CN107513053A - 一种西他沙星水合物的制备方法 - Google Patents

一种西他沙星水合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107513053A
CN107513053A CN201710940062.4A CN201710940062A CN107513053A CN 107513053 A CN107513053 A CN 107513053A CN 201710940062 A CN201710940062 A CN 201710940062A CN 107513053 A CN107513053 A CN 107513053A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
method described
reaction
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710940062.4A
Other languages
English (en)
Inventor
陈言德
徐凌燕
袁卫东
臧建英
朱余苏
陈东华
高怡蓉
吴子怡
李喜峰
顾静燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd filed Critical JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd
Priority to CN201710940062.4A priority Critical patent/CN107513053A/zh
Publication of CN107513053A publication Critical patent/CN107513053A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明提供了一种西他沙星水合物的制备方法，该方法是以化合物II为原料，依次经历脱苄、取代、氯化、脱叔丁氧羰基，最终制得西他沙星水合物。本发明的制备方法避免使用氢气和高压釜，大大简化了工艺操作，同时也消除了安全隐患；本发明中各工艺步骤的反应迅速，无副反应发生，且分离纯化简便快捷，使得本发明的制备方法不仅收率高，更重要的是还具有绿色环保、工艺简单、及成本低的优势，能够满足工业化大规模生产需求。

Description

一种西他沙星水合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种西他沙星水合物的制备方法，属于医药化工领域。
技术背景
西他沙星(Sitafloxacin)，其结构如式I所示，化学名为：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药三共株式会社开发的一种强力广谱喹诺酮类抗菌药，于2008年首次在日本上市，临床用其倍半水合物治疗严重难治性细菌感染、复发性感染以及某些耐药菌感染，使得西他沙星有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。
目前，对于西他沙星的合成已有相关文献报道，例如Youichi Kimura等人的文章“(Fluorocyclopropyl)quinolones.2.Synthesis and stereochemical structure-activity relationships of chiral 7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-1-(2-fluorocyclopropyl)quinolone antibacterial agents”(J.Med.Chem.1994,37,3344-3352)中公开了一种西他沙星水合物的制备方法，其合成路线如下：
上述技术是以化合物26b和16a为反应原料，通过将原料26b置于4.2kg/cm2的氢气氛围中、在Pd/C催化下脱除苯乙基得到中间体27b，而后中间体27b与原料16a发生取代反应、再脱去叔丁氧羰基，便可制备得到西他沙星的倍半水合物。但由于该技术采用高压氢化的方式脱除苯乙基，使得反应过程中需要用到氢气和高压釜，导致操作繁琐、工艺安全性差，且该步骤的收率只有46％。另外，上述技术中所选用的两种反应原料26b和16a的价格昂贵，并且原料16a与中间体27b的取代反应收率也相对较低，造成该工艺路线的生产成本高，根本无法适用于工业化大规模生产。
发明内容
本发明解决的是现有技术中的西他沙星水合物的制备方法所存在的操作繁琐、安全性差、成本高但收率低的问题，进而提供一种操作简便、无安全隐患、成本低且收率高的西他沙星水合物的制备方法。
本发明实现上述目的的技术方案为：
一种西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向醇溶剂中加入化合物II、钯炭催化剂及氢源，搅拌下进行反应，得化合物III；所述氢源为甲酸铵和/或醋酸铵；
(2)在有机溶剂、及碱的存在下，摩尔比为(1～2)：1的化合物III和IV发生反应，待反应完成后，加入水，搅拌均匀，过滤，收集滤饼，得化合物V；
(3)在-5～5℃的非质子性溶剂中，摩尔比为1：(1～3)的化合物V和氯化剂反应，得化合物VI；
(4)将化合物VI置于酸溶液中搅拌反应，待反应完成后，加入水，并调节体系的pH值至7～8，过滤，收集滤饼，即为西他沙星水合物VII。
步骤(1)中，所述化合物II、钯炭催化剂及氢源的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(2.5～10)。
步骤(1)中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
步骤(1)的反应温度为20℃至回流温度。
步骤(2)中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氨水中的一种或几种；所述碱与化合物IV的摩尔比为(2～6)：1。
步骤(2)的反应温度为25℃至回流温度。
步骤(2)中，所述有机溶剂为乙腈；所述水的添加体积与所述有机溶剂的体积之比为(1～5)：1。
步骤(3)中，所述氯化剂为磺酰氯和/或二氯亚砜。
步骤(3)中，待反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，浓缩除去非质子性溶剂，将残留液进行离心处理，收集沉淀物，即为化合物VI；所述非质子性溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
步骤(4)中，所述酸溶液中的酸为三氟乙酸和/或9～12mol/L的盐酸；所述酸溶液中的溶剂为四氢呋喃和/或甲醇。
本发明所述的西他沙星水合物的制备方法，步骤(1)采用甲酸铵和/或醋酸铵代替氢气作为氢源、在无需特殊处理的普通钯炭的催化作用下实现了对原料II结构中的苄基的脱除，由于在本发明的脱苄反应过程中，避免使用氢气和高压釜，大大简化了工艺操作，同时也消除了安全隐患，并且上述脱苄反应的收率极高，最高可达100％。本发明的制备方法在步骤(2)中选用化合物IV作为反应原料，与现有技术以化合物16a为原料相比，由于化合物IV的分子结构在空间效应和电子效应等方面的优势，使其更易于与脱苄产物III发生取代反应，有利于提高反应收率，并且在取代反应完成后，只需向反应体系中加入特定量的水，便可使取代产物V结晶析出，简化了分离纯化的操作，同时也减少了有机溶剂的用量。另外，本发明制备方法的步骤(3)通过在-5～5℃的非质子性溶剂中严格控制化合物V和氯化剂的摩尔比为1：(1～3)，可使氯化反应定向发生在喹诺酮母核的C8位置处，并且不会引起脱羧副反应的发生，使得氯化反应的收率可达95％，且氯化产物VI的纯度高达99％，其中单个杂质的含量不超过0.5％。
与现有技术中西他沙星水合物的制备方法相比，本发明所述的西他沙星水合物的制备方法具有如下优点：
本发明所述的西他沙星水合物的制备方法避免使用氢气和高压釜，大大简化了工艺操作，同时也消除了安全隐患；本发明中各工艺步骤的反应迅速，无副反应发生，且分离纯化简便快捷，使得本发明的制备方法不仅收率高，更重要的是还具有绿色环保、工艺简单、及成本低的优势，能够满足工业化大规模生产需求。
附图说明
图1为实施例1制得的西他沙星水合物VII的TG图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所提供的西他沙星水合物的制备方法进行详细说明。
实施例1
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30.9mL乙醇，搅拌下加入0.31g 10％的Pd/C和醋酸铵1.93g，回流反应1小时，待反应体系冷却后过滤，用乙醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.12g，即为化合物III，收率97.7％；
(2)在搅拌下，向100mL反应瓶中依次加入24.0mL乙腈、2.40g化物IV、1.89g三乙胺和2.10g化合物III，加热至回流进行反应，反应完毕后，待反应液冷却至室温，向其中加入72.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤饼用水洗涤，40℃下真空干燥，得类白色固体3.66g，即为化合物V，收率90.8％；
(3)将3.60g化合物V溶解于72.0mL二氯甲烷中，冷却至5℃，滴加1.08g二氯亚砜，在5℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入36mL 5％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去二氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，并于40℃减压干燥，得淡黄色固体3.66g，为化合物VI，收率95.0％，纯度99％；
(4)向100mL反应瓶中投入9.6mL四氢呋喃和9.0mL三氟乙酸，搅拌下加入3.00g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入36mL纯化水，滴加浓氨水调节体系的pH值至7.0，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得淡黄色固体2.07g，即为西他沙星水合物VII，收率80.5％；经HPLC测试目标产品的纯度为99.8％。
本实施例制得的化合物III的1H-NMR谱数据为：
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.55-0.75(m,cyclopropane,4H),1.40(s,C(CH3),9H),2.18(s,1H),2.68-2.71(d,1H,J＝10.8Hz),2.88-2.98(m,2H),3.28-3.32(dd,1H,J＝11.6Hz,6.4Hz),3.64(brd,1H),4.92(brd,1H)。
本实施例制得的西他沙星水合物VII的质谱、1H-NMR谱数据分别如下：
MS(ES,m/z):410.2[M+1],432.1[M+Na]，与理论值409.84一致。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.51-0.54(m,1H),0.58-0.64(m,2H),0.82-0.86(m,1H),1.39-1.48(m，1H),1.58-1.66(m,1H),3.09-3.11(dd,1H,J＝4.0Hz,3.2Hz),3.31-3.34(m,2H),4.11-4.16(m,2H),4.26-4.30(m,1H),5.03-5.18(m,1H),7.78-7.81(d,1H,J＝11.2Hz),8.73-8.74(d,1H,J＝2.4Hz)。
图1示出了本实施例制得的西他沙星水合物VII的TG图谱，经计算得到化合物VII的水分含量为6.17wt％，与理论值6.18wt％一致。
实施例2
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30.9mL甲醇，搅拌下加入0.11g 10％的Pd/C和醋酸铵4.81g，50℃下进行反应，待反应完成后，冷却，过滤，用甲醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.17g，即为化合物III，收率100％；
(2)在搅拌下，向100mL反应瓶中依次加入24.0mL乙腈、2.83g化物IV、2.58g N,N-二异丙基乙胺和2.10g化合物III，25℃下进行反应，待反应完毕后，向其中加入96.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤饼用水洗涤，40℃下真空干燥，得类白色固体4.37g，即为化合物V，收率92.0％；
(3)将3.60g化合物V溶解于72.0mL三氯甲烷中，冷却至0℃，滴加2.05g磺酰氯，在0℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入50mL 10％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去三氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，并于40℃减压干燥，得淡黄色固体3.60g，为化合物VI，收率93.3％；
(4)向100mL反应瓶中投入10mL四氢呋喃和9mol/L的浓盐酸6.6mL，搅拌下加入3.00g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入36mL纯化水，滴加浓氨水调节体系的pH值至7.5，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得淡黄色固体2.10g，即为西他沙星水合物VII，收率81.7％。
实施例3
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30mL异丙醇，搅拌下加入0.58g 10％的Pd/C和甲酸铵1.89g，20℃下进行反应，待反应完成后，过滤，用异丙醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.17g，即为化合物III，收率100％；
(2)在搅拌下，向100mL反应瓶中依次加入24.0mL乙腈、1.42g化物IV、氨含量为25wt％的氨水2.04g和2.10g化合物III，55℃下进行反应，待反应完毕后，冷却，向其中加入24.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤饼用水洗涤，40℃下真空干燥，得类白色固体2.19g，即为化合物V，收率92.2％；
(3)将2.10g化合物V溶解于50.0mL三氯甲烷中，冷却至-5℃，滴加1.79g磺酰氯，在0℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入50mL 8％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去三氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，并于40℃减压干燥，得淡黄色固体2.37g，为化合物VI，收率92.9％；
(4)向100mL反应瓶中投入10mL甲醇和12mol/L的浓盐酸5mL，搅拌下加入2.30g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入40mL纯化水，滴加浓氨水调节体系的pH值至8，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得淡黄色固体1.6g，即为西他沙星水合物VII，收率81.2％。
实施例4
本实施例所述的西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向50ml反应瓶中投入3.09g的化合物II和30mL乙醇，搅拌下加入1.1g 10％的Pd/C和甲酸铵6.3g，30℃下进行反应，待反应完成后，过滤，用乙醇洗涤滤饼三次，收集滤液，减压浓缩，得到类白色固体2.15g，即为化合物III，收率99.1％；
(2)在搅拌下，向200mL反应瓶中依次加入20.0mL乙腈、1.89g化物IV、2.69g三乙胺和2.10g化合物III，35℃下进行反应，待反应完毕后，向其中加入100.0mL纯化水，搅拌均匀，过滤，所得滤饼用水洗涤，40℃下真空干燥，得类白色固体2.94g，即为化合物V，收率92.7％；
(3)将2.80g化合物V溶解于30.0mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加0.8g磺酰氯，在5℃下继续搅拌反应，待反应完毕后，加入50mL 6％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，减压浓缩除去二氯甲烷，离心，用水洗涤沉淀物，并于40℃减压干燥，得淡黄色固体2.42g，为化合物VI，收率94.2％；
(4)向100mL反应瓶中投入10mL甲醇和三氟乙酸10mL，搅拌下加入2.30g化合物VI，室温搅拌，待反应完毕后，加入40mL纯化水，滴加浓氨水调节体系的pH值至8，搅拌均匀，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得淡黄色固体1.68g，即为西他沙星水合物VII，收率85.3％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种西他沙星水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)向醇溶剂中加入化合物II、钯炭催化剂及氢源，搅拌下进行反应，得化合物III；所述氢源为甲酸铵和/或醋酸铵；
(2)在有机溶剂、及碱的存在下，摩尔比为(1～2)∶1的化合物III和IV发生反应，待反应完成后，加入水，搅拌均匀，过滤，收集滤饼，得化合物V；
(3)在-5～5℃的非质子性溶剂中，摩尔比为1∶(1～3)的化合物V和氯化剂反应，得化合物VI；
(4)将化合物VI置于酸溶液中搅拌反应，待反应完成后，加入水，并调节体系的pH值至7～8，过滤，收集滤饼，即为西他沙星水合物VII。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物II、钯炭催化剂及氢源的摩尔比为1∶(0.01～0.1)∶(2.5～10)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20℃至回流温度。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、氨水中的一种或几种；所述碱与化合物IV的摩尔比为(2～6)∶1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度为25℃至回流温度。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙腈；所述水的添加体积与所述有机溶剂的体积之比为(1～5)∶1。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氯化剂为磺酰氯和/或二氯亚砜。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，待反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，浓缩除去非质子性溶剂，将残留液进行离心处理，收集沉淀物，即为化合物VI；所述非质子性溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酸溶液中的酸为三氟乙酸和/或9～12mol/L的盐酸；所述酸溶液中的溶剂为四氢呋喃和/或甲醇。
CN201710940062.4A 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法 Pending CN107513053A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710940062.4A CN107513053A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510483646.4A CN105061395A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法
CN201710940062.4A CN107513053A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510483646.4A Division CN105061395A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107513053A true CN107513053A (zh) 2017-12-26

Family

ID=54490959

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710940062.4A Pending CN107513053A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法
CN201510483646.4A Pending CN105061395A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510483646.4A Pending CN105061395A (zh) 2015-08-10 2015-08-10 一种西他沙星水合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN107513053A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195761A (zh) * 2021-12-23 2022-03-18 浙江普洛家园药业有限公司 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669646B (zh) * 2016-02-26 2018-03-09 济川药业集团有限公司 一种西他沙星的合成方法
CN106349218B (zh) * 2016-08-25 2019-04-09 山东齐都药业有限公司 一种西他沙星的制备方法
CN107879966B (zh) * 2017-10-16 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种西他沙星关键中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101786981A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 常州亚邦制药有限公司 7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法
CN103524487A (zh) * 2013-09-29 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种西他沙星的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
WO2003097634A1 (fr) * 2002-05-17 2003-11-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101786981A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 常州亚邦制药有限公司 7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法
CN103524487A (zh) * 2013-09-29 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种西他沙星的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张海波等: "西他沙星的合成研究", 《海峡药学》 *
武钦佩等: "《保护基化学》", 30 April 2007 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195761A (zh) * 2021-12-23 2022-03-18 浙江普洛家园药业有限公司 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法
CN114195761B (zh) * 2021-12-23 2023-04-14 浙江普洛家园药业有限公司 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105061395A (zh) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108947891B (zh) 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法
CN101941969B (zh) 盐酸莫西沙星的制备方法
CN107513053A (zh) 一种西他沙星水合物的制备方法
JP2011505364A (ja) ＴＭＥＤＡを用いた５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−オールの製造方法
CN108794351B (zh) 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
CN103554201B (zh) 一种加米霉素的制备方法
CN108017583A (zh) 一种可博美的制备方法
CN109678840B (zh) 泊马度胺的制备方法
CN103755722B (zh) 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法
CN105218621A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN102367236A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺
CN108084161A (zh) 德拉沙星及其中间体的制备方法
CN111825678A (zh) 一种卡马替尼的制备方法
CN102120731B (zh) 一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的新方法
CN100427460C (zh) 一种l-正缬氨酸的合成方法
CN105330590B (zh) 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法
CN102267983A (zh) 一种含均四嗪环的均三嗪衍生化合物及其制备方法
CN109608434B (zh) 一种来那度胺的制备方法
CN111499571B (zh) 一种羟氯喹杂质的制备方法
CN107383058B (zh) 马波沙星的制备
CN103342707A (zh) 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法
CN114605381A (zh) 一种泊马度胺的制备方法
CN101088999A (zh) 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法
CN107176948A (zh) 匹莫苯丹的制备
CN113956268B (zh) 一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171226

RJ01 Rejection of invention patent application after publication