CN105669646B - 一种西他沙星的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，涉及一种西他沙星的合成方法。与现有技术相比，本发明的技术方案所得西他沙星产率高，SSR、RRS及RSR异构体含量低，可直接进行制剂生产。

Description

一种西他沙星的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种西他沙星的合成方法。
背景领域
西他沙星（sitafloxacin hydrate）化学名为7-[(7S)-7- 氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8- 氯-6- 氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，具有杀菌作用，用于治疗严重难治性感染性疾病。西他沙星能抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，对该两种酶的抑制作用较其他喹诺酮类强。 此外，西他沙星对喹诺酮类耐药菌的酶也显示了强抑制作用。由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星在治疗真菌感染方面也有潜力。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。
现有文献报道如EP0341493、US5587386中提到西他沙星的合成路线有多条，这些合成路线在实际生产中，收率普遍较低。在后续质量研究过程中发现，现有技术中的合成方法所得的西他沙星中的存在一定的以下异构体：
西他沙星（SRS）
SSR-异构体（DU-6856）
RRS-异构体（DU-6857）
异构体-RSR
这些异构体的结构与极性与西他沙星极其相近，在进一步精制过程中不易除去，从而对西他沙星制剂的安全性产生直接影响。
发明内容：
鉴于上述现有技术中问题，本发明提供一种高产率，高纯度的西他沙星的制备方法。该方法具体步骤如下：
1）向反应容器中加入三氟乙酸、三氯甲烷，降温至0～5℃，加入原料I的苯甲醚溶液，控温0℃～5℃，搅拌0.5-2h，升温至25～30℃，搅拌0.5-1h，减压浓缩至干，残留物中加入碱液调节pH至11-12，用有机溶剂萃取，取有机层；水相继续用盐酸调节pH至6.5-7.5，用相同有机溶剂萃取，取有机相。合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏滤液得西他沙星粗品。
2）向步骤1）中所得西他沙星粗品中加入水、氨水、乙醇加热至溶解，减压蒸馏出10-50%体积的溶剂，降温至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥得西他沙星。
所述的原料I与三氟乙酸的质量(g)体积(L)比为60-300:1；
所述的三氟乙酸与三氯甲烷的体积之比为10-20:1；
所述的原料I苯甲醚溶液的浓度不限，优选为0.01mol/L至饱和溶液；
所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠溶液中的一种；碱液的浓度优选为0.1-1mol/L；
所述的有机溶剂为三氯甲烷、正己烷、正庚烷中的一种，优选为三氯甲烷；有机溶剂每次用量为相应水相体积的20-100%；
所述原料I与步骤2）中的水、氨水、乙醇的质量(kg)体积(L)比为1:10-30:0.2-3:10-30。
与传统方法相比，本发明的技术方案具有以下进步性：
1）本发明技术方案所得西他沙星产率高，可达90%以上，纯度可达99%以上（HPLC检测：外标法，色谱条件：流动相：0.5%磷酸（用三乙胺调节pH2.5）:乙腈＝80：20；色谱柱： C8150*4.6mm；检测波长：295nm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min），符合制剂用质量标准。
2）本发明技术方案所得西他沙星中的SSR、RRS及RSR异构体含量低，均低于0.1%，符合ICH的相关规定，可直接进行制剂生产。
具体实施方式：
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。
其中，西他沙星异构体测定用色谱条件如下：避光操作。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[注]（l=0.25m）；以缓冲液（取1.6519g D-苯丙氨酸、2.9962g硫酸铜，加1000ml水，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH3.6）：甲醇＝74：26为流动相；检测波长为295nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃。
供试品异构体测定：取本品32mg，置25ml量瓶，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含12μg的溶液，作为对照溶液。另取RRS、SSR、RSR及西他沙星对照品各适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中各含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，RRS-异构体、SSR-异构体、RSR异构体与西他沙星依次出峰，RRS-异构体与SSR-异构体、SSR-异构体与RSR-异构体、RSR-异构体与西他沙星之间的分离度应符合规定。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%～20%，主成分峰信噪比应不得低于10；再精密量取上述对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有RRS-异构体、SSR-异构体、RSR-异构体杂质峰，量取各杂质峰的面积，按自身对照法进行计算。
实施例1
向烧瓶中加入10L三氟乙酸，冰浴降温至0℃，然后加入800g原料I的1.6L苯甲醚溶液，控温5℃，搅拌2h，升温至25℃搅拌1h，减压浓缩至干，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7.0，用三氯甲烷8L萃取，分层取有机相；水相用三氯甲烷8L萃取，分层，取有机相，合并三氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入12L去离子水、12L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂10L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为82.3%，纯度为94.1%（HPLC），RRS-异构体含量为1.2%，SSR-异构体含量为2.1%，RSR-异构体含量为1.67%。
实施例2
向烧瓶中加入6L三氟乙酸，冰浴降温至5℃，然后加入800g原料I的1.6L苯甲醚溶液，控温5℃，搅拌2h，升温至25℃搅拌30分钟，减压浓缩至干，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11，用正己烷6L萃取，分层取有机相；水相用盐酸调节pH至7，用正己烷6L萃取，分层，取有机相，合并正己烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入12L去离子水、12L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂6L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为86.7%，纯度为96.2%（HPLC），RRS-异构体含量为0.9%，SSR-异构体含量为1.12%，RSR-异构体含量为0.69%。
实施例3
向烧瓶中加入10L三氟乙酸，冰浴降温至0℃，然后加入800g原料I的1.6L苯甲醚溶液，控温5℃，搅拌1h，升温至25℃搅拌1h，减压浓缩至干，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6，用正庚烷8L萃取，分层取有机相；水相用正庚烷8L萃取，分层，取有机相，合并正庚烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入12L去离子水、12L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂8L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为85.9.3%，纯度为96.7%（HPLC），RRS-异构体含量为1.03%，SSR-异构体含量为1.36%，RSR-异构体含量为0.73%。
实施例4
向烧瓶中加入10L三氟乙酸、0.5L三氯甲烷，冰浴降温至0℃，然后加入800g原料I的1.6L苯甲醚溶液，控温0℃，搅拌1h，升温至25℃搅拌30分钟，减压浓缩至干，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11，用正庚烷8L萃取，分层取有机相；水相用盐酸调节pH至7，用正庚烷8L萃取，分层，取有机相，合并正庚烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入8L去离子水、12L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂6L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为90.9%，纯度为99.3%（HPLC），RRS-异构体含量为0.08%，SSR-异构体含量为0.07%，RSR-异构体含量为0.09%。
实施例5
向烧瓶中加入5L三氟乙酸、0.5L三氯甲烷，冰浴降温至0℃，然后加入1000g原料I的1.8L苯甲醚溶液，控温0℃～5℃，搅拌30分钟，升温至25℃搅拌1h，减压浓缩至干，加入0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11.5，用正己烷12L萃取，分层取有机相；水相用盐酸调节pH至7，用正己烷12L萃取，分层，取有机相，合并正己烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入12L去离子水、12L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂8L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为92.3%，纯度为99.6%（HPLC），RRS-异构体含量为0.09%，SSR-异构体含量为0.08%，RSR-异构体含量为0.07%。
实施例6
向烧瓶中加入5L三氟乙酸、0.5L三氯甲烷，冰浴降温至0℃，然后加入1000g原料I的1.8L苯甲醚溶液，控温5℃，搅拌30分钟，升温至25℃搅拌1h，减压浓缩至干，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至12，用三氯甲烷8L萃取，分层取有机相；水相用盐酸调节pH至7.0，用三氯甲烷8L萃取，分层，取有机相，合并三氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入10L去离子水、20L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂12L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为92.7%，纯度为99.3%（HPLC），RRS-异构体含量为0.06%，SSR-异构体含量为0.04%，RSR-异构体含量为0.08%。
实施例7
向烧瓶中加入5L三氟乙酸、0.5L三氯甲烷，冰浴降温至0℃，然后加入1000g原料I的1.8L苯甲醚溶液，控温0℃，搅拌1h，升温至25℃搅拌0.5h，减压浓缩至干，加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11，用三氯甲烷8L萃取，分层取有机相；水相用盐酸调节pH至7.1，用三氯甲烷8L萃取，分层，取有机相，合并三氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，减压浓缩至干，得西他沙星粗品。
将所得西他沙星粗品中加入10L去离子水、15L乙醇、28%氨水560ml加热至溶解，蒸除溶剂10L后，室温搅拌析晶，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，40℃下真空干燥，得到西他沙星530g，收率为93.2%，纯度为99.3%（HPLC），RRS-异构体含量为0.07%，SSR-异构体含量为0.06%，RSR-异构体含量为0.07%。

Claims (10)

1.一种西他沙星的制备方法，其特征在于，包含步骤如下：1)向反应容器中加入三氟乙酸、三氯甲烷，降温至0～5℃，加入原料I的苯甲醚溶液，控温0℃～5℃，搅拌0.5-2h，升温至25～30℃，搅拌0.5-1h，减压浓缩至干，残留物中加入碱液调节pH至11-12，用有机溶剂萃取，取有机层；水相继续用盐酸调节pH至6.5-7.5，用相同有机溶剂萃取，取有机相；合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏滤液得西他沙星粗品；
2)向步骤1)中所得西他沙星粗品中加入水、氨水、乙醇加热至溶解，减压蒸馏出10-50％体积的溶剂，降温至室温，搅拌析晶，抽滤，水洗滤饼，减压干燥得西他沙星；
其中，所述的原料I的化学式为：
2.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的原料I与三氟乙酸的质量体积比为60-300:1。
3.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的三氟乙酸与三氯甲烷的体积之比为10-20:1。
4.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的原料I苯甲醚溶液的浓度为0.01mol/L至饱和溶液。
5.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠溶液中的一种。
6.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的碱液的浓度优选为0.1-1mol/L。
7.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为三氯甲烷、正己烷、正庚烷中的一种。
8.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为三氯甲烷。
9.如权利要求1所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂每次用量为相应水相体积的20-100％。
10.如权利要求1-9任一权利要求所述的一种西他沙星的制备方法，其特征在于，所述的原料I与步骤2)中的水、氨水、乙醇的质量体积比为1:10-30:0.2-3:10-30。
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CN114195761B (zh) * 2021-12-23 2023-04-14 浙江普洛家园药业有限公司 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103360310B (zh) * 2012-04-06 2016-03-09 深圳信立泰药业股份有限公司 一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物
CN107513053A (zh) * 2015-08-10 2017-12-26 江苏吴中医药集团有限公司 一种西他沙星水合物的制备方法

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