CN106083966B - 氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用，该制备方法用1,3‑偶极环加成方法在去甲斑蝥素结构中C5和C6位引入1,2,3‑三氮唑，与1‑叠氮‑全乙酰基半乳糖反应导入半乳糖苷结构，从而合成出氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物，该化合物具有多种生物活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
去甲斑蝥素，化学名：7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐，CAS:[5442-12-6；29745-04-8],化学结构式如下：
斑蝥素是研究恶性肿瘤药物的有效成份。现代研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此，具有很高的药用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来的研究表明，去甲斑蝥素中少了2,3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统毒刺激副作用。
因此，与斑蝥素骨架修饰有关的一项具有重大意义的合成工作是去掉2,3位甲基取代。这一结构改变不会影响斑蝥素抗癌活性而毒性有所降低，并且合成步骤简化。
发明内容：
本发明的第一方面目的是提供一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物。
本发明采取的技术方案如下：
一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构式如下：
该化合物相关实验数据如下：
申请人通过研究发现：去甲斑蝥素五元环中的氧可以用氮或硫代替，一些取代基可以取代在氮和硫上，同时在C5和C6上取代还可以改变药理活性。通过进一步实验确定：使用1‐叠氮‐全乙酰基半乳糖对去甲斑蝥素进行结构改造，巧妙应用1,3‐偶极环加成方法引入1,2,3-三氮唑及半乳糖苷结构，从而可以有效提高去甲斑蝥素的活性。
本发明的第二方面目的是提供一种上述氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素(1)；
(2)、N-对氟苯基取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中，在搅拌下滴加对氟苯胺(2)的丙酮溶液，反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，在室温下反应8小时；将干燥后的沉淀溶于二甲基甲酰胺中，冰水浴中与二环己基碳二亚胺搅拌反应10小时，将滤液置于冰水中得到结晶，再重结晶得到产物(3)；
(3)、导入半乳糖苷三氮唑结构：室温氮气保护下将N-对氟苯基取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和1‐叠氮‐全乙酰基半乳糖(4)混合于甲醇中，进行加成反应，回流2小时后冰水浴冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液；滴加完毕后，升至室温继续反应3～4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去甲醇后得黄色固体，柱层析后甲醇再结晶，真空干燥得到目标化合物(5)。
进一步的：
所述的步骤(1)中，反应得到的沉淀需减压过滤；
所述的步骤(2)中，反应得到的沉淀需要真空干燥；冰水浴应将温度降至0℃；重结晶应用甲醇。
所述的步骤(3)中，1‐叠氮‐全乙酰基半乳糖的合成方法如下：50毫升圆底烧瓶中加入溴代乙酰半乳糖，叠氮化钠以及无水DMF,氮气保护。室温搅拌过夜，体系颜色由白变浅黄色。剧烈搅拌下，将体系倒入200毫升水中，出现大量固体，抽滤，冷水洗涤出去盐和DMF,干燥，得到1‐叠氮‐全乙酰基半乳糖4。
本发明涉及的反应如下：
本发明的第三方面目的是提供一种前述氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。通过实验验证：上述化合物，对于不同瘤株如人肝癌细胞、口腔癌细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肠癌细胞等，均具有抑制作用，其中对于HL-60(白血病细胞)具有更佳的抑制率和选择性，可单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物，具有非常好的工业应用前景。
本发明的原理及有益效果如下：
申请人通过研究发现：1,2,3-三唑类化合物本身多具各种活性，将1,2,3-三唑基引入某些活性分子可明显增强其药性；进一步的实验研究证实：氟原子的引入能够赋予有机分子独特而有利的生理化学性质,从而改变其药理学性质。这次我们在C-5或C-6上引入三氮唑的基础上还导入了半乳糖苷结构，得到氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物，经检测，上述化合物针对人肝癌细胞、口腔癌细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肠癌细胞等瘤株，特别是针对白血病细胞，具有显著的抗增殖活性。
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。
具体实施方式：
实施例1：
(1)、去甲去氢斑蝥素的合成：
在100mL锥形瓶中依次加入15mL乙醚，4.00g(40mmol)粉末状顺丁烯二酸酐。等顺丁烯二酸酐溶解后，搅拌下加入2.76g(40.5mmol)呋喃。然后再室温下放置24-48小时，将反应完全后得到的产物进行减压过滤得到去甲斑蝥素结晶(1)。
(2)、N-对氟苯基取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：
取3.32g(20mmol)去甲斑蝥素溶解于30mL丙酮中，将丙酮溶液和对氟苯胺(2)加入到反应锥形瓶中，可见有大量的沉淀生成。在常温下反应8小时后，将沉淀过滤出来后真空干燥，溶解于20mL二甲基甲酰胺中，冷却至0℃。置于冰水浴中，加入3.09g(15mmol)二环己基碳二亚胺，搅拌反应10小时。然后冷却，过滤，将滤液倒在50mL冰水中，析出固体。将其过滤，洗涤，最后用甲醇重结晶得到产物(3)。
(3)、导入半乳糖苷三氮唑结构：
室温氮气保护下将N-对氟苯基取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和1‐叠氮‐全乙酰基半乳糖混合于甲醇中，进行加成反应，回流2小时后冰水浴冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液。滴加完毕后，升至室温继续反应3～4小时，TLC监测至原料点消失，用732强酸苯乙烯阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去甲醇后得黄色固体，柱层析后用甲醇再结晶，真空干燥得到目标化合物(5)。
化合物(5)名称：氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物
分子式：C20H21FN4O8
物化参数：黄色固体，m.p.186‐187℃
结构确认：
1H NMR(DMSO‐d6):δ＝7.53‐7.21(m,4H,Ar‐H),5.15(d,J＝9.60Hz,1H,H5),4.74(d,J＝17.60Hz,1H,H4),4.56(d,J＝17.60Hz,1H,H1),4.00(d,J＝9.60Hz,1H,H6),3.43(d,J＝7.20Hz,1H,H3),3.30(d,J＝7.20Hz,1H,H2),4.88‐3.88(m,11H,7×Galactosyl‐H，4×OH)；
IR(KBr)ν:3478(N‐C＝O),2985 2942(ArH),1782,1742,1715(C＝O),1612(N＝N),1229(C‐O‐C)，1216(C‐N)，1160(N‐N)cm‐1；
Anal.calcd.for C20H21FN4O8.C,51.72；H,4.58；N,12.07。
应用实施例：氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物(化合物5)的抗肿瘤活性测定。
将上述实施例制备的化合物(5)，分别以不同瘤株(肿瘤细胞Bel-7402、KB、SGC7901、HO8901、HL-60、ECA109)为实验对象，测试化合物(5)对于不同瘤株的体外抑制作用：实验采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)，活性用半数抑制浓度表示(IC50)。
具体实验步骤如下：
将化合物5用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402(人肝癌细胞)、KB(口腔癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、HO8901(卵巢癌细胞)、HL-60(白血病细胞)、ECA109(肠癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。
表1：氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物对六种肿瘤细胞株的IC50值
通过上表数据可以看出：本发明制备的化合物，对于六种肿瘤细胞株均具有抑制作用，其中对于HL-60(白血病细胞)具有突出的抑制率和选择性，可以单独制备抗肿瘤药物、也可以作为活性成分与其他抗肿瘤药物制备抗肿瘤组合物，具有非常好的工业应用前景。
Claims (5)
1.一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、去甲去氢斑蝥素的合成：
将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24~48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素；
（2）、N-对氟苯基取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中，在搅拌下滴加对氟苯胺的丙酮溶液，反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，在室温下反应8小时；将干燥后的沉淀溶于二甲基甲酰胺中，冰水浴中与二环己基碳二亚胺搅拌反应10小时，将滤液置于冰水中得到结晶，再重结晶得到产物；
（3）、导入半乳糖苷三氮唑结构：
室温氮气保护下将N-对氟苯基取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和1-叠氮-全乙酰基半乳糖混合于甲醇中，进行加成反应，回流2小时后冰水浴冷却至０℃，氮气保护下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液；滴加完毕后，升至室温继续反应３～４小时，ＴＬＣ监测至原料点消失，用阳离子交换树脂调节体系至中性，过滤，用甲醇洗涤离子交换树脂数次，滤液减压除去甲醇后得黄色固体，柱层析后甲醇再结晶，真空干燥得到目标化合物氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种氟取代半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应得到的去甲去氢斑蝥素需减压过滤。
4.根据权利要求2所述的一种氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，1-叠氮-全乙酰基半乳糖的合成方法如下：50毫升圆底烧瓶中加入溴代乙酰半乳糖，叠氮化钠以及无水DMF,氮气保护；室温搅拌过夜，体系颜色由白变浅黄色；剧烈搅拌下，将体系倒入200毫升水中，出现大量固体，抽滤，冷水洗涤除去盐和DMF,干燥，得到1-叠氮-全乙酰基半乳糖。
5.一种权利要求1所述的氟取代含半乳糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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