CN110330450A - 一种不对称硫脲类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种不对称硫脲类化合物的制备方法，包括：在DMSO或DMF溶剂中，以胺类化合物与二硫化碳为底物，合成不对称硫脲类化合物。本发明方法通过三组份串联反应一步合成不对称硫脲类化合物。本发明反应原料廉价易得，制备方法简单。反应仅需要溶剂，不需要其它添加剂，产率高，操作简单，适用于不同类型的不对称硫脲类化合物的合成。本发明方法可用于合成一系列的不对称硫脲类化合物，合成的产物不仅可作为中间化合物，用于进一步构筑复杂的活性化合物；同时该类化合物具有极大的药物活性潜力。

Description

一种不对称硫脲类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种仅需要溶剂，通过串联反应制备不对称硫脲类化合物的方法。
背景技术
硫脲化合物由于其广泛的生物活性已在药物化学领域得到了大量的关注。硫脲衍生物和金属配合物已被证实具有抗菌、止痛、抗癌和抗炎的活性。部分硫脲衍生物已经被发展成为药物用于临床治疗疾病，例如甲状腺机能亢进药、镇静催眠药等。硫脲化合物在农药化学中具有非常重要的作用。许多硫脲衍生物已经被发展成为杀虫剂、除草剂、灭鼠剂、杀菌剂等。在合成化学领域，硫脲作为非常有用的底物用于不同种类的重要化合物的合成，例如胍、氨基化合物、含硫杂环化合物等。此外，硫脲化合物作为辅助物或催化剂用于有机催化反应。
硫脲化合物在许多领域都有非常重要的作用，因此该类化合物的合成得到了广泛的研究。总体而言，有三类策略用于硫脲化合物的合成。一种策略是使用Lawesson试剂或者P2S5将羰基转化为硫代羰基制备硫脲化合物。第二种策略是通过胺与制备的异硫氰酸酯、1-甲基二硫代羰基咪唑、氨基硫羰基苯并三唑或者它们的衍生物缩合或取代制备硫脲化合物。然而，这两种策略都需要额外的步骤合成原料化合物，从而降低了合成效率，同时也限制了底物的应用范围。第三种策略是通过胺和二硫化碳直接反应制备硫脲化合物。此策略中，原料容易获得，不需要额外的步骤合成。因此，该策略被认为是一种最直接、高效合成硫脲类化合物的策略。基于此策略，多种方法已被发展用于硫脲类化合物的合成。然而，已报到的用于不对称硫脲类化合物合成的方法需要两步反应，两种胺类化合物需要分步加入反应体系中，且反应需要碱作为促进剂或在微波条件下反应。2017 年，姜研究组报道了一种叔丁醇钾促进的胺、硫和氯仿在混合溶剂中反应制备不对称硫脲的方法。此方法也需要两步制备不对称的硫脲。因此，发展直接、高效的一步合成不对称硫脲化合物的方法就显得尤为重要和迫切。该方法的建立不仅在合成化学中具有重要的意义和价值；同时将进一步促进不对称硫脲类化合物生物活性的全面研究，发现新的药物活性化合物。
发明内容
本发明提供一种仅需要溶剂，以不同的胺和二硫化碳作为原料通过串联反应直接制备不对称硫脲类化合物的方法，该方法原料易得，制备方法简单。
一种不对称硫脲类化合物的制备方法，包括：在DMSO溶剂中，70℃下，胺类化合物1、二硫化碳与胺类化合物2进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的不对称硫脲类化合物；
式(I)中，R1为苄基或C1～C4烷基；R2为苄基、环己基或C1～C4烷基；式(II)R3为氢、C1～C4烷基、苄基；式(V)中，R4为环己基或C1～C4烷基；式(VI)中，R5为氢、C1～C4烷氧基或卤素；式(VII)中，R6为 C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；式(IX)中，R7为氢、羟基、C1～C4烷氧基或卤素；式(X)中，R8为氢、羟基或卤素；式(XII)中，R9为氢或C1～C4烷氧基。
所述的胺类化合物1的结构如式(XIII)～(XVI)所示：
式(XV)中，R8为氢、羟基或卤素。
所述的胺类化合物2的结构如式(XVII)～(XXVI)所示：
式(XVII)中，R1为苄基或C1～C4烷基；R2为苄基、环己基或C1～C4烷基；式(XVIII)中，R3为氢、C1～C4烷基、苄基；式(XXI)中，R4为环己基或C1～C4烷基；式(XXII)中，R5为氢、C1～C4烷氧基或卤素；式(XXIII)中，R6为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；式(XXV)中，R7为氢、羟基、C1～C4烷氧基或卤素；式(XXVI)中，R9为氢或C1～C4烷氧基。
所述的二硫化碳具有化学式(XXVII)的结构：
SCS
(XXVII)
优选地，所述的反应温度为70℃，降低温度使反应产率降低。
所述的胺类化合物1、二硫化碳、胺类化合物2的摩尔比为1：1.2：1.2，以提高反应的产率。减少二硫化碳、胺类化合物2的量会使反应产率降低。
所述的反应溶剂为DMSO，其它种类的溶剂，包括极性溶剂和非极性溶剂均使反应产率降低或无产物生成。
所述的合成的反应方程式为：
作为优选，R1为甲基、乙基或苄基；R2为乙基、环己基或苄基；R3为氢、甲基或苄基；R4为异丙基或环己基；R5为氢、甲氧基或溴；R6为甲基或甲氧基；R7为氢、羟基、甲氧基、氯或溴；R9为氢或甲氧基。
所述的合成反应原理为：胺类化合物2亲核进攻二硫化碳，形成中间体。然后胺类化合物1亲核进攻中间体，得到不对称硫脲化合物，同时释放出硫化氢。
本发明还提供了一种所述的不对称硫脲类化合物的应用，所述的不对称硫脲类化合物用于制备抗炎药物。
作为优选，所述的不对称硫脲类化合物的结构式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明方法以胺与二硫化碳为原料，通过串联反应合成不对称硫脲化合物。反应原料廉价易得，制备方法简单；反应仅需要溶剂，不需要其它添加剂，因此反应成本低；反应为多组分的一步反应，反应效率高；反应底物使用范围广，产率高，操作简单。本发明方法可适用于合成不同种类的不对称硫脲化合物。
具体实施方式
下面结合实施例来详细说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、二乙胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。1小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物49.1mg，产率为95％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(brs,1H),7.86(t,J＝9.1Hz,2H), 7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.49–7.43(m,2H), 3.79(q,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ179.65,138.72,132.89,130.57,127.27,127.13,126.93,126.68, 125.87,125.10,122.85,44.75,12.65ppm.
实施例2
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、二乙胺(0.24mmol)和DMF(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。 4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物43.9mg，产率为85％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(brs,1H),7.86(t,J＝9.1Hz,2H), 7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.49–7.43(m,2H), 3.79(q,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ179.65,138.72,132.89,130.57,127.27,127.13,126.93,126.68, 125.87,125.10,122.85,44.75,12.65ppm.
实施例3
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、二乙胺(0.24mmol)和MeCN(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物41.9mg，产率为81％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(brs,1H),7.86(t,J＝9.1Hz,2H), 7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.49–7.43(m,2H), 3.79(q,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ179.65,138.72,132.89,130.57,127.27,127.13,126.93,126.68, 125.87,125.10,122.85,44.75,12.65ppm.
实施例4
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、二乙胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，40℃搅拌。TLC跟踪检测反应。 12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物32.0mg，产率为62％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(brs,1H),7.86(t,J＝9.1Hz,2H), 7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.56–7.54(m,1H),7.49–7.43(m,2H), 3.79(q,J＝6.9Hz,4H),1.21(t,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ179.65,138.72,132.89,130.57,127.27,127.13,126.93,126.68, 125.87,125.10,122.85,44.75,12.65ppm.
实施例5
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、 N-甲基环己胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物56.1mg，产率为94％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(brs,1H),7.87–7.79(m,3H), 7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.47–7.44(m,2H), 5.01(s,1H),3.10(s,3H),1.76(dd,J＝32.2,11.9Hz,4H),1.62(d,J＝12.6 Hz,1H),1.50(qd,J＝12.2,3.3Hz,2H),1.33(dtd,J＝12.9,9.9,3.2Hz,2H), 1.13(qt,J＝12.9,3.5Hz,1H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ181.02, 138.86,132.93,130.42,127.27,127.08,126.74,126.35,125.89,124.98,121.94,58.62,32.33,29.15,25.23,24.87ppm.
实施例6
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、二苄胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物72.7mg，产率为95％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.67(brs,1H),7.88–7.82(m,3H),7.71 (d,J＝1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.40(t, J＝7.5Hz,4H),7.35–7.29(m,6H),5.11(s,4H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ182.59,138.56,136.82,132.84,130.66,128.47,127.30,127.19, 127.13,126.99,126.97,126.45,125.99,125.26,122.65,52.81ppm.
体外抑制炎症因子表达活性测试：
提取ICR小鼠原代腹腔巨噬细胞铺板，待细胞稳定后，加入待测化合物(1μM)预处理30分钟，再加入LPS(0.5μg/ml)刺激24小时，收集培养上清和细胞裂解液，培养上清中的炎症因子含量分别用TNF-α和 IL-6ELISA试剂盒(eBioscience,CA,USA)进行检测；细胞裂解液中的蛋白质含量利用Bradford法检测。所获得的炎症因子浓度用相应的细胞裂解液中的蛋白质含量做均一化处理，对比LPS模型组计算对炎症因子的抑制率。
化合物对LPS诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的抑制率分别为：52％和68％。
培养小鼠巨噬细胞系(RAW264.7)于MEM-α培养基中。细胞稳定后，加入待测化合物(1μM)及阳性对照药(DMSO溶解)处理24小时及48小时后，加入20μl MTT(5mg/ml)处理4小时，弃去培养上清, 加入150μl DMSO溶解紫色晶体，利用酶标仪检测490nm处吸收值。所获得的OD值减去空白对照组后，对比DMSO对照组计算药物对细胞的致死率。
化合物对细胞的致死率为：2％。
这些结果初步表明该化合物具有抗炎活性。
实施例7
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、 4-苄基哌啶(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物66.3mg，产率为92％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(brs,1H),7.86–7.78(m,3H),7.66 (d,J＝1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.44(dtd,J＝14.7,6.9,1.3 Hz,2H),7.30(dd,J＝9.6,5.4Hz,2H),7.21–7.18(m,3H),4.75(d,J＝13.0 Hz,2H),3.04(td,J＝13.3,2.0Hz,2H),2.56(d,J＝7.1Hz,2H),1.87(ddt,J＝ 14.8,7.6,3.7Hz,1H),1.64(d,J＝11.0Hz,2H),1.27–1.19(m,2H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ180.75,139.94,138.91,132.96,130.24,128.94, 128.09,127.27,127.04,126.88,125.92,125.76,125.65,124.88,120.98,48.30,41.80,37.19,31.46ppm.
实施例8
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、 1,2,3,4-四氢异喹啉(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物53.5mg，产率为84％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(brs,1H),7.87–7.81(m,3H),7.72 (s,1H),7.57(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.27–7.20(m, 4H),5.08(s,2H),4.11(t,J＝5.8Hz,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ181.01,138.65,134.96,133.43,132.95,130.44, 128.05,127.30,127.11,126.94,126.63,126.18,125.96,125.04,121.68,50.01, 45.94,28.10ppm.
体外抑制炎症因子表达活性测试：
提取ICR小鼠原代腹腔巨噬细胞铺板，待细胞稳定后，加入待测化合物(1μM)预处理30分钟，再加入LPS(0.5μg/ml)刺激24小时，收集培养上清和细胞裂解液，培养上清中的炎症因子含量分别用TNF-α和 IL-6ELISA试剂盒(eBioscience,CA,USA)进行检测；细胞裂解液中的蛋白质含量利用Bradford法检测。所获得的炎症因子浓度用相应的细胞裂解液中的蛋白质含量做均一化处理，对比LPS模型组计算对炎症因子的抑制率。
化合物对LPS诱导的炎症因子TNF-α和IL-6的抑制率分别为：50％和76％。
培养小鼠巨噬细胞系(RAW264.7)于MEM-α培养基中。细胞稳定后，加入加入待测化合物(1μM)及阳性对照药(DMSO溶解)处理24 小时及48小时后，加入20μl MTT(5mg/ml)处理4小时，弃去培养上清,加入150μl DMSO溶解紫色晶体，利用酶标仪检测490nm处吸收值。所获得的OD值减去空白对照组后，对比DMSO对照组计算药物对细胞的致死率。
化合物对细胞的致死率为：7％。
这些结果初步表明该化合物具有抗炎活性。
实施例9
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、吗啉(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。 3.5小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(30％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物50.7mg，产率为93％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.60(brs,1H),7.87–7.81(m,3H),7.70 (s,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝16.5,7.8Hz,2H),3.93– 3.92(m,4H),3.69–3.67(m,4H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 181.81,138.60,132.95,130.39,127.31,127.12,127.03,126.00,125.61, 125.05,121.32,65.70,48.43ppm.
实施例10
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、异丁胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。24小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物37.2mg，产率为72％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.69(brs,1H),8.01(brs,1H),7.90– 7.82(m,4H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dt,J＝14.7,7.1Hz,2H),3.36(s, 2H),1.99–1.91(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ180.72,136.96,133.09,130.11,127.83,127.26,127.11,126.08, 124.80,123.31,119.07,51.22,27.39,20.05ppm.
实施例11
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、苄胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物51.5mg，产率为88％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(brs,1H),8.31(brs,1H),7.98(s, 1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H),7.48(t,J＝6.9Hz,1H),7.44(t,J＝6.9Hz,1H),7.38–7.34(m,4H), 7.27(t,J＝6.5Hz,1H),4.78(d,J＝5.1Hz,2H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ180.92,138.85,136.70,133.08,130.27,128.14,127.97,127.32, 127.29,127.20,126.75,126.15,124.98,123.57,119.77,47.15ppm.
实施例12
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、 4-溴苄胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物66.8mg，产率为90％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(brs,1H),8.35(brs,1H),7.95(s, 1H),7.86(dd,J＝15.0,8.3Hz,3H),7.55–7.43(m,5H),7.32(d,J＝8.2Hz, 2H),4.74(d,J＝5.0Hz,2H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ180.98, 138.51,136.52,133.08,130.94,130.33,129.50,128.04,127.29,127.24, 126.16,125.05,123.62,120.04,119.65,46.43ppm.
实施例13
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、邻甲苯胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物50.3mg，产率为86％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(brs,1H),9.47(brs,1H),8.01(s, 1H),7.86(t,J＝9.2Hz,3H),7.63(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.47(dt,J＝20.1, 6.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.22–7.16(m, 2H),2.30(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ180.49,137.67, 137.03,134.72,133.00,130.35,130.21,127.88,127.68,127.28,127.22, 126.37,126.09,125.98,125.02,123.95,120.31,17.77ppm.
实施例14
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、邻甲氧基苯胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物45.6mg，产率为74％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.29(s,1H),8.10(s,1H), 7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(t,J＝10.1Hz,3H),7.65(dd,J＝11.8,4.4Hz, 1H),7.47(dt,J＝14.5,7.0Hz,2H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.1 Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ179.41,151.76,136.90,132.98,130.36,127.70,127.55,127.31, 127.23,126.15,125.74,125.64,125.07,123.82,120.04,119.70,111.36,55.60 ppm.
实施例15
5mL的反应瓶中分别加入2-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、 3-氨基吡啶(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(67％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物43.6mg，产率为78％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(brs,1H),9.96(brs,1H),8.65(d, J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝3.9Hz,1H),8.00–7.97(m,2H),7.90–7.86(m, 3H),7.61(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.48(dt,J＝21.0,6.9Hz,2H),7.38(dd,J ＝8.1,4.7Hz,1H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ180.40,145.44, 145.22,136.63,136.29,133.07,131.45,130.56,127.98,127.38,127.35, 126.27,125.30,123.82,123.05,120.56ppm.
实施例16
5mL的反应瓶中分别加入3-氨基喹啉(0.2mmol)、二硫化碳(0.24 mmol)、苯胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(67％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物42.5mg，产率为76％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(brs,1H),10.08(brs,1H),8.95 (d,J＝2.3Hz,1H),8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝21.3,8.2Hz,2H), 7.70(t,J＝7.1Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.37 (t,J＝7.8Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ180.35,148.69,144.56,138.99,133.38,128.46,128.35,127.72, 127.55,127.46,126.71,124.69,123.75ppm.
实施例17
5mL的反应瓶中分别加入3-氨基喹啉(0.2mmol)、二硫化碳(0.24 mmol)、间羟基苯胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC 跟踪检测反应。12小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(67％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物42.5mg，产率为72％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(brs,1H),10.02(brs,1H),9.53 (brs,1H),8.95(s,1H),8.36(s,1H),7.97–7.93(m,2H),7.63(d,J＝42.9Hz, 2H),7.15–6.90(m,3H),6.57(s,1H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 180.03,157.47,148.78,144.56,139.87,133.50,129.26,128.37,128.35, 127.71,127.55,127.47,126.71,114.07,111.87,110.46ppm.
实施例18
5mL的反应瓶中分别加入1-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、二乙胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物46.5mg，产率为90％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(brs,1H),7.95–7.93(m,1H),7.84 –7.79(m,2H),7.51(dt,J＝9.2,6.3Hz,3H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.83 (dd,J＝13.3,6.4Hz,4H),1.26(t,J＝6.9Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ180.59,137.47,133.64,131.11,127.76,126.50,126.29,125.60, 125.58,125.31,123.63,44.72,12.74ppm.
实施例19
5mL的反应瓶中分别加入5-溴-1-萘胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24 mmol)、二乙胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。7小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(30％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物62.7mg，产率为93％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(brs,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H), 7.87(dd,J＝12.8,7.9Hz,2H),7.68–7.65(m,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H), 3.82–3.79(m,4H),1.26(t,J＝6.9Hz,6H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ180.62,138.18,132.64,131.69,129.83,127.59,127.11,126.26, 124.81,124.13,121.71,44.74,12.72ppm.
实施例20
5mL的反应瓶中分别加入3-氨基喹啉(0.2mmol)、二硫化碳(0.24 mmol)、二乙胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。2小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(67％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物48.2mg，产率为93％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(brs,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H), 8.09(s,1H),7.96(dd,J＝20.9,8.2Hz,2H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.57(t,J ＝7.4Hz,1H),3.81–3.78(m,4H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H)ppm；13C NMR (126MHz,DMSO-d6)δ179.85,150.99,144.57,134.87,129.70,128.31, 127.49,127.40,126.45,44.91,12.54ppm.
实施例21
5mL的反应瓶中分别加入苯胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、苄胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。 4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物47.0mg，产率为97％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(brs,1H),8.16(brs,1H),7.42(d,J ＝7.8Hz,2H),7.33(dd,J＝11.2,6.0Hz,6H),7.25(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H), 7.12(t,J＝7.3Hz,1H),4.74(d,J＝5.3Hz,2H)ppm；13C NMR(126MHz, DMSO-d6)δ180.72,139.07,138.85,128.47,128.13,127.30,126.73,124.13, 123.17,47.06ppm.
实施例22
5mL的反应瓶中分别加入苯胺(0.2mmol)、二硫化碳(0.24mmol)、邻甲氧基苄胺(0.24mmol)和DMSO(2.0mL)，70℃搅拌。TLC跟踪检测反应。4小时后，停止反应。反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯将水层洗三次。结合所有有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(25％的乙酸乙酯石油醚溶液)，得到产物50.1mg，产率为92％，反应过程如下式所示：
对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.66(brs,1H),7.94(brs,1H),7.47(d,J ＝7.8Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.26(dd,J＝13.4,7.0Hz,2H),7.11(t, J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),4.69(d,J＝ 4.1Hz,2H),3.82(s,3H)ppm；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ180.61, 156.71,139.19,128.42,128.25,128.20,126.04,124.01,122.92,120.01, 110.44,55.22,42.67ppm。

Claims (8)

1.一种不对称硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中，胺类化合物1、二硫化碳与胺类化合物2进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的不对称硫脲类化合物；
所述的不对称硫脲类化合物的结构如式(I)～(XII)任一个所示：
式(I)中，R1为苄基或C1～C4烷基；R2为苄基、环己基或C1～C4烷基；式(II)R3为氢、C1～C4烷基、苄基；式(V)中，R4为环己基或C1～C4烷基；式(VI)中，R5为氢、C1～C4烷氧基或卤素；式(VII)中，R6为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；式(IX)中，R7为氢、羟基、C1～C4烷氧基或卤素；式(X)中，R8为氢、羟基或卤素；式(XII)中，R9为氢或C1～C4烷氧基；
所述的胺类化合物1的结构如式(XIII)～(XVI)所示：
式(XV)中，R8为氢、羟基或卤素；
所述的胺类化合物2的结构如式(XVII)～(XXVI)所示：
式(XVII)中，R1为苄基或C1～C4烷基；R2为苄基、环己基或C1～C4烷基；式(XVIII)中，R3为氢、C1～C4烷基、苄基；式(XXI)中，R4为环己基或C1～C4烷基；式(XXII)中，R5为氢、C1～C4烷氧基或卤素；式(XXIII)中，R6为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；式(XXV)中，R7为氢、羟基、C1～C4烷氧基或卤素；式(XXVI)中，R9为氢或C1～C4烷氧基；
所述的二硫化碳具有化学式(XXVII)的结构：
S＝C＝S
(XXVII)。
2.如权利要求1所述的不对称硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，R8为氢、羟基或溴。
3.如权利要求1所述的不对称硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，R1为甲基、乙基或苄基；R2为乙基、环己基或苄基；R3为氢、甲基或苄基；R4为异丙基或环己基；R5为氢、甲氧基或溴；R6为甲基或甲氧基；R7为氢、羟基、甲氧基、氯或溴；R9为氢或甲氧基。
4.如权利要求1所述的不对称硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为60～80℃，反应时间为1～24h。
5.如权利要求1所述的不对称硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述的胺类化合物1、二硫化碳、胺类化合物2的摩尔比为1：1.1～1.3：1.1～1.3。
6.如权利要求1所述的不对称硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DMSO或DMF。
7.一种权利要求1～6任一项所述的不对称硫脲类化合物的应用，其特征在于，所述的不对称硫脲类化合物用于制备抗炎药物。
8.根据权利要求7所述的不对称硫脲类化合物的应用，其特征在于，所述的不对称硫脲类化合物的结构式如下：
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