CN105820145B - 一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑硝基糠醛的制备方法，它包括以下步骤：a、5‑硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸、路易斯酸或其混合物，于70℃～90℃反应1h～2h，得到含5‑硝基糠醛的反应液；b、步骤a的反应液经减压浓缩除去低级醇，得到浓缩物；所得浓缩物用二氯甲烷溶解，洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗品；c、步骤b的粗品经硅胶柱层析纯化，得到5‑硝基糠醛。本发明方法的副反应少，反应时间短，提高了5‑硝基糠醛的收率和纯度；本发明制备的5‑硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法。
背景技术
5-硝基糠醛(5-nitro-2-furaldehyde)是一种重要的化工中间体，可以用于合成硝呋太尔、硝呋地腙、呋喃胍、硝呋隆、呋甲噁酮、呋喃唑酮等药物，其结构如式Ⅰ所示。
硝呋太尔(Nifuratel)，化学名称：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-噁唑烷酮(5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2-oxazolidinone)，其结构如式Ⅱ所示，对G+、G-、原虫、霉菌、衣原体、支原体等均有较强的杀灭作用，其杀灭滴虫的活性与甲硝唑等同，对念球菌也有一定的灭菌活性，临床上主要用于治疗由细菌、滴虫、白色念珠菌引起的阴道感染等疾病。
目前，5-硝基糠醛及硝呋太尔的制备方法有：
(1)中国专利CN 102863434 A公开了一种硝呋太尔的合成方法，其步骤为：取5-硝基糠醛二乙酯加入乙醇在稀酸存在条件下水解，得到含5-硝基糠醛的反应液；避光条件下，N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与上述含5-硝基糠醛的反应液搅拌反应完后，分离，得到粗品；粗品经过纯化，得到硝呋太尔；该方法硝呋太尔的总收率在30％以下；
(2)中国专利CN 103232445 A公开了一种制备硝呋太尔的方法，其步骤为：5-硝基糠醛二乙酯与稀酸(稀盐酸、稀硫酸)在醇溶剂(甲醇、乙醇)中发生水解反应，得到含5-硝基糠醛的反应液；N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮的乙醇溶液与上述含5-硝基糠醛的反应液搅拌反应完后，分离，得到粗品；粗品经过纯化，得到硝呋太尔；该方法硝呋太尔的总收率在40％以下；
(3)中国专利CN 101676284 A公开了一种高纯度硝呋太尔的制备方法，其步骤为：5-硝基糠醛二乙酯、低级醇(乙醇、异丙醇)与稀酸(稀硫酸、稀硝酸)，加热回流反应，得到含5-硝基糠醛的反应液；在上述含5-硝基糠醛的反应液中加入3-氨基-5-[(甲硫基)甲 基]-2-噁唑烷酮和甲酸，搅拌反应完后，分离，得到粗品；粗品经过纯化，得到硝呋太尔；该方法在制备粗品的步骤中加入甲酸来提高反应收率，硝呋太尔的总收率最高为63％。
现有技术中，均采用5-硝基糠醛二乙酯与稀酸在有机醇中发生水解反应，制备得到5-硝基糠醛；再由5-硝基糠醛与N-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮进行缩合反应，制备得到硝呋太尔；该方法制备5-硝基糠醛的过程中，副反应较多，容易生成聚合物，反应产物中杂质多，5-硝基糠醛的收率和纯度较低，因而导致制备硝呋太尔的总收率较低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-硝基糠醛的制备方法。
本发明提供的一种5-硝基糠醛的制备方法，它包括以下步骤：
a、5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸、路易斯酸或其混合物，于70℃～90℃反应1h～2h，得到含5-硝基糠醛的反应液；
所述路易斯酸混合物是由路易斯酸与原甲酸三乙酯混合而成；所述路易斯酸混合物中，路易斯酸与原甲酸三乙酯的摩尔比为1：(0.5～2)；
所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1：(3～10)：(0.05～0.15)(m：v：v)；所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1：(0.01～0.1)；
b、步骤a的反应液经减压浓缩除去低级醇，得到浓缩物；所得浓缩物用二氯甲烷溶解，洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗品；
c、步骤b的粗品经硅胶柱层析纯化，得到5-硝基糠醛。
步骤a中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种；
所述无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸或磷酸中的任意一种或多种；
所述路易斯酸或其混合物选自三氯化铟、三氯化铁、三氯化铝、三氟化硼、五氯化铌、五氟化锑、五氟化砷、五氟化钽、五氟化铌、二氯化锌、三溴化铟、二氧化锆、三氯化铟/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化铁/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化铝/原甲酸三乙酯的混合物、三氟化硼/原甲酸三乙酯的混合物、五氯化铌/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化锑/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化砷/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化钽/原甲酸三乙酯的混合物、五氟化铌/原甲酸三乙酯的混合物、二氯化锌/原甲酸三乙酯的混合物、三溴化铟/原甲酸三乙酯的混合物或二氧化锆/原甲酸三乙酯的混合物中的任意一种或多种。
步骤a中，反应温度为78℃～85℃；反应时间为1.5h～2h。
步骤a中，所述无机酸为水溶液，其浓度为1％～15％；优选的，浓度为10％；
所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1：3：0.075(m：v：v)；所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1：0.05。
步骤c中，所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂；所述混合溶剂中，石油醚、乙酸乙酯的体积比为5：1。
本发明还提供了一种硝呋太尔的制备方法。
本发明提供的一种硝呋太尔的制备方法，它包括以下步骤：
i、按照权利要求1～5任意一项方法，制备得到含5-硝基糠醛的反应液；
ii、避光条件下，3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇和步骤i的含5-硝基糠醛的反应液于20℃～25℃反应2h后，静置，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干燥，得到粗品；
所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质量体积比为1：(1.0～1.5)：(4.0～5.0)(m:v:v)；
iii、对步骤ii的粗品进行重结晶，得到硝呋太尔。
优选的，步骤ii中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的任意一种或多种；
所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质量体积比为1：(1.3～1.4)：(4.0～4.1)(m：v：v)。
步骤iii中，重结晶的步骤为：避光条件下，将粗品溶于有机溶剂中，加热回流，趁热过滤，得到滤液；冷却滤液，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干燥，得到硝呋太尔；所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1：(10～25)(m：v)。
优选的，步骤iii中，所述有机溶剂选自95％乙醇、无水乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的任意一种或多种。
优选的，步骤iii中，所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1：(10～17)(m：v)；优选的，所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1：12(m：v)。
本发明，具有以下有益效果：
(1)本发明加入路易斯酸作为制备5-硝基糠醛的催化剂，有效地促进了水解反应生成5-硝基糠醛，大大减少了副反应的发生，缩短了反应时间，提高了5-硝基糠醛的收率和纯度；在优选的条件下，5-硝基糠醛的收率可以达到70％～90％；
(2)本发明制备的5-硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可以直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收率和纯度；在优选的条件下，硝呋太尔的总收率可以达到65％～85％；
(3)本发明方法，环保、安全，步骤简便，生产成本低，非常适合工业化生产。
本发明方法加入路易斯酸作为制备5-硝基糠醛的催化剂，大大减少了副反应的发生，缩短了反应时间，提高了5-硝基糠醛的收率和纯度；本发明制备的5-硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可以直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收率和纯度；本发明5-硝基糠醛及硝呋太尔的生产成本低，非常适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明5-硝基糠醛的HPLC谱图
图2 5-硝基糠醛标准品的HPLC谱图
图3本发明硝呋太尔粗品的HPLC谱图
图4本发明硝呋太尔精制品的HPLC谱图
图5硝呋太尔标准品的HPLC谱图
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，三氯化铟910.06g(4.11mol)，加热至80～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，纯度为98％，收率为82％。
采用高效液相色谱(HPLC)对制备得到的5-硝基糠醛纯品进行检测，以5-硝基糠醛标准品作为对照，结果分别如图1和图2所示；
HPLC检测条件：
流动相：磷酸盐缓冲液(pH值为4.5)-乙腈(50:50～90:10，体积比)，梯度洗脱；检测波长：365nm；理论塔板数：按5-硝基糠醛计算应不低于1500；使用C18柱进行检测并记录色谱图，采用外标法计算含量。
由图1和图2可知，本发明制备的5-硝基糠醛其HPLC保留时间为7.900min，与5-硝基糠醛标准品的保留时间(7.837min)一致，说明本发明制备得到了5-硝基糠醛。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品19.6kg，收率为83.5％；纯度为99.69％。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品4.8kg，精制收率为96％，纯度为99.82％；外观：淡黄色结晶性粉末；产品溶解度好；符合质量要求。
采用高效液相色谱(HPLC)对制备得到的硝呋太尔粗品、硝呋太尔精制品进行检测，以硝呋太尔标准品作为对照，结果分别如图3～5所示；
HPLC检测条件：
流动相：0.02％碳酸铵溶液-乙腈(64:36，体积比)；检测波长：210nm；理论塔板数：按硝呋太尔计算应不低于1500；使用C18柱进行检测并记录色谱图，采用外标法计算含量。
由图3～5可知，本发明制备的硝呋太尔粗品其HPLC保留时间为9.053min，硝呋太尔精制品其HPLC保留时间为9.060min，与硝呋太尔标准品的保留时间(9.047min)一致，说明本发明制备得到了硝呋太尔。
实施例2
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3/HC(OEt)3(三氯化铟4.11mol，InCl3与HC(OEt)3的摩尔比为1：0.5)，加热至78～85℃，反应1h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为69.3％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为56.1％。
实施例3
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3/HC(OEt)3(4.11mol，InCl3与HC(OEt)3的摩尔比为1：1.0)，加热至78～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为89.2％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为85.2％。
实施例4
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3/HC(OEt)3(4.11mol，InCl3与HC(OEt)3的摩尔比为1：1.5)，加热至78～85℃，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为84.7％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为81.5％。
实施例5
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3/HC(OEt)3(4.11mol，InCl3与HC(OEt)3的摩尔比为1：2)，加热至70～77℃，反应1h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为53.5％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为42.4％。
实施例6
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3/HC(OEt)3(4.11mol，InCl3与HC(OEt)3的摩尔比为1：2)，加热至70～77℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为69.6％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为67.9％。
实施例7
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3/HC(OEt)3(4.11mol，InCl3与HC(OEt)3的摩尔比为1：2)，加热至70～77℃，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为63.1％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为58.2％。
实施例8
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛 纯品，收率为58.6％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为45.2％。
实施例9
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为82.4％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为75.7％。
实施例10
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗 品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为74.9％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为72.3％。
实施例11
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至70～77℃，反应1h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为48.2％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为39.4％。
实施例12
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至70～77℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层； 二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为69.5％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为56.3％。
实施例13
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至70～77℃，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为59.6％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为51.9％。
实施例14
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，FeCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1h，减压浓缩除去乙 醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为50.7％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为42.1％。
实施例15
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，FeCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为76.3％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为72.6％。
实施例16
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，FeCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为71.5％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为67.5％。
实施例17
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，FeCl3(4.11mol)，加热至70～77℃，反应1h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为47.7％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为33.4％。
实施例18
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，FeCl3(4.11mol)，加热至70～77℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为55.3％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为46.1％。
实施例19
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，FeCl3(4.11mol)，加热至70～77℃，反应2h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为52.1％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入95％乙醇60L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为95％，总收率为44.8％。
实施例20
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为82.4％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入无水乙醇50L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为82％；外观：淡黄色结晶性粉末；产品溶解度好。
实施例21
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为82.4％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入乙腈85L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重， 得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为78％；外观：淡黄色固体；产品溶解度较好。实施例22
(1)5-硝基糠醛(化合物2)的制备
于100L反应釜中，加入乙醇60L，5-硝基糠醛二乙酯(化合物1)20kg(82.25mol)，10％硫酸(m/v)1.5L，InCl3(4.11mol)，加热至78～85℃，反应1.5h，减压浓缩除去乙醇，得到浓缩物；浓缩物用二氯甲烷溶解，再用饱和氯化钠洗涤三次，收集二氯甲烷层；二氯甲烷层以无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压浓缩，得到5-硝基糠醛粗品；粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂PE:EA＝5:1)，收集目标物，减压浓缩，得到5-硝基糠醛纯品，收率为82.4％。
若制备硝呋太尔，则该步反应的产物无需纯化分离，直接用于硝呋太尔的制备。
(2)硝呋太尔粗品的制备
避光条件下，将3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(化合物3)14.7kg(90.62mol)的乙醇溶液(20L)加入步骤(1)冷却至15～25℃的5-硝基糠醛(化合物2)的反应液(60L)中，立刻有沉淀析出，滴加完毕后于20～25℃反应2h，静置，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇(5～10℃)洗涤，干燥，得到硝呋太尔粗品。
(3)硝呋太尔的精制
避光条件下，取硝呋太尔粗品5kg，加入乙酸乙酯125L，加热回流，趁热过滤，得到滤液；将滤液静置，析出固体，过滤，滤饼用少量95％乙醇洗涤，除去溶剂，干燥至恒重，得到淡黄色硝呋太尔精制品，精制收率为45％；外观：黄绿色固体；产品溶解度较差。
综上所述，本发明方法加入路易斯酸作为制备5-硝基糠醛的催化剂，大大减少了副反应的发生，缩短了反应时间，提高了5-硝基糠醛的收率和纯度，在优选的条件下，5-硝基糠醛的收率可以达到70％～90％；本发明制备的5-硝基糠醛，杂质少，无需纯化处理，可以直接用于制备硝呋太尔，简化了制备硝呋太尔的操作步骤，进一步提高了硝呋太尔的收率和纯度，在优选的条件下，硝呋太尔的总收率可以达到65％～85％；本发明5-硝基糠醛及硝呋太尔的生产成本低，非常适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种5-硝基糠醛的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a、5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸、路易斯酸或其混合物，于78℃～85℃反应1.5h，得到含5-硝基糠醛的反应液；
所述路易斯酸混合物是由路易斯酸与原甲酸三乙酯混合而成；所述路易斯酸混合物中，路易斯酸与原甲酸三乙酯的摩尔比为1：（0.5～2）；所述低级醇为乙醇；所述路易斯酸或其混合物选自三氯化铟、三氯化铁、三氯化铟/原甲酸三乙酯的混合物、三氯化铁/原甲酸三乙酯的混合物中的任意一种或多种
所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1：（3～10）：（0.05～0.15）（m：v：v）；所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1：（0.01～0.1）；
b、步骤a的反应液经减压浓缩除去低级醇，得到浓缩物；所得浓缩物用二氯甲烷溶解，洗涤，干燥，减压浓缩，得到粗品；
c、步骤b的粗品经硅胶柱层析纯化，得到5-硝基糠醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，
所述无机酸为硫酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述无机酸为水溶液，其浓度为1%～15%；
所述5-硝基糠醛二乙酯、低级醇、无机酸的质量体积比为1：3：0.075（m：v：v）；所述5-硝基糠醛二乙酯、路易斯酸或其混合物的摩尔比为1：0.05。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述无机酸浓度为 10%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述硅胶柱层析的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂；所述混合溶剂中，石油醚、乙酸乙酯的体积比为5：1。
6.一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
、按照权利要求1～5任意一项方法，制备得到含5-硝基糠醛的反应液；
、避光条件下，3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇和步骤的含5-硝基糠醛的反应液于20℃～25℃反应2 h后，静置，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干燥，得到粗品；
所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质量体积比为1：（1.0～1.5）：（4.0～5.0）（m : v : v）；所述低级醇为乙醇；
、对步骤的粗品进行重结晶，得到硝呋太尔。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤中，所述低级醇为乙醇；
所述3-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮、低级醇、含5-硝基糠醛的反应液的质量体积比为1：（1.3～1.4）：（4.0～4.1）（m：v：v）。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤中，重结晶的步骤为：避光条件下，将粗品溶于有机溶剂中，加热回流，趁热过滤，得到滤液；冷却滤液，析出固体，过滤，得到滤饼；对滤饼进行洗涤、干燥，得到硝呋太尔；所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1：（10～25）（m：v）。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤中，所述有机溶剂选自95%乙醇、无水乙醇、乙腈或乙酸乙酯中的任意一种或多种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤中，所述粗品与有机溶剂的质量体积比为1：（10～17）（m：v）。
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