CN101717411B - 去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途，属于斑蝥素衍生物技术领域。本发明设计了一种含磷酸基基团的新型斑蝥素衍生物，成功将磷酸基基团引入连接有异噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑杂环的去甲基斑蝥素衍生物结构中，形成去甲基斑蝥素衍生物磷酸盐。它提高或保持原去甲基斑蝥素衍生物的抗癌活性，显著提高水溶性，具有广泛的应用前景。此外，本发明还公开了此3个系列去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途，属于斑蝥素衍生物技术领域。
背景技术
斑蝥素(cantharidin)是我国民间中药，是治疗恶性肿瘤药物的有效成份。现代研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此，具有很高的药用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来研究表明，去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了2，3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统毒刺激副作用。之后，人们进行了一系列的结构改造的探索。
截止本发明作出之前，对斑蝥素衍生物结构改造工作中，我们还没有看到有关在C5或C6上进行环加成的改造，一般都只是在C5或C6上引入取代基，药理测试结果也都不够理想。科学家研究发现，异噁唑、吡唑、1，2，3-三唑类杂环衍生物也具有强烈的生理和药理活性。正是在这启示之下，鉴于不同活性杂环在同一分子中聚集能明显改善或增强化合物的生物活性这一特征，以及生物电子等排原理，我们设计合成在去甲斑蝥素取代芳胺结构中C5和C6双键上进行1，3[3+2]偶极环加成引入五元杂环异噁唑、吡唑、1，2，3-三氮唑结构，得到一系列含N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑、1，2，3-三氮唑衍生物，以期实现生物活性的完美组合，制得了纯品，进行了结构分析，分别对六种肿瘤细胞株进行了药理活性测试，发现了一些未见文献报道的具有较强抗肿瘤活性和选择性的新化合物，为抗肿瘤抑癌类药物提供潜在的选择。本发明通过研究发现，上述三个系列化合物的水溶性都不够理想，吡唑系列尚能溶于乙醇，而异噁唑和1，2，3-三氮唑杂环系列的衍生物在测药理活性时，都必须以DMSO为溶剂，高浓度情况下会有析出现象，严重了影响了其潜在的应用可能性。
发明内容
因此，本发明通过将磷酸基基团引入去甲斑蝥素衍生物的结构中，合成一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，经测试，其水溶性大大提高，从而达到本发明之目的。
本发明的另一目的在于提供该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法。
本发明还有一目的在于将该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐用于合成抗肿瘤的药物上。
为达到上述目的，本发明采取了如下的技术方案：
一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，磷酸基基团引入连接有异噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍生物结构中，结构通式如说明书附图1所示。
其中：
系列一：X＝O，Y＝N，即为含异噁唑环的去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐；R1为无；R2为C6H4Cl，C6H2(OCH3)3，C6H4OCH3或C6H4SOCH3。
系列二：X＝N，Y＝C，即为含吡唑环的去甲斑蝥素衍生物磷酸二钠盐；R1为C6H5；R2为C6H5，C6H4Cl或C6H3Cl2。
系列三：X＝N，Y＝N，即为含1，2，3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍生物磷酸二钠盐；R1为CH2COOEt，C6H5或C6H4NO2；R2为无。
本发明的合成方法分四步进行：
(1)去甲去氢斑蝥素的合成。
将顺丁烯二酸酐研细，加入一定量乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24-48小时。呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素。
(2)N-(4’-羟基苯)-7-氧杂双环[2.2.1]-庚烯-2，3-酰亚胺的合成。
方法一(DCC脱水)：将去甲去氢斑蝥素溶于一定量乙腈，加入4-氨基苯酚，室温搅拌0.5-1.5小时，生成沉淀。抽滤，滤饼用乙腈和乙醇各洗2次，真空干燥后溶于干燥DMF中，冷却至0℃。加入二环己基碳化二亚胺(DCC)，很快出现浑浊冰水浴条件下搅拌5小时；冷冻，滤去不溶物，滤液倒入冰水中，有白色沉淀析出。过滤，滤饼用冰水洗2次，甲醇重结晶，真空干燥。
方法二(一锅法)：将去甲去氢斑蝥素溶于一定量丙酮溶剂中，在搅拌下滴加4-氨基苯酚-丙酮溶液。反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温溶解。在50-60℃下反应2-9小时。滤去不溶物，将滤液冷冻，倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，滤饼用冰水洗涤，甲醇重结晶，真空干燥。
(3)C5和C6双键上进行1，3[3+2]偶极环加成，引入五元杂环异噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑结构，得到一系列含酚羟基的N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑衍生物。
1，3-偶极环加成反应，其中间步骤产生偶极子。偶极子的生成有两种方法。
方法一：在无水的乙醚溶液中加入肟(或腙)和干燥的三乙胺，得到1，3-偶极子氧化腈。
方法二：肟(或腙)与氯胺T在无水乙醇溶液中回流，得到1，3-偶极子氧化腈。此方法简洁，产率较之常规方法并没有降低。
此外，在氮气保护下，3种叠氮化合物与去甲去氢衍生物直接就可以进行[3+2]环加成反应。
(4)将含酚羟基的N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑衍生物溶于干燥的二氯甲烷，加入新蒸三氯氧磷，搅拌情况下滴加入新蒸三乙胺，室温搅拌2小时，TLC跟踪确定反应完全，有机层用水洗三次后减压旋蒸后得到油状物，加入NaOH15％水溶液，保持PH值为10，保温40℃搅拌4小时后室温搅拌过夜，减压下旋蒸除去水层，剩余物用甲醇和丙酮重结晶，得目标终产物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明设计了一种含磷酸基基团的新型斑蝥素衍生物，成功将磷酸基基团引入连接有异噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑杂环的去甲基斑蝥素衍生物结构中，形成去甲基斑蝥素衍生物磷酸盐。它提高或保持原去甲基斑蝥素衍生物的抗癌活性，显著提高水溶性，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明的去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的结构通式；
图2为去甲去氢斑蝥素的合成方程式；
图3为N-(4’-羟基苯)-7-氧杂双环[2.2.1]-庚烯-2，3-酰亚胺的合成方程式；
图4为外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对氯苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑(化合物1-1)的合成方程式；
图5为外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对氯苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠(化合物1-2)的合成方程式；
图6为吡唑类去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法；
图7为1，2，3-三氮唑类去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐的合成方法。
具体实施方式
下面实施例进一步说明本发明，且仅用于说明本发明，而不构成对本发明的限制。
合成实施例：
外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对氯苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠(化合物1-2)的合成。
步骤1：去甲去氢斑蝥素(化合物a)的合成。
反应式如说明书附图2所示。
在100mL的锥形瓶中，加入充分研磨细的20.00g(0.20mol)顺丁烯二酸酐至50mL乙醚中；待完全溶解后，加入14.00g(0.21mol)呋喃；充分搅拌，室温放置24-48小时后，减压过滤，得白色结晶27.14g，产率83.12％，熔点：118-119℃。备用。
步骤2：N-(4’-羟基苯)-7-氧杂双环[2.2.1]-庚烯-2，3-酰亚胺(化合物b)的合成。
反应式如说明书附图3所示。
步骤2采用方法二。
取步骤1中所制的化合物a 3.20g(0.02mol)溶于30mL丙酮；搅拌下将含有2.18g(0.02mol)4-氨基苯酚的丙酮溶液滴入去甲去氢斑蝥素反应瓶中，反应放热并逐步有大量沉淀生成；室温反应1小时后，一次加入0.2g醋酸锰，14mL三乙胺和120mL醋酐；升温后，沉淀逐步溶解，在50-60℃下反应2-9小时；溶液逐渐澄清，滤去不溶物，将滤液冰冻，倒入100mL冰水混合物中，有白色固体析出，过滤，冰水洗涤2次，甲醇重结晶，真空干燥。得产物4.42g，产率86％，熔点：166-167℃。IR(KBr)v：3305(-OH)；3063，3021(ArH)；1772，1708(C＝O)；1624(C＝C)；1187(C-O-C)；713(＝C-H)cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.49(dd，J＝7.3Hz，2H，ArH)，7.21(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)，6.60(s，2H，C5-H，C6-H)，5.24(s，2H，C1-H，C4-H)，3.09(s，2H，C2-H，C3-H)。
步骤3：外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对氯苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑(化合物1-1)的合成。
反应式如说明书附图4所示，步骤3采用方法二。
取步骤2中制得的化合物b 2.60g(10mmol)和2.10g(11mmol)对氯苯甲醛肟溶于200mL乙醇，加入3.40g(12mmol)氯胺T，加热回流4-15小时，随着反应进行出现沉淀越来越多，TLC跟踪确定反应是否完全。抽滤，滤饼用水洗，丙酮重结晶，真空干燥。得白色固体3.80g，产率92％。熔点：177-178℃。IRv(KBr，cm-1)：3298(-OH)，30573021(ArH)，17861719(C＝O)，1536(C＝N)，1238(C-O-C)。
步骤4：外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对氯苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠(化合物1-2)的合成。
反应式如说明书附图5所示。
取步骤3中制得的化合物1-12.05g(5mmol)，溶于15ml干燥的二氯甲烷；加入新蒸三氯氧磷2.30g(15mmol)；搅拌情况下滴入新蒸三乙胺(2mL)，室温搅拌2小时，TLC跟踪确定反应完全。有机层用水洗3次后减压旋蒸后得到黄色油状物，加入15％NaOH水溶液，保持PH值为10，保温40℃搅拌4小时后室温搅拌过夜。减压下旋蒸除去水层，剩余物用甲醇和丙酮重结晶，得黄色产物1.95g，产率73％。熔点：66-67℃。IR v(KBr，cm-1)：3402(磷酸基)，30563021(ArH)，17831721(C＝O)，1535(C＝N)，1239(C-O-C)。
采用上诉类似方法合成下列有机物(表1)：
①外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(3，4，5-三甲氧基取代苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠(2-2)；
②外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对甲氧基苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠(3-2)；
③外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对甲磺酰苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠(4-2)；
④4，8-氧桥吡咯并[3，4-f]吲唑并-5，7-(1H，6H)-二酮，3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-1-苯基-4’-o-磷酸氢二钠-3-苯基-6-对羟苯基-(3aa，4b，4aa，7aa，8b，8aa)(5-2)；
⑤4，8-氧桥吡咯并[3，4-f]吲唑并-5，7-(1H，6H)-二酮，3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-1-苯基-4’-o-磷酸氢二钠-3-(邻氯取代苯基)-6-对苯基-(3aa，4b，4aa，7aa，8b，8aa)(6-2)；
⑥4，8-氧桥吡咯并[3，4-f]吲唑并-5，7-(1H，6H)-二酮，3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-1-苯基-3-(2，3-二氯取代苯基)-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠-(3aa，4b，4aa，7aa，8b，8aa)(7-2)；
⑦4，8-氧桥吡咯并[3，4-f]苯并三唑-5，7-(1h，6h)-二酮，3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-6-对羟苯基-4’-o-磷酸氢二钠-(2-乙氧基-2-氧乙醛基)(8-2)；
⑧4，8-氧桥吡咯并[3，4-f]苯并三唑-5，7-(1h，6h)-二酮，3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠-1-苄基(9-2)；
⑨4，8-氧桥吡咯并[3，4-f]苯并三唑-5，7-(1h，6h)-二酮，3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-6-苯基-4’-o-磷酸氢二钠-1-对硝基取代苄基(10-2)。
表1：去甲斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其中间体的编号和结构式
抗肿瘤活性测定
1、肿瘤细胞离体培养：
肿瘤细胞用RPMI1640培养液打匀后种入50ml培养瓶中，7ml/瓶，加入10％新生牛血清，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90％时传代(贴壁细胞用Puck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
2、MTT法测定22个化合物对不同瘤株的体外抑制作用：
将化合物用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞ECA109(肠癌细胞)、A549(肺癌细胞)、SMMC7721(肝癌细胞)、K562(白血病细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。
3、不同浓度的化合物作用时间不同对细胞细胞Bel7402周期和凋亡的影响：
取指数生长期的人肝癌细胞Bel7402，用Puck’s EDTA液消化10min，离心(800～1000rpm，5min)，弃去上清液，加入RPMI 1640培养液打匀制成细胞悬液，计数后以4×105个/瓶种于5瓶50mL培养瓶中，7mL/瓶，24小时后加药，终浓度为DMSO 0.1％(1瓶)，化合物(4瓶)。分别于24小时、48小时消化收集细胞，用D’Hanks溶液洗涤2次，之后用70％乙醇固定后，在流式细胞仪上检测细胞周期。
4、数据统计：
用GWBASIC计算22个化合物对不同瘤株的IC50值，结果见表2。
表2：去甲斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其中间体活性测定结果
Claims (3)
1.一种去甲基斑蝥素衍生物，其结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述去甲基斑蝥素衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤1：去甲去氢斑蝥素的合成：在100mL的锥形瓶中，加入充分研磨细的20.00g顺丁烯二酸酐至50mL乙醚中；待完全溶解后，加入14.00g呋喃；充分搅拌，室温放置24-48小时后，减压过滤，得白色结晶27.14g，产率83.12％，熔点：118-119℃，备用；
步骤2：N-(4’-羟基苯)-7-氧杂双环[2.2.1]-庚烯-2，3-酰亚胺的合成：取步骤1中所制的化合物去甲去氢斑蝥素3.20g溶于30mL丙酮；搅拌下将含有2.18g4-氨基苯酚的丙酮溶液滴入去甲去氢斑蝥素反应瓶中，反应放热并逐步有大量沉淀生成；室温反应1小时后，一次加入0.2g醋酸锰，14mL三乙胺和120mL醋酐；升温后，沉淀逐步溶解，在50-60℃下反应2-9小时；溶液逐渐澄清，滤去不溶物，将滤液冰冻，倒入100mL冰水混合物中，有白色固体析出，过滤，冰水洗涤2次，甲醇重结晶，真空干燥，得产物4.42g，产率86％，熔点：166-167℃；
步骤3：外，外-4，8-氧杂-3a，4，4a，7a，8，8a-六氢-3-(对氯苯基)-吡咯并[3，4-f]-1，2-苯异噁唑的合成：取步骤2中制得的化合物2.60g和2.10g对氯苯甲醛肟溶于200mL乙醇，加入3.40g氯胺T，加热回流4-15小时，随着反应进行出现沉淀越来越多，TLC跟踪确定反应是否完全；抽滤，滤饼用水洗，丙酮重结晶，真空干燥，得白色固体3.80g，产率92％，熔点：177-178℃。
3.权利要求1所述去甲基斑蝥素衍生物在合成抗肿瘤的药物上的应用。
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