KR20140034807A

KR20140034807A - 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 합성을 위한 신규 방법

Info

Publication number: KR20140034807A
Application number: KR1020137032113A
Authority: KR
Inventors: 월터 카브리; 로버토 캐스태그나니; 실비아 알마로리; 지안난드레아 콰트로치오치; 빈센조 코란겔리
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
Priority date: 2011-06-06
Filing date: 2012-06-05
Publication date: 2014-03-20
Also published as: IL229604A0; CN103596927A; SG195071A1; EP2718268A2; EA201391793A1; NZ617294A; AU2012266501A1; EP2718268B1; US20140200346A1; PE20140521A1; WO2012168213A3; CA2835344A1; US9206133B2; MY186998A; WO2012168213A2; JP2014516065A; IL229604A; BR112013030926A2; MX2013014247A; EA024202B1

Abstract

본 발명은 식 I의 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 다형체의 신규 합성 방법을 제공한다. 상기 퀴놀린 화합물은 실질적으로 순수한 임의의 불순물이다. 본 발명은 피페라퀸의 합성 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성에서7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 상기 언급된 다형체의 용도를 추가로 제공한다.

식 I

Description

7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 합성을 위한 신규 방법{Novel process for the synthesis of 7-chloro-4-(piperazin-1-yl)-quinoline}

본 발명은 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 신규 합성 방법, 피페라퀸의 합성에서의 주요 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 퀴놀린 유도체의 결정 형태 및 피페라퀸 자체의 합성에서의 그 용도에 관한 것이다.

식 1의 피페라퀸 (1,3-비스-[4-(7-클로로퀴놀릴-4)-피페라진-1]-프로판)은 비스퀴놀린 부류의 화학적 화합물에 속하는 항-말라리아 제품이다.

식 1

피페라퀸은 1960년대에 최초로 합성되었고 (특허 US 3173918) 중국 및 베트남에서 치료에 사용되었다. 지난 10년간, 피페라퀸은 아르테미시닌-기반 병용 요법 (ACT)에 적당한 수많은 화합물 중의 하나로서 새로운 관심의 대상이 되었다. Eurartesim은 피페라퀸 포스페이트 및 디하이드로아르테미시닌 사이의 고정된 비의 약물 조합을 함유하여 합병증 없는 열대열 (P. falciparum) 말라리아를 치료한다. 피페라퀸이 극도로 긴 반감기를 나타내기 때문에, 그 조합은 임상 말라리아를 치료하고 재감염으로부터 보호하는데 모두 효과적인 것으로 기대된다.

피페라퀸의 합성을 위한 다양한 공정이 문헌에 기재되어 있더라도, 이들은 보통 식 I의 주요 중간체 피페라진 퀴놀린의 상용을 포함하고, 합성은 하기에 묘사되어 있다 (도식 1).

i:피페라진, 용매 식 I

도식 1

고안되었던 7-클로로-4-피페라진-1-일-퀴놀린에 대한 대부분의 합성 경로는 주로, 시약 자체의 선택에 의해서라기 보다는, 사용된 반응 조건 (즉, 용매의 유형, 반응 온도, 후처리 조건), 이 중간체의 순도에 의해 나뉜다. 대부분의 이들 합성에 대한 추가 공통점은, 최종 피페라퀸의 낮은 품질을 야기하는, 부산물 또는 과잉의 피페라진으로부터 식 I의 이러한 주요 중간체를 정제하는데 어려움에 있다. 사실, 4,7-디클로로퀴놀린을 피페라진과 반응시키는 경우 확인된 주요 결점은 수반되는 식 2의 이량체의 형성이다.

식 2

그와 같은 부산물은 일부 독성을 갖는 것으로 보고되었다 (Singh T., 등, J. Med . Chem .,1971,14,4,283).

또한, 식 I의 화합물의 다수의 현존하는 합성은 높은 반응 혼합물 온도, 및/또는 독성 용매, 및/또는 힘든 추출 공정, 및/또는 크게 희석된 반응 조건, 및/또는 최종 결과로 완전히 제거하기 어려운 큰 과잉의 피페라진을 필요로 한다.

7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 합성은 40년 이상 전에 최초로 개시되었다 (US3331843). 4,7-디클로로퀴놀린 및 4 당량의 무수 피페라진 사이의 반응은 원하는 부가생성물을 수득하기 위해 용매로서 페놀의 사용과 힘든 후처리를 포함했다. 상기 부가생성물은 순수한 유도체 중의 하나에 상응하는 113.5-114.5℃의 용융점을 나타내는 높은 품질 최종 화합물을 보장하기 위해 추가 정제를 필요로 했다. 더욱이, 용매 (즉, 페놀)의 유해한 속성에 커플링된 반응의 상대적으로 높은 희석은 이 합성을 실제로 대규모로 실행가능하게 하지 않게 한다.

Singh T., 등은 10M 과잉의 피페라진을 포함하는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 합성을 보고하였고, 상기 반응은 에톡시에타올 중에서 24시간 동안 환류로 수행되었다. 후처리는 NaOH에 의한 염기성화 및 사이클로헥산으로부터의 결정화를 포함했다 (Singh T., 등, J. Med . Chem .,1971,14,4,283).그러나, 이 용매의 독성은 이 합성을 다소 부적절하게 한다.

Vennerstrom J.L., 등은 에틸 아세테이트-디에틸에테르-디클로로메탄의 3원 혼합물로의 추출 전에 용매 및 과잉의 피페라진의 증류를 포함하는 합성을 보고하였다. 그 다음, 조 반응 혼합물을 디에틸에테르로부터 재결정화하여 원하는 부가생성물을 얻었다 (Vennerstrom J.L., 등, J. Med . Chem . 1998, 41,4360).

Liu Y., 등은 54% 수율로 원하는 화합물을 제공하기 위해 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 매우 희석된 조건 및 디클로로메탄에 의한 후처리를 포함하는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 추가 합성을 최근 보고하였다 (Liu Y., 등, Molecules,2008,13,2426).

제WO04002960호는 10 당량의 피페라진 및 높은 에탄올성 희석 조건의 사용으로 만들어진 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 65% 수율의 합성을 보고했으며, 상기 반응은 밀봉된-튜브에서 수행되었다.

특허 출원 제639MUM2005호에서, 출원인은, 침전된 이량체 불순물뿐만 아니라 사용된 과잉의 피페라진을 여과 제거하기 전에 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키는 것을 필요로 하는 후처리에 커플링된 높은 메탄올성 희석 조건을 나타내는 합성을 보고했다. 그 다음, 원하는 부가생성물을 디클로로메탄으로 추출하여 98% 순도 화합물을 생성하였다. 여과 단계 및 디클로로메탄으로의 추출 후에도, 화합물의 순도가 단지 98%임이 주목할만하다. 더 높은 순도는 힘든 연속적인 결정화 단계에 의해 수득될 수 있었다.

제US11/420,400호 (특허 출원 제US2006/270852호에 상응함)는, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린이 칼륨 카보네이트 존재 하에 환류하는 i-프로필 알코올 중에서 36시간의 장기간 후에 95% 수율로 제조되었던 합성을 보고했다.

Sunduru, N., 등은, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린이 5 당량의 피페라진의 존재 하에 MeOH 중에서 환류로 5시간 후에 80% 수율로 제조되었던 합성을 최근 개시하였다. 놀랍게도, 수득한 부가생성물의 용융점 (mp = 160-162℃)은 다른 곳에 보고된 것에 대하여 50℃ 이상만큼 벗어난다 (Sunduru N., 등, Bioorg . Med . Chem .,2009,17,6451).

제WO09050734호는, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린이 칼륨 카보네이트의 존재 하에 i-PrOH 중에서 피페라진 및 4,7-디클로로퀴놀린의 3/1 혼합물을 환류하기 위한 가열로부터 82 내지 86% 수율로 제조되었던 합성을 보고했다. 그와 같은 공정은 이량체 불순물을 제거하기 위한 수성 상의 CH₂Cl₂로의 추출, 및 이후 CH₂Cl₂로의 제2 추출 전에 상기 수성 상의 액체 암모니아로의 염기성화를 추가로 포함했다. 용매의 제거 후, 잔여물을 헥산에 흡수시켜 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린을 98.56% 순도로 수득했다.

따라서, 독성 시약 및/또는 용매의 사용, 및/또는 힘든 추출 공정, 및/또는 크게 희석된 반응 조건, 및/또는 최종 결과로 완전히 제거하기 어려운 큰 과잉의 피페라진을 피하는 귀중한 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 신규 합성을 고안하는 것이 바람직하다.

본 발명은 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 다형체의 신규 "그린" 합성 방법, 및 피페라퀸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들 중의 하나의 합성에서 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 용도를 제공한다. 상기 수득한 퀴놀린 화합물은 어떠한 불순물도 실질적으로 없다. 특히, 본 발명의 합성 목적은, 어떠한 미량의 식 2의 화합물 및 어떠한 실질적으로 미량의 비 반응된 피페라진도 없는 식 I의 화합물의 생산을 가능하게 하는 것이다.

식 I

본 발명의 합성 목적은 환경 친화적 (그린)이고 대규모 조건에서 쉽게 실현가능하며, 현존하는 합성에 비해 주요 개선을 나타내는 것이다. 그것은 식 I 화합물을 합성하는 매우 효율적이고 비용 효과적인 방식이다.

이 발명의 구현예는, 메탄올성 용액 중에서 4,7-디클로로퀴놀린 및 피페라진을 반응시킴으로써, 식 I의 화합물을 합성하는 공정으로 이루어진다.

바람직한 구현예에서, 3 미만의 화학양론적 당량의 피페라진을 부가한다.

더 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물을 메탄올 중에서 환류 8시간 후에 여과한다.

더욱 더 바람직한 구현예에서, 식 I의 화합물을 결정화에 의해 매우 순수하게 수득한다.

추가의 더욱 더 바람직한 구현예에서, 결정화 공정은 물의 사용을 포함한다.

추가의 더 바람직한 구현예에서, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린은 특이적 다형태로 수득된다.

특히, 다형태 B, C, 및 D가 바람직하다.

더욱 더 특히, 다형태 B가 특히 바람직하다.

용어 "세척" 및 임의의 파생된 단어는 물이 세척 공정에 포함된 성분임을 나타낸다.

용어 "세정" 및 임의의 파생된 단어는 유기 용매가 세정 공정에 포함된 성분임을 나타낸다.

표현 "실질적으로 순수한"은 화합물의 순도가 99%이거나 또는 그보다 높음을 나타냄을 의미한다.

표현 "실질적으로 동일한"은 숙련가가 비교된 2 대상들 사이의 어떠한 차이도 발견할 수 없는 것을 의미한다. 특히, X-선 스펙트럼에서 지칭되는 경우, 그것은 각각의 스펙트럼의 피크가 2-세타 값뿐만 아니라 각 피크의 세기에 관하여 실험 오차 내에서만 벗어나기 때문에, 2 스펙트럼이 100% 동일하지는 않더라도 동일한 화학적 독립체에 상응한다는 것을 의미한다.

형태 B

바람직한 구현예에서, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태 B가 수득된다.

본 발명에 따라서, 약 2-세타에서 5 특이적 피크 = 6.95°, 20.40°, 25.80°, 10.30° 및 13.70°(여기서, 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있다)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태 B가 제공된다.

형태 C

여전히 추가의 바람직한 구현예에서, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태 C가 수득된다.

본 발명에 따라서, 약 2-세타에서 적어도 9 특이적 피크 = 23.6°, 23.95°, 20.4°, 23.2°, 24.45°, 18.3°, 18.6°, 24.7°, 및 22.2°(여기서, 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있다)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태 C가 제공된다.

형태 D

여전히 추가의 더 바람직한 구현예에서, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태 D가 수득된다.

본 발명에 따라서, 약 2-세타에서 적어도 8 특이적 피크 = 18.1°, 19.8°, 16.45°, 17.85°, 23.1°, 24.65°, 20.35°, 및 27.65°(여기서, 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있다)를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태 D가 제공된다.

본 발명은 환경 친화적 (그린)이고 대규모 조건에서 쉽게 실현가능하며, 현존하는 합성에 비해 주요 개선을 나타내는 것이다. 그것은 식 I 화합물을 합성하는 매우 효율적이고 비용 효과적인 방식이다.

도 1: 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 A 다형체의 X-선 스펙트럼을 나타낸다.
도 2: 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 B 다형체의 X-선 스펙트럼을 나타낸다.
도 3: 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 C 다형체의 X-선 스펙트럼을 나타낸다.
도 4: 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 D 다형체의 X-선 스펙트럼을 나타낸다.
도 5: 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 E 다형체의 X-선 스펙트럼을 나타낸다.
도 6: 5 폴리머 형태의 X-회절 스펙트럼의 모든 피크를 보여주는 표.

실시예

약어:

bs: 넓은 단일항

d: 이중항

CH₂Cl₂: 디클로로메탄

Et₂O: 디에틸 에테르

RT: 실온

일반적인 각주: 핵자기 공명 (¹H및 ¹³C NMR) 스펙트럼을 베리안 이노바(Varian Inova) 500 분광기로 수집했고, 화학적 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 백만분율 (ppm) 다운필드 (downfield)로 주어진다. 결합 상수는 Hz로 주어진다.

실시예 1

150 l의 메탄올 중의 피페라진 (54 kg)의 무수 용액을 맑은 용액이 수득될 때까지 교반시켰다. 그 다음, 50 kg 4,7-디클로로퀴놀린을 상기 용액에 서서히 부가했다. 상기 용액을 8시간 동안 환류하고 RT로 냉각시켰다. 수득한 서스펜션을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거했다. 수득한 오일을 고형 침전이 발생할 때까지 물 (150 l)로 세척했다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 25%의 물 (w/w)을 함유하는 72 kg의 결정성 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 B를 산출했다.

수율 = 86% (건조 물질로 계산됨).

¹H NMR (200 MHz CDCl₃),δ: 1.92 (bs, 1H); 3.16 (s, 8H); 6.81 (d, J=5.1Hz,1H);7.40(dd,J=2.2Hz,J=9.0Hz,1H);7.94(d,J=9.0Hz,1H);8.02(d,J=2.2Hz,1H);8.58(d,J=5.1Hz,1H).

순도

여전히 잠재적으로 남아있는 피페라진 개시 물질의 함량을 기체 크로마토그래피 분석에 의해 평가했다.

기체 크로마토그래피 조건:

칼럼: CAM (J&W) 30m. x0.25mm. 0.25μm 막 두께 - 고정상: 염기 불활성화된 폴리에틸렌글리콜

인젝터: 분할/비분할

분할비: 1:20

주입 온도: 320℃

주입 용적: 1μl

칼럼 온도: 3분 동안 100℃ (10℃/min)에서 1분당 140℃까지

캐리어 유동: 1 ml/min (He)

검출기: FID

검출 온도: 320℃

실시예 1 샘플 용액의 제조:

실시예 1에 기재된 절차에 따라서 제조된 50 mg의 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다.

피페라진 표준 용액의 제조:

100 mg의 피페라진 (Sigma-Aldrich - 카탈로그 번호 P4,590-7)을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켜 제1 용액을 수득했다. 50 ㎕의 제1 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 10 ml가 되도록 희석했다. 이 조작을 1회 더 반복하여 표준 용액을 얻었다.

분석

1 ml의 각각의 상기 용액을 상기 본원에 기재된 실험 조건을 사용하여 기체 크로마토그래피에 의해 분석했다.

피페라진 불순물 개시 물질 함량은 30 ppm 미만인 것으로 결정되었다.

X-선 특성화

당해분야의 숙련가는, X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값이 기계마다 또는 샘플마다 약간 상이할 수 있다는 것을 이해할 것이며, 따라서 언급된 값은 절대적인 것으로 해석해서는 안된다. 당해분야의 숙련가는 또한, X-선 분말 회절 패턴에서의 일반적인 세기가 측정 조건에 따라서 변동될 수 있다는 것을 이해할 것이다 (즉: 반사의 위치는 샘플이 회절분석기에 놓인 정확한 높이 및 회절분석기의 제로 보정에 의해 영향을 받을 수 있다; Jenkins, R., 등, "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry", John Wiley & Sons 1996).

따라서, 본 발명의 여전히 추가의 구현예는 도 1에서 보여주는 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정 형태에 관한 것이다.

실시예 1의 공정 및 당해분야에 공지된 공정을 통해 수득한 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 물리-화학적 특성 차이를 평가하기 위해, 그와 같은 반응 조건을 비교 실시예 2 내지 7에 예시된 바와 같이 수행했다.

비교 실시예 2

본 비교 실시예를 WO09050734에서 기재된 절차에 따라 합성했다.

i-PrOH (140 ml) 중 무수 피페라진 (25.8 g, 0.30 mol), K₂CO₃(13.8g,0.10mol),및 4,7-디클로로퀴놀린 (19.8 g, 0.10 mol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 반응 혼합물을 H₂O/CH₂Cl₂(600ml,1/1)에서 취했다. 유기 상을 분리하고 H₂O로 다시 제정한 후 50% 수성 AcOH의 부가로 pH를 4-4.5로 조정했다. 그 다음 수성층을 분리하고 암모니아수의 부가로 염기성화시키고 CH₂Cl₂로 추출했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 1 시간 동안 헥산에서 분쇄했다. 고형물을 여과 제거하여 20.26 g의 원하는 부가생성물을 82% 수율로 얻었다. 추가 분석은, 고형물이 결정성이고 결정 형태 E라는 것을 밝혔다.

비교 실시예 3

본 비교 실시예를 인도 특허 639MUM2005에서 기재된 절차에 따라 합성했다.

MeOH (62.5 ml) 중 무수 피페라진 (16.3 g, 189 mmol), 및 4,7-디클로로퀴놀린 (12.5 g, 63.1 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류했다. 그 다음 반응 혼합물을 냉각된 내지 10°C. 침전물을 여과 제거하고 차가운 MeOH (10 ml, 10 ℃에서)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에서 증발 건조시키고 그 후 H₂O/CH₂Cl₂(500ml,1/1)에서 취했다. 유기 상을 분리하고 H₂O(3시간 150 ml)로 다시 세정한 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 헥산 (50 ml)에서 1 시간 동안 분쇄하고 여과 제거했다. 헥산 (20 ml)으로 추가로 헹구어서 13.75 g의 원하는 부가생성물을 88% 수율로 얻었다. 추가 분석은, 고형물이 결정성이고 결정 형태 E라는 것을 밝혔다.

비교 실시예 4

본 비교 실시예를 WO04002960에서 기재된 절차에 따라 합성했다.

EtOH (200 ml) 중 무수 피페라진 (43.1 g, 500 mmol), 및 4,7-디클로로퀴놀린 (9.9 g, 50 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류했다. 그 다음 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 반응 혼합물을 AcOEt (350 ml)에서 용해시키고 수득한 용액을 물로 (250 ml로 1회 및 150 ml로 4회) 세정했다. 그 다음 유기 상을 감압 하에서 증발시켜 11.33 g의 원하는 부가생성물을 91% 수율로 얻었다. 추가 분석은, 고형물이 결정성이고 결정 형태 A라는 것을 밝혔다.

비교 실시예 5

본 비교 실시예를 하기에 의해 기재된 절차에 따라 합성했다: Singh T., 등, in J.Med.Chem.,1971,14,4,283).추가 분석은, 고형물이 결정성이고 결정 형태 E라는 것을 밝혔다.

비교 실시예 6

본 비교 실시예를 특허 출원 US2006/270852에 대응하는 US11/420,400에서 기재된 절차에 따라 합성했다. 추가 분석은, 고형물이 결정성이고 결정 형태 E라는 것을 밝혔다.

비교 실시예 7

실시예 1에서 수득한 결정성 고형물을 건조된 데시케이터에서 실온에서 실리카겔의 존재에서 24시간 동안 건조하여 결정성 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린 형태 A를 얻었다.

실시예 8

실시예 7에서 수득한 결정성 고형물을 뜨거운 헥산에서 용해시키고 수득한 용액 실온으로 차갑게 했다. 냉각 시, 추가 결정 형태의 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린, 형태 C를 얻었다.

실시예 9

실시예 7에서 수득한 결정성 고형물을 CH₂Cl₂에서 실온에서 용해시켰다. 감압 하에서 농축시, 추가 결정 형태의 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린, 형태 D를 얻었다.

Claims

하기 단계를 포함하는, 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조 방법:
a. 극성 양성자성 용매에서 6 내지 10 시간 동안 환류 온도에서 4,7-디클로로퀴놀린을 무수 피페라진과 반응시키는 단계;
b. 단계 a로부터 수득한 서스펜션을 여과하는 단계;
c. 용매를 감압 하에서 제거하고 이렇게 얻은 오일을 결정화가 일어날 때까지 세정하는 단계;
d. 단계 c로부터 수득한 결정을 세정하는 단계.
청구항 1에 있어서, 상기 피페라진의 당량 수는 4,7-디클로로퀴놀린의 양의 3배 미만인 방법.
청구항 2 에 있어서, 상기 피페라진의 당량 수는 4,7-디클로로퀴놀린의 양의 2.5배인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 단계 a의 극성 양성자성 용매는 MeOH인 방법.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 방법으로 얻을 수 있는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 5에 있어서, 약 2-세타에서의 적어도 5 개의 특이적 피크 = 6.95°, 20.40°, 25.80°, 10.30° 및 13.70°를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있고 적어도 30%의 세기를 갖는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 6에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 약 2-세타에서의 하기 피크 = 12.35°, 25.25°, 29.05°, 22.85°, 17.9°, 24.6°, 28.5° 및 28.85°를 추가로 보여주고 여기서 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 방법으로 얻을 수 있는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체로서, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함하는 다형체:
a. 청구항 1에서 청구된 단계 d로부터 수득한 결정을 뜨거운 헥산에서 용해시키는 단계;
b. 단계 a로부터의 용액을 실온으로 차갑게 하여 결정화가 가능하도록 하는 단계;
c. 단계 b로부터 수득한 결정을 여과하는 단계.
청구항 8에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 약 2-세타에서의 하기 피크 = 23.6°, 23.95°, 20.4°, 23.2°, 24.45°, 18.3°, 18.6°, 24.7°, 및 22.2°를 추가로 보여주고, 여기서 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있고 적어도 30%의 세기를 갖는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 9에 있어서 X-선 분말 회절 패턴은 약 2-세타에서의 하기 피크 = 25.75°, 22.5°, 26.3°, 14.75°, 15.25°, 27.6°, 28.55°, 31.1°, 및 28.05°를 추가로 보여주고, 여기서 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 방법으로 얻을 수 있는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체로서, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함하는 결정성 다형체:
a. 청구항 1에서 청구된 단계 d로부터 수득한 결정을 디클로로메탄에서 용해시키는 단계;
b. 단계 a로부터의 용액을 감압 하에서 농축하는 단계.
청구항 11에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 약 2-세타에서의 하기 피크 = 18.1°, 19.8°, 16.45°, 17.85°, 23.1°, 24.65°, 20.35°, 및 27.65°를 보여주고, 여기서 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있고 적어도 30%의 세기를 갖는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 12에 있어서, X-선 분말 회절 패턴은 약 2-세타에서의 하기 피크 = 8.05°, 13.5°, 8.25°, 24.25°, 12.05°, 및 24.05°를 추가로 보여주고, 여기서 상기 값은 플러스 또는 마이너스 0.1° 2-세타일 수 있는 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
도 2, 도 3, 또는 도 4 각각에서 묘사된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 청구항 7, 9 또는 12에 따른 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체.
청구항 14에 따른 7-클로로-4-(피페라진-1-일)-퀴놀린의 결정성 다형체로부터 피페라퀸 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.