅拌0.5小时。冷却至室温，将反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1至30/1)纯化得到化合物5(244mg，纯度99.34％，收率75％)为黄色固体。LCMS:[M+H] +＝566.1
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其外消旋体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    1)在催化剂存在下，将式II化合物进行成环得到式I化合物；
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、氨基、羟基、硝基，所述取代指被一个或多个(如2、3、4或5个)选自下组的取代基取代：卤素、硝基、氨基、羟基；
    R 6选自下组：氢、氘、卤素、氨基、羟基；
    n为0、1、2、3或4；
    Q选自下组：被一个或多个卤素取代的或未取代的C6-C10芳基、被一个或多个卤素取代的或未取代的含1-3个选自N、O和S的杂原子的6-10元杂芳基；
    X为卤素。
  2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述催化剂选自下组物质或其水合物：碘化(亚)铜、氯化(亚)铜、溴化(亚)铜、硫酸铜、铜粉、氧化(亚)铜、氢氧化(亚)铜、醋酸(亚)铜、柠檬酸铜、甲磺酸铜、氟硼酸铜、碱式碳酸铜、葡萄糖酸铜、酒石酸(亚)铜、乙酰丙酮铜、8-羟基喹啉铜、硫氰酸(亚)铜、硝酸(亚)铜、氰化(亚)铜、草酸铜、磷酸铜、三氟甲磺酸(亚)铜、甲酸铜、硒化铜、二氯(1,10-菲咯啉)铜、(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜、CuTC、或其组合。
  3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物选自下组：
  4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)之前，所述方法还包括如下步骤：
    2)将式III化合物与卤代试剂反应以得到式II化合物；
    式III化合物中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n、X和Q如权利要求1所定义。
  5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述卤代试剂选自下组：N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、碘、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、溴素、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、氯气、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、或其组合。
  6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)之前，所述制备方法还包括如下步骤：
    3)将式IV化合物与羰基化试剂反应得到式IV-1异氰酸酯中间体；
    4)将步骤3)所得式IV-1异氰酸酯中间体不经分离，在体系中直接与氨基化试剂 反应以得到式III化合物；
    式IV化合物和式IV-1异氰酸酯中间体中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n和Q如权利要求1所定义。
  7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述羰基化试剂选自下组：三光气、CDI、异氰酸钾、或其组合；和/或
    步骤4)中，所述氨基化试剂选自下组：氨水、氨气、氨的有机溶液、或其组合。
  8. 一种式II所示中间体，
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n、X和Q如权利要求1所定义。
  9. 一种式III所示中间体，
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、n和Q如权利要求1所定义。
  10. 一种权利要求8所述的式II所示中间体或权利要求9所述式III所示中间体的用途，其特征在于，用于制备权利要求1所述的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其立体异构体、或其外消旋体。
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