CN104610180A - 一种奥替拉西钾的制备方法 - Google Patents
一种奥替拉西钾的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104610180A CN104610180A CN201410790330.5A CN201410790330A CN104610180A CN 104610180 A CN104610180 A CN 104610180A CN 201410790330 A CN201410790330 A CN 201410790330A CN 104610180 A CN104610180 A CN 104610180A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- potassium
- preparation
- wallantoin
- add
- oteracil potassium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备奥替拉西钾的方法。本发明的一种制备奥替拉西钾的方法包括以下过程:将尿囊素溶于氢氧化钾或碳酸钾水溶液中,碘化钾作为催化剂,过硫酸钾作为氧化剂合成奥替拉西钾。本发明方法反应步骤短,使用了环保廉价的氧化剂,避免了使用有毒有害氧化剂,且具有操作简单、反应条件温和、收率高、产品纯,对环境无任何污染等优点,非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种药物化合物奥替拉西钾的制备方法。
背景技术
奥替拉西钾,又名氧嗪酸钾,化学名:1,4,5,6-四氢-4,6-二氧-1,3,5-三嗪-2-羧酸钾,化学结构式如下:
奥替拉西钾是抗胃癌药cefecone(S-1)的三种组分(替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾)之一。替加氟作为临床上常用的抗胃癌药物,存在口服不完全吸收,半衰期短(5~20min),代谢快等局限及导致腹泻等不良反应。替加氟是5-氟尿嘧啶的前药,口服吸收效果好,并在肝内逐渐转化为5-氟尿嘧啶。吉莫斯特通过抑制二氢嘧啶脱氢酶DPD抑制5氟脲嘧啶的降解,较长时间维持了5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中的浓度,从而增强了抗肿瘤活性。奥替拉西钾通过抑制嘧啶转磷酸核糖基酶来降低5-氟尿嘧啶在胃肠道的磷酸化作用,从而降低口服用药在胃肠道的毒性及不良反应。Cefecone是日本Taiho公司最初开发用于治疗结肠癌和直肠癌的药物,毒性及不良反应小,目前被认为是治疗晚期胃癌很有应用前景的抗肿瘤药。
国内外报道的氧嗪酸钾合成方法主要有三种:
路线一(JP-A-60-36463):
此方法以尿酸为起始原料,经过氧化氢或高锰酸钾氧化制得,所用原料尿酸不易获得,且使用高锰酸钾会引起过度氧化,易产生杂质,易造成环境污染;使用过氧化氢则反应收率较低。因此此方法不太适宜工业化生产。
路线二(Collect Czech Chem Commun,1962,27(7):1562-1571.):
此方法以缩二脲与草酸乙酯钾为起始原料,在乙醇钾的无水乙醇溶液中进行缩合环合反应制得,反应条件较苛刻,且原料价格较高。
路线三(CN1022500025A,EP0957096):
欧洲专利EP0957096和中国专利CN1022500025A公开了以尿囊素为起始物料,以溴素为氧化剂反应制得奥替拉西钾粗品,然后经过精制得到药用的奥替拉西钾。所用的原料尿囊素国内已大规模工业化生产,价格便宜,但是此方法中所使用的氧化剂溴素的毒性较大,且对环境的污染较大,且溴素在加入的过程中与反应液中的强碱反应放热明显,为工业化的生产带来了安全隐患。
发明内容
本发明的目的是寻找一种反应条件简单,无环境污染,质量稳定、收率较高的奥替拉西钾的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术手段实现的:
本发明的一种奥替拉西钾的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)室温下,将氢氧化钾或碳酸钾溶于纯化水中,加入碘化钾以及尿囊素,搅拌;
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入过硫酸钾,0-100℃搅拌至原料反应完全;
(3)过滤滤掉不溶物,滤液调节pH至5.5-6.5,析出固体,干燥,即得。
合成路线如下:
在本发明中,优选的,步骤(1)中氢氧化钾或碳酸钾与尿囊素的摩尔比为10:1,尿囊素与碘化钾的摩尔比为20:1。
在本发明中,优选的,步骤(2)中所加入的过硫酸钾与尿囊素的摩尔比为1:5。
在本发明中,优选的,步骤(3)中调节pH至6.0。
在本发明的一个具体实施例中,优选的,一种奥替拉西钾的制备方法包括如下步骤:室温下,将336g氢氧化钾溶于1200ml纯化水中,加入4.8g碘化钾和95g尿囊素,搅拌30min,加入过硫酸钾33g,室温下搅拌至原料反应完全,过滤滤掉不溶物,滤液用酸调节PH至6.0,析出固体,干燥,即得,得到奥替拉西钾,纯度99.8%,单杂均小于0.1%。
本发明采用的路线将尿囊素溶于氢氧化钾或碳酸钾水溶液中,碘化钾作为催化剂,过硫酸钾作为氧化剂合成奥替拉西钾,整个工艺过程原料简单易得,价格比溴素便宜,反应条件温和,加入氧化剂的过程无明显放热,质量稳定、所得产品无需纯化即可达到药用标准,且产品收率较高,对环境也不会造成污染,适宜规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的奥替拉西钾的固态核磁共振图谱;
图2为奥替拉西钾TRC对照品HPLC图谱;
图3为奥替拉西钾自制样品HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚,但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制,本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1奥替拉西钾的制备
室温下,将336g氢氧化钾(6mol)溶于1200ml纯化水中,加入4.8g碘化钾(0.03mol),加入95g尿囊素(0.6mol),搅拌30min,分批加入过硫酸钾33g(0.12mol),室温搅拌24h至原料反应完全,过滤滤掉不溶物,滤液用硫酸调节PH至6,析出固体,干燥,得到产品312g,纯度99.8%,最大单杂0.05%。
所得产品的固态核磁共振及HPLC分析:
测试方法:固态核磁共振使用500MHz核磁共振波谱仪测试。数据采集条件:13C CP/MAS NMR,8kHz转速,金刚烷定标(29.5ppm),接触时间2ms,脉冲延迟8s。时机1h。
自制奥替拉西钾样品的固态核磁共振图谱如图1所示,奥替拉西钾TRC对照品HPLC图谱如图2所示,奥替拉西钾自制样品HPLC图谱如图3所示。
实施例2奥替拉西钾的制备
室温下,将770g碳酸钾(6mol)溶于1200ml纯化水中,加入4.8g碘化钾(0.03mol),加入95g尿囊素(0.6mol),搅拌30min,分批加入过硫酸钾33g(0.12mol),40℃搅拌至原料反应完全,过滤滤掉不溶物,滤液加入冰醋酸调节PH至6,析出固体,干燥,得到产品338g,纯度99.8%,最大单杂0.02%。
实施例3奥替拉西钾的制备
室温下,将336g氢氧化钾(6mol)溶于1200ml纯化水中,加入95g尿囊素(0.6mol),加入4.8g碘化钾(0.03mol),搅拌30min,分批加入过硫酸钾33g(0.12mol),30℃搅拌至原料反应完全,过滤滤掉不溶物,滤液用盐酸调节PH至6±0.5,析出固体,干燥,得到产品306g,纯度99.8%,最大单杂0.042%。
实施例4奥替拉西钾的制备
室温下,将336g氢氧化钾(6mol)溶于1200ml纯化水中,加入95g尿囊素(0.6mol),搅拌30min,分批加入过硫酸钾33g(0.12mol),室温搅拌至原料反应完全,过滤滤掉不溶物,滤液用磷酸调节PH至6±0.5,析出固体,干燥,得到产品320g,纯度99.8%,最大单杂0.04%。
Claims (5)
1.一种奥替拉西钾的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)室温下,将氢氧化钾或碳酸钾溶于纯化水中,加入碘化钾以及尿囊素,搅拌;
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入过硫酸钾,0-100℃搅拌至原料反应完全;
(3)过滤滤掉不溶物,滤液调节pH至5.5-6.5,析出固体,干燥,即得。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)中氢氧化钾或碳酸钾与尿囊素的摩尔比为10:1,尿囊素与碘化钾的摩尔比为20:1。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所加入的过硫酸钾与尿囊素的摩尔比为1:5。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中调节pH至6.0。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于包括如下步骤:室温下,将336g氢氧化钾溶于1200ml纯化水中,加入4.8g碘化钾和95g尿囊素,搅拌30min,加入过硫酸钾33g,室温下搅拌至原料反应完全,过滤滤掉不溶物,滤液用酸调节PH至6.0,析出固体,干燥,即得,得到奥替拉西钾,纯度99.8%,单杂均小于0.1%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410790330.5A CN104610180A (zh) | 2014-12-17 | 2014-12-17 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410790330.5A CN104610180A (zh) | 2014-12-17 | 2014-12-17 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104610180A true CN104610180A (zh) | 2015-05-13 |
Family
ID=53144866
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410790330.5A Pending CN104610180A (zh) | 2014-12-17 | 2014-12-17 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104610180A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110655493A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奧替拉西钾的合成方法 |
CN110655492A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
-
2014
- 2014-12-17 CN CN201410790330.5A patent/CN104610180A/zh active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110655493A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奧替拉西钾的合成方法 |
CN110655492A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
CN110655492B (zh) * | 2018-06-29 | 2022-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥替拉西钾的制备方法 |
CN110655493B (zh) * | 2018-06-29 | 2022-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奧替拉西钾的合成方法 |
CN110655493B9 (zh) * | 2018-06-29 | 2022-07-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种奥替拉西钾的合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ebrahimipour et al. | Mono-and dioxido-vanadium (V) complexes of a tridentate ONO Schiff base ligand: Synthesis, spectral characterization, X-ray crystal structure, and anticancer activity | |
Sarkar et al. | Admicellar catalysis in multicomponent synthesis of polysubstituted pyrrolidinones | |
JP5979376B2 (ja) | 溶解性の高いピロロキノリンキノン塩及びその製造方法 | |
NO330429B1 (no) | Aminplatinakomplekser og fremgangsmate for fremstilling av slike | |
WO2011055796A1 (ja) | ピロロキノリンキノンのフリー体 | |
CN102079737A (zh) | 一种制备芹菜素的方法 | |
CN104610180A (zh) | 一种奥替拉西钾的制备方法 | |
CN103980188B (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
CN104402793A (zh) | 一种3-取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 | |
CN105330560A (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
JP5636671B2 (ja) | ピロロキノリンキノンLi塩の製造方法 | |
CN116283707A (zh) | 一种可见光促进吲哚化合物的合成方法 | |
CN101607936B (zh) | 一种吉莫斯特晶型及其制备方法 | |
CN105732466B (zh) | 一种4-羟基苯基双吲哚甲烷的制备方法 | |
CN107445943A (zh) | 一种用微波固相合成2‑苯基‑4,6‑二(2‑吡啶)嘧啶的方法 | |
CN103435566A (zh) | 一种制备氧嗪酸钾的合成工艺 | |
CN104334561B (zh) | 化合物jk12a及其制备 | |
CN102746295B (zh) | 4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法 | |
CN101555248B (zh) | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 | |
CN105732518A (zh) | 一种三磺酸根离子液体催化制备嘧啶酮衍生物的方法 | |
Li et al. | New and efficient technique for the synthesis of Urapidil using β-cyclodextrin as an inverse phase-transfer catalyst | |
CN101555225B (zh) | 一种多取代喹啉化合物的制备方法 | |
CN111718326B (zh) | 一种含喹啉结构的nnn型嘧啶腙钴(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
CN107722003B (zh) | 一种帕布昔利布的合成方法 | |
CN104496894A (zh) | 一种高纯度烟酰胺及烟酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150513 |