CN104230885B - 伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种伊马替尼的制备方法。所述的方法包括：使式II所示的化合物N‑(3‑氨基‑4‑甲基苯基)‑4‑((4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基)苯甲酰胺与式V所示的化合物在有机碱的存在下发生如下偶联反应，从而得到所述的伊马替尼：其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基；R优选为甲基或乙基。本发明的方法反应完全，收率高，所得伊马替尼纯度理想，工艺过程短，不涉及危险或剧毒有害物质，对环境影响小，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种伊马替尼中间体V及其制备方法，以及一种伊马替尼的制备方法。
背景技术
伊马替尼最早由瑞士诺华公司开发，是全球第一个获批上市的肿瘤信号传导抑制剂，临床上广泛用于治疗慢性骨髓性白血病。其商品名为格列卫，现已在美国、欧洲、日本等多个国家上市，应用形式多为其甲磺酸盐的形式。
伊马替尼的化学名称为：4-((4-甲基-1-哌嗪)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶)-2-嘧啶)氨基)苯基)苯甲酰胺，化学式如下式I所示：
伊马替尼在制备方面的专利较多，大体上可以分为以下几种路线：
路线1：代表文献为中国专利申请No.201110323143.2，其以中间体N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺经过酰化制备中间体N-(4-甲基-3-甲酰基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，然后再与甲磺酸-4-(3-吡啶基)-嘧啶进行取代反应，最后碱化得伊马替尼，其反应路线如下：
上述方法在制备过程中需要使用剧毒的碘甲烷，危险性高，不适合工业化大生产。
路线2：利用单氰胺合成胍基，然后再环合制备嘧啶环，代表文献有WO2004108699、WO2003066613等。代表合成路线有以下两条：
第一种为先用胍基环合，再对接制备伊马替尼：
第二种为先对接制备好胍基后再进行环合得到伊马替尼：
上述两种方法的缺点在于单氰胺合成胍基以及后续环合嘧啶环的收率低，时间较长，反应不完全。
路线3：代表文献为中国专利申请公开CN1630648A，其用3-溴-4-甲基苯胺在三甲基铝条件下与4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酸甲酯反应制得N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，再用钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼。反应路线图如下：
上述方法的不足在于要用到易燃的三甲基铝，这增加了工艺的危险性，另外昂贵的重金属钯也增加了原料成本。
路线4：代表文献有中国专利申请公开CN101016293A，其公开了一种用脲环合成嘧啶酮再利用三氯氧磷进行卤代，然后与N-(4-甲基-3-氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺反应制得依马替尼的方法，其反应路线如下：
上述方法的缺点在于环合后需要使用剧毒的三氯氧磷，对环境污染大。
因此，目前亟需一种新的安全环保且收率较高的伊马替尼的制备方法。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种伊马替尼的制备方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种伊马替尼的制备方法，其中，所述的伊马替尼如式I所示：
所述的方法包括：
使式II所示的化合物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺与式V所示的化合物在有机碱的存在下发生如下偶联反应，从而得到所述的伊马替尼：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基；R优选为甲基或乙基。
（2）根据（1）所述的方法，其中，式II所示的化合物与式V所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2)；优选为1:(0.9-1.1)。
（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；优选为4-二甲氨基吡啶。
（4）根据（1）所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的有机碱的摩尔比为1:(1-5)；优选为1:(1.1-1.2)。
（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的偶联反应的反应温度为30-120℃；优选为50-110℃。
（6）根据（1）所述的方法，其中，所述的偶联反应的反应时间为1-8小时；优选为3-7小时。
（7）根据（1）所述的方法，其中，所述的偶联反应的溶剂为四氢呋喃、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈以及甲苯中的一种或几种；优选为四氢呋喃或二甲苯。
（8）根据（1）-（7）中任意一项所述的方法，其中，式V所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
使式III所示的化合物与式IV所示的化合物在碱性环境下发生如下环合反应，从而得到式V所示的化合物：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基。
（9）根据（8）所述的方法，其中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.5)；优选为1:(1.0-1.2)。
（10）根据（8）所述的方法，其中，所述的环合反应的反应温度为30-120℃；优选为60-80℃。
（11）根据（8）所述的方法，其中，所述的环合反应的反应时间为4-12小时；优选为5-8小时。
（12）根据（8）所述的方法，其中，所述的环合反应是在醇钠或醇钾的相应醇溶液中进行的。
（13）根据（12）所述的方法，其中，所述的醇钠或醇钾为C1～C3的脂肪醇钾、或C1～C3的脂肪醇钠；优选为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠或异丙醇钠；更优选为甲醇钠或乙醇钠。
（14）根据（12）所述的方法，其中，式III所示的化合物与所述的醇钠或醇钾的摩尔比为1:(0.8-1.5)；优选为1:(1.0-1.2)。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1.本发明首先提供了一种新的伊马替尼中间体V及其制备方法。
本发明的伊马替尼中间体V为本发明首次得到的。所述的中间体V是通过原料III和中间体IV经环合反应一步得到的，在化合物IV和中间体V的制备过程中所涉及的原料均简单易得，工艺条件较温和且简单易行，易于在生产上实现。所涉及原料均无剧毒、无危险，适合工业化大生产。
2.本发明其次提供了一种新的伊马替尼的制备方法。
所述的方法经中间体V与起始原料II在有机碱催化下进行偶联反应，从而制备得到伊马替尼。该方法反应完全，收率高（例如，可高达80-87%），所得伊马替尼纯度理想（例如，HPLC纯度可高达约99.9%），工艺过程短，不涉及危险或剧毒有害物质，对环境影响小，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明人对伊马替尼的合成工艺进行了大量的试验，出人意料地发现通过如下伊马替尼中间体V能够大幅提高合成伊马替尼的收率。本发明人在此发现的基础上，进一步得到了本发明的技术方案。
（一）伊马替尼中间体V
本发明首先提供了一种伊马替尼中间体，所述的伊马替尼中间体为式V所示的化合物：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基。
优选的是，R为甲基或乙基。
（二）伊马替尼中间体V的制备方法
本发明其次提供了一种制备如（一）所述的伊马替尼中间体V的方法，所述的方法包括：
使式III所示的化合物与式IV所示的化合物在碱性环境下发生如下环合反应，从而得到式V所示的化合物：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基。
优选的是，式III所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.5)，更优选为1:(1.0-1.2)。上述比例过低，会不必要地加大式IV的投料量，不仅增加了制备式V的成本，还会影响中间体V的纯度；上述比例过高，则会导致中间体III反应不完全。
其中，式III所示的化合物和式IV所示的化合物可根据现有技术制备得到。例如，本领域技术人员可以根据以下现有技术文献制备得到式III所示的化合物和式IV所示的化合物：式III所示的化合物的制备方法可以参照（例如）专利文献WO2004108699或WO2003066613；式IV所示的化合物的制备方法可以参照（例如）科技文献Sokolova,G.D.;Khokhlov,P.S.,Synthesis ofN-(2-chlorophenylsulfonyl)-N'-(4-methoxy-6-methyl-1,3,5-triazin-2-yl)-urea with a radioactive label.Chemistry of heterocyclic compounds.vol.25,issue5,May1989,p.547-550。本领域技术人员可以理解的是，如果纯化步骤需要，式IV所示的化合物也可采用其盐酸盐的形式。
优选的是，所述的环合反应的反应温度为30-120℃，更优选为60-80℃。反应温度过高，则杂质增多；反应温度过低，则反应不完全。
优选的是，所述的环合反应的反应时间为4-12小时，更优选为5-8小时。反应时间过长，则增长了生产周期，降低了产能，并且容易产生更多的杂质；反应时间过短，则反应不易进行完全。
优选的是，所述的环合反应是在醇钠或醇钾的相应醇溶液中进行的。醇钠或醇钾的相应醇溶液可通过将氢氧化钠或氢氧化钾与相应醇混合得到。
优选的是，所述的醇钠或醇钾为C1～C3的脂肪醇钾、或C1～C3的脂肪醇钠；优选为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠或异丙醇钠；更优选为甲醇钠或乙醇钠。
优选的是，式III所示的化合物与所述的醇钠或醇钾的摩尔比为1:(0.8-1.5)；优选为1:(1.0-1.2)。上述比例过低，则降低目标产物的纯度；上述比例过高，则反应不完全。
优选的是，式III所示的化合物与所述的醇钠或醇钾的相应醇溶液中的醇溶剂的摩尔体积比为1:(0.5-1.5)（mol/L）；更优选为1:(0.8-1.2)（mol/L）。上述比例过低，则增加了溶剂的原料成本；上述比例过高，则反应不充分。
（三）伊马替尼的制备方法
本发明再次提供了一种伊马替尼的制备方法，其中，所述的伊马替尼如式I所示：
所述的方法包括：
使式II所示的化合物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺与式V所示的化合物在有机碱的存在下发生如下偶联反应，从而得到所述的伊马替尼：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基。
优选的是，式II所示的化合物与式V所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2)，更优选为1:(0.9-1.1)。上述比例过低，则式V反应不完全；上述比例过高，则式II反应不完全。
其中，式II所示的化合物可根据现有技术制备得到。例如，本领域技术人员可以根据美国专利文献US20060142580制备得到式II所示的化合物。
优选的是，所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）；更优选为4-二甲氨基吡啶。
优选的是，式V所示的化合物与所述的有机碱的摩尔比为1:(1-5)，更优选为1:(1.1-1.2)。上述比例过低，则增加了原料成本；上述比例过高，则碱量不足，反应不完全。
优选的是，所述的偶联反应的反应温度为30-120℃；更优选为50-110℃。反应温度过高，则杂质增多；反应温度过低，则反应时间较长，并且不易反应完全。
优选的是，所述的偶联反应的反应时间为1-8小时；更优选为3-7小时。反应时间过长，则杂质增多；反应时间过短，则反应不完全。
优选的是，所述的偶联反应的溶剂为四氢呋喃、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈以及甲苯中的一种或几种；更优选为四氢呋喃或二甲苯。
优选的是，式V所示的化合物与所述的偶联反应的反应溶剂的摩尔体积比为1:(1-5)（mol/L），更优选为1:(1-2)（mol/L）。上述比例过低，则溶剂用量太大，会增加原料成本的负担；上述比例过高，则溶剂用量太小，会增加杂质，影响反应进程的顺利进行。
在本发明的一个实施方案中，以式III和式IV的盐酸盐为原料，经环合反应制得2-烷氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶或2-苄氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V），所得中间体V在有机碱催化下与式II所示的中间体N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺进行偶联反应，从而得到伊马替尼。其反应过程如下所示：
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是（例如）日本岛津公司生产的Shimadzu LC-20A。纯度的计算方法采用的是面积归一法；纯度的测定方法可参见中国药典（2010版）第二部附录VD；摩尔收率的计算公式为：（目标产品的摩尔数/主要原料的摩尔数）×100%。质谱检测所用仪器为可得自美国AB SCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器为可得自BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。
实施例1：制备关键中间体2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）：
将176g（1.00mol）原料III和121.6g（1.10mol）R为甲基的原料IV的盐酸盐依次加入到已经搅拌溶清的44g（1.1mol）氢氧化钠/1000ml甲醇溶液中，升温回流反应8小时，反应温度为65℃。反应结束后在50℃下减压脱溶（即脱除溶剂，下同），再加入400ml二氯甲烷和400ml纯水进行溶解搅拌提取分液，有机层再用400ml纯水洗涤一次。50g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，脱溶，得到173.7g淡黄色的油状物，即2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶。摩尔收率92.8%。HPLC纯度为98.72%。
2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶的核磁共振和质谱检测数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ=9.27(s，1H)，8.73（d，1H），8.42(m，1H)，8.32(d，1H)，7.77(d，1H)，7.59(m，1H)，3.88(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ=164.4，160.8，156.6，148.0，147.5，134.1，133.2，124.2，100.7，54.8；HR-MS(ESI)：C10H9N3O分子量：187.20，[M+H]+测量值：187.39。
实施例2：制备关键中间体2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）：
将176g（1.00mol）原料III和121.6g（1.10mol）R为甲基的原料IV的盐酸盐依次加入到已经搅拌溶清的44g（1.1mol）氢氧化钠/1000ml乙醇溶液中，升温回流反应6小时，反应温度为77℃。反应结束后在50℃下减压脱溶，再加入400ml二氯甲烷和400ml纯水进行溶解搅拌提取分液，有机层再用400ml纯水洗涤一次。50g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，脱溶，得到172.1g淡黄色的油状物即2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶。摩尔收率91.9%，HPLC纯度为98.56%。
2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶的核磁共振和质谱检测数据与实施例1类似。
实施例3：制备关键中间体2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）：
将176g（1.00mol）原料III和137.0g（1.10mol）R为乙基的原料IV的盐酸盐依次加入到已经搅拌溶清的44g（1.1mol）氢氧化钠/1000ml乙醇溶液中，升温回流反应5小时，反应温度为77℃。反应结束后在50℃下减压脱溶，再加入400ml二氯甲烷和400ml纯水进行溶解搅拌提取分液，有机层再用400ml纯水洗涤一次。50g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，脱溶，得到183.5g黄色的油状物，即2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶。摩尔收率91.2%。HPLC纯度为99.13%。
2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶的核磁共振和质谱检测数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ=9.25(s，1H)，8.70（d，1H），8.42(m，1H)，8.21(d，1H)，7.56-7.69(m，2H)，4.29(q，2H)，1.33(t，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ=164.5，160.8，156.7，147.9，147.3，134.2，133.1，124.1，100.8，60.5，14.6；HR-MS(ESI)：C11H11N3O分子量：201.22，[M+H]+测量值：201.35。
实施例4：制备关键中间体2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）：
将176g（1.00mol）原料III和137.0g（1.10mol）R为乙基的原料IV的盐酸盐依次加入到已经搅拌溶清的44g（1.1mol）氢氧化钠/1000ml甲醇溶液中，升温回流反应8小时，反应温度为65℃。反应结束后在50℃下减压脱溶，再加入400ml二氯甲烷和400ml纯水进行溶解搅拌提取分液，有机层再用400ml纯水洗涤一次。50g无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，脱溶，得到184.9g黄色的油状物即2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶。摩尔收率91.9%。HPLC纯度为98.34%。
2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶的核磁共振和质谱检测数据与实施例3类似。
实施例5：制备伊马替尼（式I）：
干燥的反应瓶中加入1000ml四氢呋喃、236.9g（0.7mol）N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺（式II）、131.0g（0.7mol）实施例1得到的2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）和94.1g（0.77mol）的4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，升温回流反应7小时，反应温度为65℃。反应结束后用油泵减压（0.723kPa），在65℃-70℃下脱除溶剂和有机碱，残留物中加入500ml二氯甲烷搅拌溶解，用纯水洗涤300ml/次*3次，分液，二氯甲烷有机层减压脱溶得到淡黄色固体，再加入700ml乙酸乙酯升温回流搅拌2小时，降至室温，抽滤得到294.4g白色固体，即伊马替尼，摩尔收率为85.2%。HPLC纯度为99.92%。
实施例6：制备伊马替尼（式I）：
干燥的反应瓶中加入1000ml二甲苯、236.9g（0.7mol）N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺（式II）、131.0g（0.7mol）实施例2得到的2-甲氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）和60.9g（0.77mol）的吡啶，搅拌均匀，升温回流反应3小时，反应温度为110℃。反应结束后用油泵减压（0.723kPa），在35℃-45℃下脱除溶剂和有机碱，残留物中加入500ml二氯甲烷搅拌溶解，用纯水洗涤300ml/次*3次，分液，二氯甲烷有机层减压脱溶得到淡黄色固体，再加入700ml乙酸乙酯升温回流搅拌2小时，降至室温，抽滤得到285.7g白色固体，即伊马替尼，摩尔收率为82.7%。HPLC纯度为99.85%。
实施例7：制备伊马替尼（式I）：
干燥的反应瓶中加入1000ml四氢呋喃、236.9g（0.7mol）N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺（式II）、140.9g（0.7mol）实施例3得到的2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）和117.1g（0.77mol）的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）搅拌均匀，升温回流反应7小时，反应温度为70℃。反应结束后用油泵减压（0.723kPa），在35℃-45℃下脱除溶剂和有机碱，残留物中加入500ml二氯甲烷搅拌溶解，用纯水洗涤300ml/次*3次，分液，二氯甲烷有机层减压脱溶得到淡黄色固体，再加入700ml乙酸乙酯升温回流搅拌2小时，降至室温，抽滤得到298.2g白色固体，即伊马替尼，摩尔收率为86.3%。HPLC纯度为99.89%。
实施例8：制备伊马替尼（式I）：
干燥的反应瓶中加入1000ml二甲苯、236.9g（0.7mol）N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺（式II）、140.9g（0.7mol）实施例4得到的2-乙氧基-4-(3-吡啶基)嘧啶（式V）和94.1g（0.77mol）的4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，升温回流反应4小时，反应温度为135℃。反应结束后用油泵减压（0.723kPa），在65℃-70℃下脱除溶剂和有机碱，残留物中加入500ml二氯甲烷搅拌溶解，用纯水洗涤300ml/次*3次，分液，二氯甲烷有机层减压脱溶得到淡黄色固体，再加入700ml乙酸乙酯升温回流搅拌2小时，降至室温，抽滤得到300.9g白色固体，即伊马替尼，摩尔收率为87.1%。HPLC纯度为99.90%。
Claims (26)
1.一种伊马替尼的制备方法，其中，所述的伊马替尼如式I所示：
所述的方法包括：
使式II所示的化合物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-((4-甲基-1-哌嗪基)甲基)苯甲酰胺与式V所示的化合物在有机碱的存在下发生如下偶联反应，从而得到所述的伊马替尼：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基；
其中，式V所示的化合物是通过以下方法制备得到的：
使式III所示的化合物与式IV所示的化合物在碱性环境下发生如下环合反应，从而得到式V所示的化合物：
其中，R选自C1～C8的直链或支链烷烃、或苄基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，式II所示的化合物与式V所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，式II所示的化合物与式V所示的化合物的摩尔比为1:(0.9-1.1)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的有机碱为4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的有机碱的摩尔比为1:(1-5)。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，式V所示的化合物与所述的有机碱的摩尔比为1:(1.1-1.2)。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的偶联反应的反应温度为30-120℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的偶联反应的反应温度为50-110℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的偶联反应的反应时间为1-8小时。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的偶联反应的反应时间为3-7小时。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的偶联反应的溶剂为四氢呋喃、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈以及甲苯中的一种或几种。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的偶联反应的溶剂为四氢呋喃或二甲苯。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-1.5)。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，式III所示的化合物与式IV所示的化合物的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的环合反应的反应温度为30-120℃。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的环合反应的反应温度为60-80℃。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的环合反应的反应时间为4-12小时。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的环合反应的反应时间为5-8小时。
21.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的环合反应是在醇钠或醇钾的相应醇溶液中进行的。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述的醇钠或醇钾为C1～C3的脂肪醇钾、或C1～C3的脂肪醇钠。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的醇钠或醇钾为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠或异丙醇钠。
24.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的醇钠或醇钾为甲醇钠或乙醇钠。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，式III所示的化合物与所述的醇钠或醇钾的摩尔比为1:(0.8-1.5)。
26.根据权利要求1所述的方法，其中，式III所示的化合物与所述的醇钠或醇钾的摩尔比为1:(1.0-1.2)。
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