CN110655493B9 - 一种奥替拉西钾的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥替拉西钾的合成方法。所述方法包括步骤：室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸，尿素，催化剂加入溶剂中，升温环化反应，检测至反应结束，降温，调节反应液的pH值并成钾盐，搅拌养晶，后抽滤，滤饼依次用纯化水，冷无水醇类洗涤，真空干燥后即得奥替拉西钾。与现有技术相比，整个工艺过程原料简单易得、操作简便、反应条件温和、质量稳定、收率较高、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种奥替拉西钾的合成方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是奥替拉西钾(Potassium oxonate)，又名氧嗪酸钾，化学名：1，4，5，6- 四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：
奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的三种活性药物之一，替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物的口服抗癌剂，主要由替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，其中替加氟具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶可抑制5-氟尿嘧啶的降解，使5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，从而增强抗肿瘤活性；奥替拉西钾通过抑制嘧啶转磷酸核糖基酶来降低5-氟尿嘧啶在胃肠道的磷酸化作用，从而降低口服用药在胃肠道的毒性及不良反应。两种生化调节剂共同发挥作用使患者体内能够维持较高的5-氟尿嘧啶血药浓度，在提高抗肿瘤活性的同时也降低了药物的消化道毒性。
Collect.Czech.Chem.Commun.，1962，27(7)：1562-1571.报道了一种以缩二脲与草酸乙酯钾为起始原料，在乙醇钾的无水乙醇溶液中进行缩合反应制得，但该反应条件比较苛刻，且原料价格较高。
Tetrahedron，42(2)，1986，747-751.及JP-A-60-36463中论述了一种以尿酸为原料，用碘或过氧化氢，高锰酸钾等为氧化剂，开环生成去氢尿囊素，再与碱成盐得到奥替拉西钾的方法，该方法需将去氢尿囊素纯化后再与碱成盐，增加了反应步骤和纯化操作，降低了反应收率(两步收率约55％左右)，并且原料尿酸不易获得，增加了生产成本；该方法中使用的氧化剂高锰酸钾被还原后能够产生二氧化锰，易造成环境污染，且使用高锰酸钾会引起过度氧化，所生成的过氧化杂质难以分离，而以过氧化氢为氧化剂时，产品收率明显降低，不适合工业化生产。
虽然CN1022500025A中采用尿囊素为原料经溴素氧化制得，所用原料尿囊素国内已大规模工业化生产且价格低廉，但此方法所用氧化剂溴素的毒性及环境污染性均较大，规模化生产也存在一定的问题。此外CN104610180A则以过硫酸钾作为氧化剂合成奥替拉西钾，但由于过硫酸钾在水中的溶解度较小，致使反应时间较长，并且终产品纯度及收率均较低。欧洲专利EP0957096及CN103435566A中则公开了另外一种不使用锰化合物做氧化剂的方法，而是在碱溶液中使用次卤酸金属盐或卤素作为氧化剂制备奥替拉西钾，但由于所直接应用的较高浓度的次卤酸及其盐在溶液状态下不稳定，需要新配置使用，并且配置过程需要应用氯气、液溴等剧毒物质，操作安全性较低，同时所得产品的纯度同样较低。
综上所述，在已经被报道的制备奥替拉西钾的技术方法中，主要存在的问题为：
(1).反应条件比较苛刻，起始原料价格较高，进而导致操作繁琐及生产成本较高的问题；
(2).反应中应用一些金属氧化剂，使得产品过氧化后生成的杂质难以分离除去的问题，并且金属氧化剂被还原后生成的金属氧化物等对环保也会造成一定的压力；
(3).应用一些活性较低、毒性较大的氧化剂则会导致产品转化率较低、反应时间较长，同时所配置的弱氧化剂化学性质不稳定，配置过程也会存在安全性较低的问题。
因此，为工业化生产奧替拉西钾探究一条生产成本低，操作简便、安全性高、污染性小的更适合工业化的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备过程中所存在的转化率不高、生成杂质较多及操作安全性低的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少的适于工业化生产奧替拉西钾的合成方法。
本发明的具体技术内容如下：
一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，包括如下步骤：
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸，尿素，催化剂加入溶剂中，升温环化反应，检测至反应结束，降温，调节反应液的pH值并成钾盐，搅拌养晶后抽滤，滤饼依次用纯化水，冷无水醇类洗涤，真空干燥后即得奥替拉西钾。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的催化剂为对甲苯磺酸，甲磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，甲酸中的一种或组合，其中特别优选对甲苯磺酸。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的2-氨甲酰胺基 -2-氧乙酸与尿素、催化剂的投料摩尔比为1.0∶1.0～4.0∶0.002～0.008，其中特别优选1.0∶ 2.3∶0.005。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的2-氨甲酰胺基 -2-氧乙酸与反应溶剂的质量体积比为1.0∶4.0～10.0，g/mL。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的反应温度为 35～70℃，其中特别优选50℃；反应完毕后反应液降温至-5～10℃。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所用的反应时间为 4.0～8.0h。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的调节pH并成钾盐所用的试剂为氢氧化钾水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钾水溶液中的一种或其组合，其中特别优选氢氧化钾水溶液。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的调节反应液的 pH为5～6。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的养晶时间为 1.0～4.0h。
本发明优选方案，一种如式(I)所示的奧替拉西钾的合成方法，所述的淋洗滤饼所用的冷无水醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1).提供了一种与现有技术完全不同的合成奧替拉西钾的新路线；
(2).2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸，尿素这两种起始物料合成简便，价格便宜，降低了奧替拉西钾的生产成本。
(3).该方法不需要应用各种氧化剂体系，使得反应操作更简便，同时对环境也不会造成污染。
(4).后处理简便，只需通过简单的调节pH操作，使产品析出后抽滤，用水和醇洗涤盐类等杂质，即可得到纯度较高的奧替拉西钾，收率达到83％以上，纯度99.7％以上，而且最大单杂小于0.1％。
总之，本发明记载了一种奧替拉西钾的合成方法，整个工艺过程原料简单易得、操作简便、反应条件温和、质量稳定、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定奥替拉西钾的纯度，色谱条件：[色谱柱：
ODS-3V(4.6mm×250mm，5.0μm)；流动相：磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾0.65g，加入纯化水 900mL，加入10％四丁基氢氧化铵2mL，用磷酸调节pH至3.2)∶甲醇＝(90∶10)；柱温：35℃；检测波长：220nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL]。
实施例1
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，对甲苯磺酸(0.086g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应6h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率94.64％，经HPLC检测，其中tR＝14.726min的为奥替拉西钾，纯度为99.965％，最大单杂0.012％。
实施例2
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(6.00g，0.10mol)，对甲苯磺酸(0.086g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至35℃反应4h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶4h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率90.78％，经HPLC检测，其中tR＝14.735min的为奥替拉西钾，纯度为99.936％，最大单杂0.014％。
实施例3
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(5.40g，0.09mol)，对甲苯磺酸(0.086g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应4h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率89.78％，经HPLC检测，其中tR＝14.723min的为奥替拉西钾，纯度为99.862％，最大单杂0.014％。
实施例4
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(24.00g，0.40mol)，对甲苯磺酸(0.086g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应4h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至6.0，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率92.35％，经HPLC检测，其中tR＝14.737min的为奥替拉西钾，纯度为99.767％，最大单杂0.031％。
实施例5
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(30.03g，0.50mol)，对甲苯磺酸(0.086g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应6h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率88.35％，经HPLC检测，其中tR＝14.721min的为奥替拉西钾，纯度为99.756％，最大单杂0.030％。
实施例6
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，对甲苯磺酸(0.034g，0.20mmol)，加入异丙醇(100mL)中，升温至70℃反应4h，冷却至0℃，用碳酸氢钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率87.49％，经HPLC检测，其中tR＝14.742min的为奥替拉西钾，纯度为99.796％，最大单杂0.023％。
实施例7
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，对甲苯磺酸(0.017g，0.10mmol)，加入异丙醇(100mL)中，升温至70℃反应7h，冷却至0℃，用碳酸氢钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率83.17％，经HPLC检测，其中tR＝14.718min的为奥替拉西钾，纯度为99.836％，最大单杂0.021％。
实施例8
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，对甲苯磺酸(0.138g，0.80mmol)，加入甲醇(100mL)中，升温至40℃反应5h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水甲醇洗涤得到奥替拉西钾，收率88.53％，经HPLC检测，其中tR＝14.724min的为奥替拉西钾，纯度为99.725％，最大单杂0.085％。
实施例9
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，甲磺酸(0.086g，0.90mmol)，加入甲醇(100mL)中，升温至40℃反应4h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至6.0，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水甲醇洗涤得到奥替拉西钾，收率83.94％，经HPLC检测，其中tR＝14.725min的为奥替拉西钾，纯度为99.764％，最大单杂0.021％。
实施例10
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，硫酸(0.05g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应6h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.5，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率85.48％，经HPLC检测，其中tR＝14.737min的为奥替拉西钾，纯度为99.743％，最大单杂0.056％。
实施例11
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，三氟乙酸(0.057g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应6h，冷却至-5℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.0，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率90.42％，经HPLC检测，其中tR＝14.722min的为奥替拉西钾，纯度为99.875％，最大单杂0.025％。
实施例12
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，乙酸(0.030g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应6h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至5.0，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率88.46％，经HPLC检测，其中tR＝14.738min的为奥替拉西钾，纯度为99.783％，最大单杂0.038％。
实施例13
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸(13.20g，0.10mol)，尿素(13.81g，0.23mol)，甲酸(0.023g，0.50mmol)，加入乙醇(100mL)中，升温至50℃反应6h，冷却至0℃，用氢氧化钾的水溶液调节pH至6.0，搅拌养晶2h后抽滤，滤饼依次用冷纯化水，冷无水乙醇洗涤得到奥替拉西钾，收率88.69％，经HPLC检测，其中tR＝14.726min的为奥替拉西钾，纯度为99.805％，最大单杂0.034％。
Claims (10)
1.一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
室温下，将2-氨甲酰胺基-2-氧乙酸，尿素，催化剂加入溶剂中，升温环化反应，检测
至反应结束，降温，调节反应液的pH值并成钾盐，搅拌养晶后抽滤，滤饼依次用纯化水，
冷无水醇类洗涤，真空干燥后即得奥替拉西钾。
3.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为
对甲苯磺酸，甲磺酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，甲酸中的一种或组合。
4.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的2-氨甲酰
胺基-2-氧乙酸与尿素、催化剂的投料摩尔比为1.0∶1.0～4.0∶0.002～0.008。
5.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的反应溶剂
为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或其组合。
6.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的2-氨甲酰
胺基-2-氧乙酸与反应溶剂的质量体积比为1.0∶4.0～10.0，g/mL。
7.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的反应温度
为35～70℃；反应完毕后反应液降温至-5～10℃。
8.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的调节反应
液的pH为5～6。
9.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的调节pH并
成钾盐所用的试剂为氢氧化钾水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钾水溶液中的一种或其组合。
10.根据权利要求2所述的一种奥替拉西钾的合成方法，其特征在于，所述的养晶时间
为1.0～4.0h；所述的淋洗滤饼所用的冷无水醇类溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
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