CN112759579B - 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法。本发明制备替加氟的方法包括：以5‑氟尿嘧啶为原料与4‑羰基丁酸在催化剂作用下“一锅法”得替加氟。整个工艺过程中间体不需要分离直接进行下一步反应，原料简单易得、操作简便、反应条件温和、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。

Description

一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化学名：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用，结构式如下：
替加氟是5-氟尿嘧啶的一种衍生物，由希勒(Hiller)于1967年首次合成，并于1974年在日本上市，我国于1979年由山东济南制药厂研制成功。替加氟的抗癌谱及疗效与5-氟尿嘧啶相似，当替加氟口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-氟尿嘧啶，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下发生磷酸化外，其余90％左右在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-氟尿嘧啶的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物，在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生抗癌作用，其化疗指数为5-氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为5-氟尿嘧啶的1/4～1/7。与5-氟尿嘧啶不同，替加氟为脂溶性，口服吸收好，能够在血液中长时间保持较高浓度，容易通过血脑屏障，所以替加氟被广泛地应用到癌症患者的化疗中。临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂。
中国专利申请CN103159746A及美国专利US4174446公开了一种工业化生产替加氟的方法，是通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃在增加添加剂(如Lewis酸，有机质子酸，胺盐等)的条件下，于150～180℃的高温及高压下反应所得，但该方法反应时间较长，需要加热加压，对设备有较高的要求，并且收率偏低；此外由于2,3-二氢呋喃价格较高，使得该工艺生产成本较高。
另一种合成替加氟的策略则是采用对两个起始原料分别进行预衍生化处理的方法。目前已知的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞盐或银盐(英国专利BP1168391)，2,4-双(烷基硅基)-5-氟尿嘧啶(日本专利JP-53-135989，美国专利US4024143A，中国专利申请CN106397416B等)，2,4-双(三烷基锡基)-5-氟尿嘧啶(德国专利DE2648239，日本专利JP-53-137973)作为提供5-氟尿嘧啶部分的反应物。如上所述的制备工艺中均在一定程度上存在基团保护反应操作复杂、条件苛刻等技术难点或技术缺陷，如分别用保护基团对2,4-位羰基取代后参与的反应中，由于位阻的影响在一定程度上减少了3-位基团参与反应引入的杂质。此外在应用5-氟尿嘧啶的汞盐时，会对环境造成严重的污染，同时对于操作者也会引起一定的毒害作用。
作为提供四氢呋喃部分的反应物，使用2-氯四氢呋喃(日本专利JP-49-10510，JP-51-8282，JP-53-12518等)，2-烷氧基四氢呋喃(日本专利JP-49-127981，JP-52-118479等)，2-酰氧基四氢呋喃(日本专利JP-50-50383，JP-53-7688，Chem.Pharm.Bull.,31(11)3827-3877.等)的方法均被报道过，但是这些方法得到的收率和纯度都很低；有的化合物的化学稳定性较低，特别是2-氯四氢呋喃是特别不稳定的化合物，并且反应需要在-60～10℃的低温条件下进行，使得反应操作也极不方便。此外，日本专利JP-53-119881报道了一种使用四氢呋喃在硫光气作用下，作为提供四氢呋喃基部分的反应物，但由于该条件下的替加氟的转化率较低，需要使用具有强烈毒性的硫光气，并且反应中能够生成具有腐蚀性的氯化氢气体，使得该方法很难适应工业化生产。
因此，研究寻找反应更高效，收率和纯度更高的反应条件来制备替加氟，为工业化生产提供一条操作简便，反应条件温和、生产成本低、安全性高、污染性小的工艺仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备过程中所存在的反应条件苛刻、操作繁琐、生成杂质较多，起始物料2,3-二氢呋喃价格较高的问题，本发明提供了一种适合工业化生产替加氟的方法。
本发明的具体技术内容如下：
一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法，包括如下步骤：将化合物I-1即5-氟尿嘧啶、化合物I-2即4-羰基丁酸加入反应溶剂中，加入催化剂，5-氟尿嘧啶反应完全后，控温加入四甲基二硅氧烷，加入完毕，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品替加氟。
优选地，所述的反应溶剂为四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选地，所述的催化剂为InBr3、Bi(OTf)3、In(acac)3、GaBr3中的一种或其组合，其中特别优选InBr3。
优选地，所述的I-1与4-羰基丁酸，催化剂，四甲基二硅氧烷的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～3.0：2.0～4.0，其中特别优选1：1.2：2.0：3.0。
优选地，所述的滴加入TMDS的温度为10～25℃；
优选地，所述的加入TMDS后的反应温度为60～90℃。
在一优选方案中，所述的后处理步骤为：控温至反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干后，用醇-水混合溶剂热打浆后，低温搅拌析晶，过滤，洗涤，所得滤饼减压干燥后即为化合物I；优选地，所述的醇-水混合溶剂为乙醇/纯化水，甲醇/纯化水中的一种或其组合；优选地，所述的醇与水的体积比为1：1～3，其中特别优选1：2；优选地，所述的热打浆温度为40～60℃；优选地，所述的降温析晶温度为0～10℃；优选地，所述的洗涤滤饼所用的溶剂为预冷0～10℃的纯化水。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
(1)以5-氟尿嘧啶为原料与4-羰基丁酸“一锅法”关环制得侧链四氢呋喃环，可避免价格较高的2,3-二氢呋喃的使用，进而有效降低生产成本；
(2)整个反应进程更平稳，易于纯化，所得产品纯度高、收率高，最大单个杂质小于0.1％。
总之，本发明记载了一种替加氟的制备方法，整个工艺过程原料简单易得、操作简便、反应条件温和、质量稳定、收率较高、生产成本低，对环境也不会造成污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定替加氟的纯度，色谱条件：[色谱柱：Agilent 20RBAX SB-Aq(4.6mm×250mm,5.0μm)；流动相A：甲醇-乙腈-水(5：5：90)；流动相B：甲醇-乙腈(50：50)，梯度洗脱(0→25min：A100％；25→40min：A100％→40；40→60min：A40→100％)；柱温：25℃；检测波长：271nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL]。替加氟的保留时间为14 min左右。
实施例 1
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入四氢呋喃(200mL)中，加入InBr3(7.10g，0.2mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V:V＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率99.8％，HPLC纯度为99.85％，最大单杂0.04％。
实施例2
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(10.72g，0.105mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入InBr3(3.55g，0.1mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温85～90℃反应15h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V乙醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率94.3％，HPLC纯度为99.81％，最大单杂0.06％。
实施例3
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入InBr3(10.64g，0.3mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温85～90℃反应15h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V乙醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率95.5％，HPLC纯度为99.78％，最大单杂0.07％。
实施例4
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入InBr3(2.84g，0.8mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温85～90℃反应15h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V乙醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率84.5％，HPLC纯度为99.66％，最大单杂0.09％。
实施例5
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入四氢呋喃(200mL)中，加入InBr3(11.34g，0.32mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入甲醇/水(V甲醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率85.6％，HPLC纯度为99.61％，最大单杂0.1％。
实施例6
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入吡啶(200mL)中，加入Bi(OTf)3(13.12g，0.2mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温20～25℃加入TMDS(48.68g，0.2mol)，此时溶液变成橙黄色，控温85～90℃反应14h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V乙醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率95.7％，HPLC纯度为99.80％，最大单杂0.06％。
实施例7
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入吡啶(200mL)中，加入In(acac)3(8.24g，0.2mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温20～25℃加入TMDS(20.15g，0.15mol)，此时溶液变成橙黄色，控温85～90℃反应14h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V乙醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率85.9％，HPLC纯度为99.70％，最大单杂0.08％。
实施例8
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入四氢呋喃(200mL)中，加入GaBr3(6.18g，20.0mmol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温10～15℃加入TMDS(53.73g，0.4mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入乙醇/水(V乙醇:V水＝1:1，250mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率95.8％，HPLC纯度为99.68％，最大单杂0.09％。
实施例9
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(12.25g，0.12mol)加入二甲亚砜(200mL)中，加入InBr3(7.10g，0.2mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温10～15℃加入TMDS(60.45g，0.45mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入甲醇/水(V甲醇:V水＝1:3，500mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率86.3％，HPLC纯度为99.62％，最大单杂0.11％。
实施例10
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(10.21g，0.10mol)加入四氢呋喃(200mL)中，加入InBr3(7.10g，0.2mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入甲醇/水(V甲醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率94.3％，HPLC纯度为99.82％，最大单杂0.05％。
实施例11
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(20.42g，0.20mol)加入四氢呋喃(200mL)中，加入InBr3(7.10g，0.2mol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入甲醇/水(V甲醇:V水＝1:2，400mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率95.4％，HPLC纯度为99.78％，最大单杂0.07％。
实施例12
将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.1mol)，4-羰基丁酸(22.48g，0.22mol)加入四氢呋喃(200mL)中，加入InBr3(7.10g，0.2mmol)，室温反应，监测5-氟尿嘧啶反应完全后，控温15～20℃加入TMDS(40.30g，0.3mol)，此时溶液变成橙黄色，控温回流反应12h后，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物加入甲醇/水(V甲醇:V水＝1:3，500mL)混合溶剂中，控温50～55℃至溶解澄清后，过滤，滤液降温0～10℃搅拌析晶4～5h后，过滤，滤饼用预冷0～10℃的纯化水(50mL×3)淋洗，所得滤饼减压干燥后，得白色针状物即为替加氟，收率86.8％，HPLC纯度为99.60％，最大单杂0.11％。

Claims (5)

1.一种抗肿瘤药物替加氟的制备方法，其特征在于，5-氟尿嘧啶、4-羰基丁酸在催化剂作用下得目标产品替加氟，制备方法包括如下步骤：将化合物I-1即5-氟尿嘧啶、化合物I-2即4-羰基丁酸加入反应溶剂中，加入催化剂，5-氟尿嘧啶反应完全后，控温加入四甲基二硅氧烷，加入完毕，控温至反应结束后，经后处理制得目标产品替加氟，反应式如下：
所述的催化剂为InBr3、Bi(OTf)3、In(acac)3、GaBr3中的一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物I-1与4-羰基丁酸、催化剂、四甲基二硅氧烷的投料摩尔比为1：1.0~2.0：0.01~0.03：2.0~4.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的加入四甲基二硅氧烷的温度为10~25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为60~90℃。
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