CN109970639A - 一种连续流微反应器中合成哌喹中间体的方法 - Google Patents

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杨忠鑫
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Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应器合成磷酸哌喹中间体的方法，属于抗疟疾类药物合成技术领域。本发明方法为将哌嗪溶于适量水中作为物料I，4,7‑二氯喹啉溶解到有机溶剂中作为物料，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；将预热后的物料I输送至微通道反应器的反应模块组，同时将物料直接输送至微通道反应器的反应模块组中，使物料I与物料

Description

一种连续流微反应器中合成哌喹中间体的方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及治疗抗疟疾的磷酸哌喹的中间体7-氯-4-(1- 哌嗪基)喹啉的合成。
背景技术
本发明所涉及到的为抗疟疾药磷酸哌喹(Piperaquine Phosphate)的中间体，化学名为7-氯-4-(1-哌嗪基) 喹啉，CAS号为837-52-5，化学结构式如下：
疟疾是一种严重的、有时是致命的疾病，由寄生虫引起，通常感染以人类为食的某种蚊子。患疟疾的人通常都很虚弱，有高烧、发抖和类似流感的疾病。虽然疟疾可以是一种致命的疾病，但疟疾引起的疾病和死亡通常是可以预防和治疗的。据世界卫生组织2008年4月25日发布的最新统计，全球每年有90多个国家5亿人感染疟疾，其中非洲占59％，亚洲为38％，美洲是3％，110万人因此死亡；平均每30秒有一名非洲5 岁以下儿童死于疟疾。在非洲三大致命疾病中，疟疾居首位造成了巨大的经济损失。我国有十几个省、市、自治区有疟疾流行，每年发病人数4万左右。世界卫生组织指出，现存廉价药物已使用多年，疟原虫已产生较强抗药性，在非洲很多地区这些药物已失效。世界卫生组织对疟疾给予密切的关注，2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中将高度流行地区恶性疟原虫感染引起的物质列在2A 类致癌物，遏制疟疾(rollbackmalarla)已成为全球奋斗的目标，有效地治疗现症病人是击退疟疾的重要措施。
磷酸哌喹是在上个世纪60年代由上海医药工业研究院和法国罗纳普兰制药公司同时发现。20世纪70 年代和80年代，由于疟原虫对氯喹的耐药性增加，哌喹成为中国国家疟疾控制项目的主要抗疟药物。到2 0世纪80年代末，随着寄生虫对哌喹耐药性的增加，哌喹作为抗疟单一疗法的应用逐渐减少。从20世纪 90年代开始，磷酸哌喹作为青蒿素联合治疗的合作药物进行了试验和采用。用于疟疾的治疗，也可作症状抑制性预防用；尤其是用于耐氯喹虫株所致的恶性疟的治疗与预防，亦可用于治疗矽肺。
连续流微反应器是一种新发展起来的合成技术，主要有泵、预热模块、降温模块、反应模块以及温控系统组成。它主要原理是控制合适的温度、流速使反应物料均匀、快速、连续的反应并及时的处理使得反应的选择性得到极大的提高。连续流微反应器与常规的化学反应器相比强化了传热和传质效果、提高了混合强度、调控反应进行的方向和程度，同时提高反应的选择性、速度和操作安全性，适合放大和连续化合成。因此，我们开发了连续流微反应器中合成磷酸哌喹中间体的新方法。
CN101440063A磷酸哌喹的一种合成方法，以4，7-二氯喹啉为起始物，在催化剂的作用下与无水哌嗪进行缩合反应从而得到关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉；该工艺中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的反应时间长、能耗大，在制备关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉过程中由于使用了一锅煮的方法，导致在反应过程中不断得到的产物会继续与二氯喹啉反应从而产生副反应。
副反应：
US3173918公开了哌喹的两种合成路线：(1)用4，7-二氯喹啉和1，3-二哌嗪丙烷在苯酚催化下进行缩合反应，待反应完全后，将反应液直接加至碱水中析出哌喹粗品。该专利路线一合成路线见下式，该路线不需要制备关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，但是由于该反应速度较慢且杂质分离较困难所以需要通过N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶值得最终
发明内容
为了解决传统合成反应中收率低、纯度差等问题，本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种连续流微反应器中合成磷酸哌喹关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉。为了实现上述发明目的，申请人提供了以下技术方案：
一种利用微通道反应器合成哌喹中间体的方法，所述微通道反应器包括预热模块和反应模块组，其中：预热模块与反应模块组串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成中间体的方法包括以下步骤：
(1)原料液I的准备：将二氯喹啉溶于有机溶剂中至澄清；
(2)原料液II的准备：将哌嗪溶于饮用水中；
(3)反应：用计量泵分别吸取原料液I和原料液II，将两种物料注入微通道反应器分别进行预热，控制预热温度30℃～100℃。预热后将两股物料送入反应模块中进行混合反应，控制反应温度60℃～150℃。反应时间通过所述微通道反应器的管长和管内液体流动的速度来控制，反应时间控制在25s-50s。
本发明比现有技术具有如下优点：
(1)本发明提出利用微通道反应器合成磷酸哌喹关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的方法，相比于传统搅拌釜或管式反应器，能够短时间内实现反应液均匀混合，不必担心物料返混，使得因返混而导致副反应杂质偏大的问题得以解决；
(2)微反应器与传统反应釜进行比较，微反应器具有加工流程短、可实现连续化生产，反应条件温和，工艺操作简单、副产物少、能耗低、收率高、成本低、整个反应无回流处理等优点。
(3)该工艺得到磷酸哌喹关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉收率可达90％以上，产物纯度达97％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本技术发明；应该理解以下所列举的实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读本发明所描述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或变动，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以下实施例均采用微通道反应器进行合成磷酸哌喹关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，微通道反应器包括，预热模块与反应模块组串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成。本发明以由3-10个单元反应模块串联而成的微通道反应器为例进行说明。
对比实施例
本对比实施例提供了一种常规合成磷酸哌喹关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的方法，合成方法具体如下：
称取198g4，7-二氯喹啉，同时加入430g哌嗪和215g的饮用水，搅拌均匀后升温至109℃反应4～5小时。反应完毕后降温至降温至55℃～80℃，控制温度55℃～80℃搅拌10-20min，静置1小时。分层得下层加入装有800g饮用水的1L三口瓶中，升温至55℃～80℃；控制温度55℃～80℃搅拌10-20min，静置 1小时，分层得下层洗涤至中性，取样检测HPLC纯度80.2％，酸不溶物杂质18.6％；经过后续处理后，牺牲收率除掉大部分杂质得到最终产品7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉203.1g，收率80.2％，纯度96.8％，酸不溶物杂质1.25％。
实施例1
本实施例提供了一种利用微通道反应器合成磷酸哌喹关键中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的方法，合成方法具体如下：
(1)称取198g4，7-二氯喹啉加入594g的二氯甲烷，搅拌均匀后充分搅拌混合至溶清形成物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
(2)称取430g哌嗪加入215g的饮用水，搅拌均匀后充分混合形成物料II，将物料II输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
(3)经过预热后的物料I和物料II在反应模块组内进行缩合反应，其中：调节浆料泵的流速使物料1 的流速为30.0g/min，调节浆料泵的流速使物料I的流速为17.2g/min，缩合反应温度为109℃，二氯喹啉与哌嗪的摩尔比为1∶3.5，在反应模块组中反应的总停留时间为32s；收集从反应器出口流出的反应液，过滤，滤饼用少量饮用水淋洗，70℃下真空干燥8小时得到7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉232.3g，收率93.77％，纯度97.57％，酸不溶物杂质0.82％。
实施例2
(1)称取198g4，7-二氯喹啉加入802g的甲苯，搅拌均匀后充分搅拌混合至溶清形成物料I，将物料I 输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
(2)称取430g哌嗪加入215g的饮用水，搅拌均匀后充分混合形成物料II，将物料II输送至微通道反应器的预热模块中进行预热；
(3)经过预热后的物料I和物料II在反应模块组内进行缩合反应，其中：调节浆料泵的流速使物料I 的流速为38.0g/min，调节浆料泵的流速使物料I的流速为54.5g/min，缩合反应温度为109℃，二氯喹啉与哌嗪的摩尔比为1∶5，在反应模块组中反应的总停留时间为37s；收集从反应器出口流出的反应液，用液碱调pH至10～12升温至60℃～80℃，趁热静置分层，分取上层用热饮用水洗涤至中性，降温至10℃～25 ℃过滤得湿品，70℃下真空干燥8小时得到7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉224.2g，收率90.5％，纯度98.85％，酸不溶物杂质0.55％。
实施例3～9：根据实施例1为基础，改变反应的温度，其他条件不变，得到的结果如下表。
实施例10～13
根据实施例1为基础，改变物料4，7-二氯喹啉和哌嗪混合溶液在反应模块中的总停留时间，其他条件不变，得到的结果如下表：
实施例 停留时间 收率 HPLC纯度 酸不溶物杂质 4，7-二氯喹啉杂质
10 25s 73.1％ 48.2％ 2.12％ 47.8％
11 35s 83.7％ 63.6％ 1.59％ 28.6％
12 45s 92.6％ 86.6％ 1.04％ 11.8％
13 50s 93.77％ 97.57％ 0.82％ ＜0.1％

Claims (6)

1.一种磷酸哌喹中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的制备方法，通过4，7-二氯喹啉溶液与含有哌嗪的水溶液通过连续流微反应器进行缩合反应，然后通过反应器中相应的模块降温和淬灭反应，最后过滤得到哌喹中间体7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述含有哌嗪的水溶液选自哌嗪水溶液，无水哌嗪、六水哌嗪与水配制的水溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为60℃～150℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的物料4，7-二氯喹啉和哌嗪混合溶液在反应模块中的总停留时间为25s～50s。
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