CN105294656A - 一种托匹司他的制备工艺和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种托匹司他的制备工艺和方法。以4-氰基吡啶[式(II)]和2-氰基异烟酰肼[式(III)]分阶段进行缩合反应制备[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，对[式(IV)]进行洗涤后再进行环合反应制备托匹司他[式(I)]。本工艺简便、无特殊毒性试剂、绿色环保，产物收率高、质量好，符合药用要求。

Description

一种托匹司他的制备工艺和方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，描述了一种托匹司他的制备工艺和方法，托匹司他广泛用于痛风、高尿酸血症等疾病的治疗。
背景技术
托匹司他(topiroxostat)是由日本富士药品株式会社研发，是新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。于2013年6月在日本获得批准上市。托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两个优势：一、别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；二、由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此具有更好的安全性。
化学名：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈
英文名：Topiroxostat
结构为：
日本株式会社富士药品申请专利(CN1561340B)，该专利保护化合物用于治疗痛风和高尿酸血症，也一并公开了制备方法。路线如下：
本工艺4-氰基吡啶在甲醇溶剂中，室温反应1小时后直接与2-氰基异烟酰肼回流缩合制备托匹司他。本工艺回流反应时间长，杂质含量高，不利于原料药质量的控制。该反应的缺点：1)温度过高、碱性体系2-氰基异烟酰肼的氰基不稳定；2)缩合产物未经分离直接进行环合反应，氰基水解的风险高，不利于产物的工业化生产。其中杂质A及B是影响托匹司他质量的主要杂质，因此需严格控制。杂质A及B产生的途径如下：
日本株式会社富士药品申请专利(CN1826335A)，以4-氰基吡啶氮氧化物为原料与异烟酰肼进行缩合反应，对三唑中NH进行保护后再进行氰基化反应，最后经脱保护基制备托匹司他，路线如下：
该路线先合成三唑环后上氰基，不仅不利于成本的控制，而且在进行氰基化反应时，也会产生过度氰基化反应杂质，为后续精制增加了工艺难度。
日本株式会社富士药品申请专利CN104411686A，该专利以4-氰基吡啶氮氧化物和异烟酰肼为原料进行缩合反应制备中间体，中间体再经氰基化、环合制备托匹司他。工艺路线如下：
本工艺路线为专利CN1826335A的改进路线，分离出缩合产物再进行环合反应，在酸性催化剂的条件进行环合后再进行氰基反应得到托匹司他。本工艺在酸性条件进行环合反应，易产生杂质(结构见杂质C)；也未克服过度氰基化副产物，环合后再进行氰基化反应不利于成本的控制。在强酸性催化剂下，托匹司他也有降解杂质A和杂质B的风险。此外，酸性催化剂作用下，产生杂质C的含量增高。具体杂质C的途径如下：
中国专利CN104411686A发明了新型的氰基化试剂用于托匹司他工艺中，工艺路线如下：
该工艺以4-氰基吡啶氮氧化物与异烟酰肼进行缩合反应，缩合产物经铜催化剂、氰化锌以及二甲氨基甲酰氯存在下进行氰基化反应，再经对甲苯磺酸脱保护、成盐制备托匹司他。对苯磺酸及其酯类为基因毒性杂质，不利于杂质控制。此外，氰化试剂毒性大，二甲氨基甲酰氯的成本高，不适合工业化生产。
发明内容
专利CN1561340B中未对[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]进行分离，直接环合反应，工艺杂质多，水解杂质不易控制等。按照CN1561340B中工艺制备的托匹司他产物纯度81.5％，杂质A4.8％，杂质B5.7％，杂质C2.7％。本发明主要解决上述问题，分阶段控制缩合反应进程、分离出中间体[式(IV)]、酸洗涤保证了[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]的质量，提高产物收率；无催化剂进行环合反应，降低了杂质A、杂质B及杂质C产生的风险，保证了产物质量。所得托匹司他纯度大于99％，杂质A、杂质B及杂质C均不超过0.1％。本工艺简便、无特殊毒性试剂、绿色环保，产物收率高、质量好，符合药用要求。本发明的工艺步骤如下：
本发明还提供了制备、分离[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]的工艺和方法，产物纯度和收率均较好。
本发明提供了制备托匹司他的制备工艺和方法，具体步骤如下：
(1)以4-氰基吡啶[式(II)]和2-氰基异烟酰肼[式(III)]分阶段进行缩合反应；
(2)将缩合产物[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]进行过滤、洗涤；
(3)将[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]在一定反应温度、溶剂中进行环合反应；
(4)环合反应结束，将反应液降温、过滤、洗涤、干燥得到托匹司他。
1.如所述的制备方法，步骤(1)分阶段进行缩合反应具有以下特征：4-氰基吡啶先于20～40℃与碱性催化剂反应，再于-10～10℃反应，最后与2-氰基异烟酰肼[式(III)]于-10～10℃反应。4-氰基吡啶先于20～40℃与碱性催化剂反应，再于-10～10℃反应，该过程保证了加成产物向正平衡移动。最后与2-氰基异烟酸甲酯[式III]于-10～10℃进行缩合反应，能保证整个反应体系为动态平衡反应，保证原料反应完全，提高产物质量，保证收率。
2.如所述的制备方法，其中步骤(2)中洗涤溶剂为水、磷酸溶液、盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、苹果酸溶液、酒石酸溶液、草酸溶液、扁桃酸溶液、对甲苯磺酸溶液、苯磺酸溶液、扁桃酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、草酸溶液中的一种或多种。该步骤为关键步骤，利用酸性溶液进行洗涤，有利于除去未反应的4-氰基吡啶[式II]及加成过渡态，保证产物质量。
3.如所述的制备方法，其中步骤(3)中溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。该步骤溶剂为环合反应的关键因素，[式(IV)]的极性较大，非极性溶剂如甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚等由于其沸点低不利于反应的进行。极性溶剂如水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等使得搅拌均匀、体系可分散均匀，有利于反应的进行。
4.如所述的制备方法，其中步骤(3)中反应温度为60～120℃。反应温度为环合反应的关键因素。反应温度低于60℃时，不利于反应脱水，反应时间长，中间体[式IV]反应不完全；反应温度高于120℃时，环合反应快，但反应产物中的水解杂质也增加，不利于产物质量控制。
5.如所述的制备方法，其中步骤(1)分阶段进行缩合反应的碱性催化剂用量为4-氰基吡啶摩尔量的0.5％～30％。该反应中碱性催化剂用量较为关键，反应速度与催化剂的用量有关。当投料摩尔比低于0.5％时，反应进行缓慢；由于2-氰基异烟酰肼[式III]的肼基结构活泼性高，碱量超过30％时，其氰基水解的风险增加。
6.如所述的制备方法，其中步骤(1)分阶段进行缩合反应的碱性催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾中的一种或多种。
7.如所述的制备方法制备的托匹司他及其药用盐，最大单杂不超过0.1％，纯度不低于99.5％。
综上所述，本发明提供了一种托匹司他的制备工艺和方法。该方法与现有已公开的其它托匹司他制备工艺和方法比较具体优点如下：
1.本发明采用4-氰基吡啶与2-氰基异烟酰肼分阶段进行缩合反应。4-氰基吡啶于20～40℃与碱性催化剂反应，再于-10～10℃反应，该过程保证了加成产物向正平衡移动。最后与2-氰基异烟酸甲酯[式III]在-10～10℃进行缩合反应，能保证整个反应体系为动态平衡反应，保证原料反应完全，提高产物质量，保证收率。
2.本发明采用对缩合产物[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]进行洗涤，洗涤溶剂选择水、磷酸溶液、盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、苹果酸溶液、酒石酸溶液、草酸溶液、扁桃酸溶液、对甲苯磺酸溶液、苯磺酸溶液、扁桃酸溶液、甲酸溶液、乙酸溶液、草酸溶液中的一种或多种。有利于除去未反应的4-氰基吡啶[式II]及加成过渡态，保证产物质量。
3.本发明采用分阶段进行缩合反应的碱性催化剂用量为4-氰基吡啶摩尔量的0.5％～30％。当投料摩尔比低于0.5％时，反应进行缓慢；由于2-氰基异烟酰肼[式III]的肼基结构活泼性高，碱量超过30％时，其氰基水解的风险增加。降低了产物中杂质A、杂质B的风险。
4.本发明环合反应无需酸或碱性催化剂，不仅避免了产生杂质C的风险，也降低了产生杂质A和杂质B的风险，从而更有利于产物的质量控制。
5.根据本发明的制备方法，尤为重要的是实现了公斤级托匹司他的制备。此外，本工艺简便、无特殊毒性试剂、绿色环保，产物收率高、质量好，符合药用要求。
附图说明
图1.托匹司他的质谱图
图2.[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]的质谱图
图3.托匹司他的核磁氢谱图
图4.[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]的纯度图
图5.托匹司他的纯度图
具体实施方式
本发明公开了一种托匹司他的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，并对工艺参数进行适当改进。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说都是显而易见的，它们都将被视为包括在本发明范围内。本发明的方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合来实现和应用本发明技术。
托匹司他和[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]检测方法相同，具体如下：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶，流速为1.0ml/min，检测波长为275nm，进样量为20μl，样品浓度为0.2mg/ml，溶剂为流动相A调pH＝2.5，流动相：缓冲盐：0.01mol/L磷酸二氢钾加1ml三乙胺(用磷酸调pH值至5.0)，流动相A：乙腈/甲醇/缓冲盐＝15/5/80，流动相B：乙腈/甲醇/缓冲盐＝30/20/50。按如下程序进行梯度洗脱：
时间 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
10 100 0
40 0 100
[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]的制备
实施例1：
反应釜中加入2.0L甲醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入5g甲醇钠，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用水洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量413g，收率90％，类白色固体。纯度99.8％。质谱(ESI)：267.1(M+1，分子离子峰)。
实施例2：
反应釜中加入2.0L甲醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入4g氢氧化钠，控温30～40℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用磷酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量391g，收率85％，白色固体。纯度99.7％。
实施例3：
反应釜中加入2.0L甲醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入4g叔丁醇钾，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至-10～0℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温-10～0℃搅拌反应6小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用硫酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量400g，收率87％，淡黄色固体。纯度99.8％。
实施例4：
反应釜中加入1.0L乙醇、100g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入2g氢氧化钾，控温30～40℃搅拌反应0.5小时，降温至-10～0℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入140g2-氰基异烟酰肼，保温-10～0℃搅拌反应6小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用草酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量207g，收率90％，淡黄色固体。纯度99.8％。
实施例5：
反应釜中加入50L乙醇、4.5kg4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入250g乙醇钠，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入6.6kg2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用硝酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量9.8kg，收率90％，类白色固体。纯度99.7％。
实施例6：
反应釜中加入2.0L异丙醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入6.2g叔丁醇钠，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至-10～0℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温-10～0℃搅拌反应6小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用扁桃酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量405g，收率88％，类白色固体。纯度99.7％。
实施例7：
反应釜中加入2.0L异丙醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入6.2g叔丁醇钠，控温30～40℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用酒石酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量404g，收率88％，淡黄色固体。纯度99.8％。
实施例8：
反应釜中加入2.0L异丙醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入6.2g叔丁醇钠，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用苯磺酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量405g，收率88％，淡黄色固体。纯度99.6％。
实施例9：
反应釜中加入2.0L异丙醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入6.2g叔丁醇钠，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至-10～0℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，控温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用对甲苯磺酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量405g，收率88％，淡黄色固体。纯度99.8％。
实施例10：
反应釜中加入30L异丙醇、3.0kg4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入120g叔丁醇钠，控温20～30℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入4.0kg2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用苹果酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量5.8kg，收率88％，淡黄色固体。纯度99.5％。
实施例11：
反应釜中加入2.0L乙醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入21g氢氧化钠，控温30～40℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，保温0～10℃搅拌反应4小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用盐酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量396g，收率86％，淡黄色固体。纯度99.6％。
实施例12：
反应釜中加入2.0L乙醇、190g4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入15g乙醇钾，控温30～40℃搅拌反应0.5小时，降温至0～10℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入280g2-氰基异烟酰肼，控温-10～0℃搅拌反应6小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用乙酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量410g，收率89％，淡黄色固体。纯度99.8％。
实施例13：
反应釜中加入30L甲醇、3.0kg4-氰基吡啶，室温下搅拌溶解，加入300g甲醇钾，控温20～30℃搅拌反应0.5h，降温至-10～0℃搅拌反应1小时。
向上述反应液中加入4.0kg2-氰基异烟酰肼，保温-10～0℃搅拌反应6小时，反应毕，过滤，收集滤饼，滤饼用甲酸溶液洗涤，收集滤饼，滤饼经干燥得[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]，重量6.0kg，收率91％，淡黄色固体。纯度99.5％。
托匹司他的制备：
按照CN1561340B专利进行了托匹司他制备，工艺如下：4-氰基吡啶2.67g溶于40ml甲醇中，再加入甲醇钠0.83g，室温搅拌1小时，然后加入有2-氰基异烟酰肼，加热回流37小时。反应结束后，将析出的固体滤出，用甲醇清洗后真空泵干燥，得到黄色粉末状的托匹司他1.2g。产物纯度81.5％，杂质A4.8％，杂质B5.7％，杂质C2.7％。
实施例14：
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]5.0L水，搅拌升温至60～80℃，保温反应8小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他252g，类白色固体，收率：90％。纯度99.96％，最大单杂0.02％(杂质ARRT0.54)，杂质B(RRT0.14)未检出，杂质C(RRT1.06)未检出。质谱(高分辨质谱，ESI)：249.0882(M+1，分子离子峰)。1HNMR(DMSO-d6)：15.36(s，NH，1H)，8.90(s，CH，1H)，8.78、8.79(d，CH，2H)，8.47(s，CH，1H)，8.26(s，CH，1H)，7.97、7.98(d，CH，2H)。
实施例15：
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]5.0L水/甲醇溶液，搅拌升温至60～80℃，保温反应8小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他250g，类白色固体，收率：89％。纯度99.89％，最大单杂0.03％(杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
实施例16：
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]5.0L水/异丙醇溶液，搅拌升温至80～95℃，保温反应6小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他255g，类白色固体，收率：91％。纯度99.91％，最大单杂0.04％(杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
实施例17：
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]3.0LN，N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至90～110℃，保温反应4小时。反应毕，降至室温，加2.0L水析晶，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他237g，黄色固体，收率：85％。纯度99.88％，最大单杂0.05％(杂质A)，杂质B0.01％，杂质C未检出
实施例18：
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、3.0LN-甲基吡咯烷酮，搅拌升温至100～110℃，保温反应4小时。反应毕，降至室温，加2.0L水析晶，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他235g，黄色固体，收率：84％。纯度99.89％，最大单杂0.06％(杂质A)，杂质B0.02％，杂质C未检出。
实施例19：
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、3.0L2-丁醇，搅拌升温至80～100℃，保温反应10小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他252g，淡黄色固体，收率：90％。纯度99.92％，最大单杂0.03％(杂质A)，杂质B0.01％，杂质C未检出。
实施例20
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、3.0L二甲基亚砜，搅拌升温至100～120℃，保温反应4小时。反应毕，降至室温，加2.0L水析晶，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他243g，淡黄色固体，收率：87％。纯度99.90％，最大单杂0.04％(杂质A)，杂质B0.02％，杂质C未检出。
实施例21
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、5.0L水/乙醇溶液，搅拌升温至80～100℃，保温反应6小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他270g，淡黄色固体，收率：90％。纯度99.86％，最大单杂0.05％(杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
实施例22
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、3.0L2-丁醇，搅拌升温至80～100℃，保温反应10小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他254g，淡黄色固体，收率：91％。纯度99.85％，最大单杂0.04％(杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
实施例23
反应釜中加入300g[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、3.0L乙醇，搅拌升温至70～80℃，保温反应20小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他250g，淡黄色固体，收率：89％。纯度99.96％，最大单杂0.018％(杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。
实施例24：
反应釜中加入3kg[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、30L水，搅拌升温至80～100℃，保温反应6小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他2.6kg，类白色固体，收率：93％。纯度99.87％，最大单杂0.06％(杂质A)，杂质B0.01％，杂质C未检出。
实施例25：
反应釜中加入3kg[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]、30L水/2-丁醇，搅拌升温至80～100℃，保温反应6小时。反应毕，降至室温，过滤，滤饼经洗涤、减压80℃干燥，得托匹司他2.5kg，淡黄色固体，收率：89％。纯度99.90％，最大单杂0.019％(杂质A)，杂质B未检出，杂质C未检出。

Claims (8)

1.一种托匹司他的制备工艺和方法，托匹司他的结构如下：
其特征在于，包括如下步骤：
(1)以4-氰基吡啶[式(II)]和2-氰基异烟酰肼[式(III)]分阶段进行缩合反应；
(2)将缩合产物[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]进行过滤、洗涤；
(3)将[式(IV)，4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)]在溶剂、反应温度下进行环合反应；
(4)环合反应结束，将反应液降温、过滤、洗涤、干燥得到托匹司他。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤(1)分阶段进行缩合反应具有以下特征：4-氰基吡啶先于20～40℃与碱性催化剂反应，再于-10～10℃反应，最后与2-氰基异烟酰肼[式(III)]于-10～10℃反应。
3.如权利要求1-2所述的制备方法，其中步骤(2)中洗涤溶剂为水、磷酸溶液、盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、苹果酸溶液、酒石酸溶液、对甲苯磺酸溶液、苯磺酸溶液、扁桃酸溶液、乙酸溶液、甲酸溶液、草酸溶液中一种或多种。
4.如权利要求1-3所述的制备方法，其中步骤(3)中溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、2-丁醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
5.如权利要求1-4所述的制备方法，其中步骤(3)中反应温度为60～120℃。
6.如权利要求2所述的制备方法，其中碱催化剂用量为4-氰基吡啶摩尔量的0.5％～30％。
7.如权利要求2所述的制备方法，其中碱性催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾中的一种或多种。
8.如权利要求1-7所述的制备方法制备的托匹司他，最大单杂不超过0.1％，纯度不低于99.5％。
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